Беродуал и Меронем

• профилактика и симптоматическое лечение хронических обструктивных заболеваний дыхательных путей с обратимой обструкцией дыхательных путей, таких как бронхиальная астма и, особенно, ХОБЛ, хронический обструктивный бронхит с наличием эмфиземы или без нее.

Лечение следующих инфекций у детей и взрослых, вызванных одним или несколькими чувствительными к препарату возбудителями:

• пневмонии (в т.ч. внутрибольничные);
• инфекции мочевыделительной системы;
• инфекции брюшной полости;
• гинекологические инфекции (такие как эндометрит и воспалительные заболевания тазовых органов);
• инфекции кожи и мягких тканей;
• менингит;
• септицемия;
• эмпирическая терапия при подозрении на бактериальную инфекцию у взрослых больных с фебрильными эпизодами на фоне нейтропении, в качестве монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами.

Лечение следует проводить под медицинским наблюдением (например, в условиях стационара). Лечение в домашних условиях возможно только после консультации с врачом в тех случаях, когда быстродействующий агонист β-адренорецепторов в низкой дозе недостаточно эффективен. Также раствор для ингаляций может быть рекомендован пациентам в случае, когда аэрозоль для ингаляций не может использоваться или при необходимости применения в более высоких дозах.

Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от остроты приступа. Лечение обычно начинают с наименьшей рекомендуемой дозы и прекращают после того как достигнуто достаточное уменьшение симптомов.

Рекомендуются следующие дозы:

У взрослых (включая пожилых людей) и подростков старше 12 лет при острых приступах бронхоспазма в зависимости от тяжести приступа дозы могут варьировать от 1 мл (1 мл=20 капель) до 2.5 мл (2.5 мл=50 капель). В особо тяжелых случаях возможно применение препарата в дозах, достигающих 4 мл (4 мл=80 капель).

У детей в возрасте 6-12 лет при острых приступах бронхиальной астмы в зависимости от тяжести приступа дозы могут варьировать от 0.5 мл (0.5 мл=10 капель) до 2 мл (2 мл=40 капель).

У детей в возрасте до 6 лет (масса тела менее 22 кг) в связи с тем, что информация о применении препарата в этой возрастной группе ограничена, рекомендуется использование следующей дозы (только при условии медицинского наблюдения): 0.1 мл (2 капли) на кг массы тела, но не более 0.5 мл (10 капель).

Правила использования препарата

Раствор для ингаляций следует использовать только для ингаляций (с подходящим небулайзером) и не применять перорально.

Лечение следует обычно начинать с наименьшей рекомендуемой дозы.

Рекомендуемую дозу следует разводить 0.9% раствором натрия хлорида до конечного объема, составляющего 3-4 мл, и применять (полностью) с помощью небулайзера.

Раствор для ингаляций Беродуал не следует разводить дистиллированной водой.

Разведение раствора следует осуществлять каждый раз перед применением; остатки разведенного раствора следует уничтожать.

Разведенный раствор следует использовать сразу после приготовления.

Длительность ингаляции можно контролировать по расходованию разведенного раствора.

Раствор для ингаляций Беродуал можно применять с использованием различных коммерческих моделей небулайзеров. Доза, достигающая легких, и системная доза зависят от типа используемого небулайзера и могут быть выше, чем соответствующие дозы при использовании дозированного аэрозоля Беродуал H (что зависит от типа ингалятора). При использовании централизованной кислородной системы раствор лучше применять при скорости потока 6-8 л/мин.

Необходимо следовать инструкции по применению, обслуживанию и чистке небулайзера.

Взрослым режим дозирования и продолжительность терапии устанавливают в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента. Рекомендуют следующие суточные дозы.

При лечении пневмонии, инфекций мочевыделительной системы, гинекологических инфекций (эндометрит и воспалительные заболевания органов малого таза), инфекций кожи и мягких тканей - 500 мг в/в каждые 8 ч.

При лечении госпитальных пневмоний, перитонита, подозрении на бактериальную инфекцию у больных с нейтропенией, а также септицемии - 1 г в/в каждые 8 ч.

При лечении менингита - 2 г в/в каждые 8 ч.

У пациентов с нарушениями функции почек при КК 50 мл/мин и менее дозы должны быть уменьшены следующим образом.

Меропенем выводится при гемодиализе, в связи с чем, если требуется продолжение лечения, рекомендуется, чтобы единица дозы (определяется в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводилась по завершении процедуры гемодиализа, чтобы восстановить эффективную концентрацию в плазме.

Опыт применения Меронема у больных, подвергающихся перитонеальному диализу, отсутствует.

У больных с печеночной недостаточностью нет необходимости в корректировке дозы.

У пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или КК более 50 мл/мин не требуется корректировать дозу.

Для детей в возрасте от 3 мес до 12 лет рекомендуемая доза для в/в введения составляет 10-20 мг/кг каждые 8 ч в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента. У детей с массой тела более 50 кг следует использовать такие же дозы как у взрослых.

При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 ч.

Правила приготовления и введения раствора

Меронем следует вводить в виде в/в болюсной инъекции в течение не менее 5 мин либо в виде в/в инфузии в течение 15-30 мин.

Для в/в болюсных инъекций Меронем следует разводить стерильной водой для инъекций (5 мл на 250 мг меропенема), что обеспечивает концентрацию раствора 50 мг/мл.

Для в/в инфузий Меронем следует разводить стерильной водой для инъекций или совместимой инфузионной жидкостью и затем еще разводить (до 50-200 мл) совместимой инфузионной жидкостью.

Меронем совместим со следующими инфузионными жидкостями: 0.9% раствором натрия хлорида для в/в инфузий; 5% или 10% раствором глюкозы для в/в инфузий; 5% раствором глюкозы для в/в инфузий с 0.02% раствором натрия бикарбоната; 0.9% раствором натрия хлорида с 5% раствором глюкозы для в/в инфузий; 5% раствором глюкозы с 0.225% раствором натрия хлорида для в/в инфузий; 5% раствором глюкозы с 0.15% раствором калия хлорида для в/в инфузий; с раствором маннитола 2.5% или 10% для в/в инфузий.

Меронем не следует смешивать с растворами, содержащими другие препараты.

Перед употреблением разведенный раствор следует встряхнуть. Все флаконы одноразового использования. При разведении Меронема должны применяться стандартные правила асептики.

• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• тахиаритмия;
• повышенная чувствительность к фенотерола гидробромиду и другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к атропиноподобным препаратам.

С осторожностью следует назначать препарат при закрытоугольной глаукоме, артериальной гипертензии, недостаточно контролируемом сахарном диабете, недавно перенесенном инфаркте миокарда, тяжелых органических заболеваниях сердца и сосудов, ИБС, гипертиреозе, феохромоцитоме, обструкции мочевыводящих путей, муковисцидозе, при беременности, в период грудного вскармливания.

• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью следует назначать препарат одновременно с потенциально нефротоксичными препаратами, а также пациентам с симптомами диспепсии, особенно связанными с колитами.

Многие из перечисленных нежелательных эффектов могут быть следствием антихолинергических и бета-адренергических свойств препарата. Беродуал , как и любая ингаляционная терапия, может вызывать местное раздражение. Неблагоприятные реакции препарата определялись на основании данных, полученных в клинических исследованиях и в ходе фармакологического надзора за применением препарата после его регистрации.

Самыми частыми побочными эффектами, о которых сообщалось в клинических исследованиях, были кашель, сухость во рту, головная боль, тремор, фарингит, тошнота, головокружение, дисфония, тахикардия, сердцебиение, рвота, повышение систолического АД и нервозность.

Определение категорий частоты побочных реакций, которые могут возникать во время лечения: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: редко* - анафилактическая реакция, гиперчувствительность, ангионевротический отек; редко - крапивница.

Со стороны обмена веществ: редко* - гипокалиемия.

Со стороны нервной системы и психики: нечасто - нервозность, головная боль, тремор, головокружение; редко - возбуждение, ментальные нарушения.

Со стороны органа зрения: редко* - глаукома, увеличение внутриглазного давления, нарушения аккомодации, мидриаз, нечеткое зрение, боль в глазах, отек роговицы, гиперемия конъюнктивы, появление ореола вокруг предметов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение систолического АД; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия*, ишемия миокарда*, повышение диастолического АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - фарингит, дисфония; редко - бронхоспазм, раздражение глотки, отек глотки, ларингоспазм*, парадоксальный бронхоспазм*, сухость глотки*.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - рвота, тошнота, сухость во рту; редко - стоматит, глоссит, нарушения моторики ЖКТ, диарея, запор*, отек полости рта*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, гипергидроз*.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечная слабость, спазм мышц, миалгии.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - задержка мочи.

* данные побочные реакции не были выявлены в ходе клинических исследований препарата Беродуал . Оценка произведена на основании верхней границы 95% доверительного интервала, рассчитанного по общей популяции пациентов.

Тяжелые побочные эффекты наблюдаются редко. Cообщалось о следующих побочных эффектах:

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Дерматологические реакции: зуд, сыпь, крапивница; редко - многоформная (экссудативная) эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, тошнота, рвота, диарея; в отдельных случаях - обратимое повышение в крови уровня билирубина, трансаминаз, ЩФ и ЛДГ по отдельности или в комбинации; в отдельных случаях - псевдомембранозный колит.

Со стороны системы кроветворения: обратимый тромбоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения (включая очень редкие случаи агранулоцитоза). У некоторых пациентов возможна положительная прямая или непрямая проба Кумбса; также есть сообщения о случаях снижения частичного тромбопластинового времени.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, парестезии; есть сообщения о развитии судорог, однако причинная связь с приемом Меронема не установлена.

Местные реакции: воспаление, тромбофлебит, боль в месте введения.

Эффекты, обусловленные биологическим действием: кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз.

Комбинированный бронхолитический препарат. Содержит два компонента, обладающих бронхолитической активностью: ипратропия бромид - м-холиноблокатор, и фенотерола гидробромид - бета₂-адреномиметик.

Бронходилатация при ингаляционном введении ипратропия бромида обусловлена, главным образом, местным, а не системным антихолинергическим действием.

Ипратропия бромид является четвертичным производным аммония, обладающим антихолинергическими (парасимпатолитическими) свойствами. Препарат тормозит рефлексы, вызываемые блуждающим нервом, противодействуя влияниям ацетилхолина - медиатора, высвобождающегося из окончаний блуждающего нерва. Антихолинергические средства предотвращают увеличение внутриклеточной концентрации кальция, что происходит вследствие взаимодействия ацетилхолина с мускариновым рецептором, расположенным на гладких мышцах бронхов. Высвобождение кальция опосредуется системой вторичных медиаторов, в число которых входят ИТФ (инозитола трифосфат) и ДАГ (диацилглицерин).

У пациентов с бронхоспазмом, связанным с ХОБЛ (хронический бронхит и эмфизема легких), значительное улучшение функции легких (увеличение объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ₁) и пиковой скорости выдоха на 15% и более) отмечено в течение 15 мин, максимальный эффект достигался через 1-2 ч и продолжался у большинства пациентов до 6 ч после введения.

Ипратропия бромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен.

Фенотерола гидробромид избирательно стимулирует β₂-адренорецепторы в терапевтической дозе. Стимуляция β₁-адренорецепторов происходит при использовании высоких доз.

Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов и противодействует развитию бронхоспастических реакций, обусловленных влиянием гистамина, метахолина, холодного воздуха и аллергенов (реакции гиперчувствительности немедленного типа). Сразу после введения фенотерол блокирует высвобождение медиаторов воспаления и бронхообструкции из тучных клеток. Кроме того, при применении фенотерола в дозе 600 мкг отмечалось увеличение мукоцилиарного клиренса.

Бета-адренергическое влияние препарата на сердечную деятельность, такое как увеличение частоты и силы сердечных сокращений, обусловлено сосудистым действием фенотерола, стимуляцией β₂-адренорецепторов сердца, а при применении в дозах, превышающих терапевтические, стимуляцией β₁-адренорецепторов.

Как и при использовании других бета-адренергических препаратов отмечалось удлинение интервала QT_с при применении в высоких дозах. При использовании фенотерола с помощью дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ) этот эффект был непостоянным и отмечался в случае применения в дозах, превышавших рекомендуемые. Однако после применения фенотерола с помощью небулайзеров (раствор для ингаляций во флаконах со стандартной дозой) системное воздействие может быть выше, чем при использовании препарата с помощью ДАИ в рекомендуемых дозах. Клиническое значение этих наблюдений не установлено.

Наиболее часто наблюдаемым эффектом агонистов β-адренорецепторов является тремор. В отличие от воздействий на гладкие мышцы бронхов, к системным влияниям агонистов β-адренорецепторов может развиваться толерантность. Клиническая значимость этого проявления не выяснена. Тремор является наиболее частым нежелательным эффектом при использовании агонистов β-адренорецепторов.

При совместном применении ипратропия бромида и фенотерола бронхорасширяющий эффект достигается путем воздействия на различные фармакологические мишени. Указанные вещества дополняют друг друга, в результате усиливается спазмолитический эффект на мышцы бронхов и обеспечивается большая широта терапевтического действия при бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся констрикцией дыхательных путей. Взаимодополняющее действие таково, что для достижения желаемого эффекта требуется более низкая доза бета-адренергического компонента, что позволяет индивидуально подобрать эффективную дозу при практическом отсутствии побочных эффектов препарата Беродуал .

При острой бронхоконстрикции эффект препарата Беродуал развивается быстро, что позволяет использовать его при острых приступах бронхоспазма.

Антибиотик из группы карбапенемов для парентерального применения, устойчивый к дегидропептидазе-1 (ДГП-1) человека, не требует дополнительного введения ингибитора ДГП-1.

Меропенем оказывает бактерицидное действие за счет воздействия на синтез клеточной стенки бактерий. Мощное бактерицидное действие меропенема против широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется высокой способностью проникновения через клеточную стенку бактерий, высоким уровнем стабильности к большинству β-лактамаз и значительной аффинностью к белкам, связывающим пенициллин (БСП). Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Для 76% протестированных видов бактерий соотношение МБК/МИК было 2 или меньше.

Меропенем стабилен в тестах определения чувствительности возбудителя. Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергично с различными антибиотиками. Было показано in vitro и in vivo, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом.

Единственные рекомендуемые критерии чувствительности к меропенему основываются на фармакокинетике препарата и на корреляции клинических и микробиологических данных - диаметр зоны и МИК, определяемых для соответствующих возбудителей.

Спектр антибактериальной активности меропенема, определяемый in vitro, включает в себя практически все клинически значимые грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы.

Препарат активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Bacillus spp., Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus liquifaciens, Enterococcus avium, Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), коагулаза-отрицательные стафилококки, в т.ч. Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus warneri, Staphylococcus hominis, Staphylococcus simulans, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus lugdenensis, Streptococcus pneumoniae (чувствительные и устойчивые к пенициллину), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equi, Streptococcus bovis, Streptococcus mitis, Streptococcus mitior, Streptococcus milleri, Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans, Streptococcus salivarius, Streptococcus morbillorum, стрептококки группы G, группы F, Rhodococcus equi; аэробных грамотрицательных бактерий: Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae, Alcaligenes faecalis, Bordetella bronchiseptica, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter koseri, Citrobacter amalonaticus, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Enterobacter sakazakii, Escherichia coli, Escherichia hermannii, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, и ампициллин-резистентные штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, и устойчивые к пенициллину и спектиномицину), Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morgannii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas acidovorans, Salmonella spp., включая Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, Serratia rubidaea, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica; анаэробных бактерий: Actinomyces odontolyticus, Actinomyces meyeri, Bacteroides-Prevotella-Porphyromonas spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides variabilis, Bacteroides pneumosintes, Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides eggerthii, Bacteroides capsillosis, Prevotella buccаlis, Prevotella corporis, Bacteroides gracilis, Prevotella melaninogenica, Prevotella intermedia, Prevotella bivia, Prevotella splanchnicus, Prevotella oralis, Prevotella disiens, Prevotella rumenicola, Prevotella ureolyticus, Prevotella oris, Prevotella buccae, Prevotella denticola, Prevotella levii, Porphyromonas asaccharolyticus, Bifidobacterium spp., Bilophilia wadsworthia, Clostridium perfringens, Clostridium bifermentans, Clostridium ramosum, Clostridium sporogenes, Clostridium cadaveris, Clostridium sordellii, Clostridium butyricum, Clostridium clostridiiformis, Clostridium innocuum, Clostridium subterminale, Clostridium tertium, Eubacterium lentum, Eubacterium aerofaciens, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium varium, Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus saccharolyticus, Peptococcus saccharolyticus, Peptococcus asaccharolyticus, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus prevotii, Propionibacterium acnes, Propionibacterium avidium, Propionibacterium granulosum.

К препарату устойчивы Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium и метициллин-резистентные стафилококки.

Меронем показал эффективность в качестве монотерапии или в комбинации с другими противомикробными средствами при лечении полимикробных инфекций.

Терапевтический эффект комбинации ипратропия бромида и фенотерола гидробромида является следствием местного действия в дыхательных путях. Развитие бронходилатации не параллельно фармакокинетическим показателям активных веществ.

После ингаляции в легкие обычно попадает (в зависимости от лекарственной формы и метода ингаляции) 10-39% от вводимой дозы препарата. Оставшаяся часть дозы осаждается на мундштуке, в ротовой полости и ротоглотке. Часть дозы, осевшая в ротоглотке, проглатывается и поступает в ЖКТ.

Часть дозы препарата, попадающая в легкие, быстро достигает системного кровотока (в течение нескольких минут).

Отсутствуют доказательства того, что фармакокинетика комбинированного препарата отличается от таковой каждого из отдельных компонентов.

Фенотерола гидробромид

Всасывание и распределение

Абсолютная биодоступность при приеме внутрь низкая (около 1.5%). Общая системная биодоступность ингалируемой дозы фенотерола гидробромида оценивается в 7%.

Связывание фенотерола с белками плазмы составляет около 40%.

Кинетические параметры, описывающие распределение фенотерола, рассчитаны по концентрации в плазме после в/в введения. После в/в введения профили плазменной кривой концентрация-время могут быть описаны 3-камерной фармакокинетической моделью, согласно которой T_1/2 составляет примерно 3 часа. В этой 3-камерной модели кажущийся V_d в равновесном состоянии составляет приблизительно 189 л (около 2.7 л/кг).

Метаболизм и выведение

Проглоченная часть дозы метаболизируется до сульфатных конъюгатов.

После в/в введения свободный и конъюгированный фенотерол составляют в 24-часовом анализе мочи соответственно 15% и 27% от введенной дозы.

Доклинические исследования показали, что фенотерол и его метаболиты не проникают через ГЭБ. Общий клиренс фенотерола – 1.8 л/мин, почечный клиренс – 0.27 л/мин. Суммарная почечная экскреция (в течение 2 дней) меченой изотопом дозы (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после в/в введения 65%. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после в/в введения 14.8%, после приема внутрь — 40.2% в течение 48 ч. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся почками, составляла после приема внутрь около 39%.

Ипратропия бромид

Всасывание и распределение

Общая системная биодоступность ипратропия бромида, применяемого внутрь и ингаляционно, составляет 2% и 7-28% соответственно. Таким образом, влияние проглатываемой части ипратропия бромида на системное воздействие незначительно.

Связывание с белками плазмы минимальное - менее 20%.

Кинетические параметры, описывающие распределение ипратропия, вычислялись на основании его концентраций в плазме после в/в введения. Наблюдается быстрое двухфазное снижение концентрации в плазме. Кажущийся V_d в равновесном состоянии составляет примерно 176 л (около 2.4 л/кг). Доклинические исследования показали, что ипратропия, являющийся четвертичным производным аммония, не проникает через ГЭБ.

Метаболизм и выведение

После в/в введения примерно 60% дозы метаболизируется путем окисления, главным образом в печени.

Суммарная почечная экскреция (в течение 24 часов) исходного соединения составляет примерно 46% от величины в/в вводимой дозы, менее 1% от величины дозы, применяемой внутрь, и примерно 3-13% от величины ингаляционной дозы препарата.

T_1/2 в конечной фазе составляет примерно 1.6 ч.

Общий клиренс ипратропия составляет 2.3 л/мин, а почечный клиренс — 0.9 л/мин.

Суммарная почечная экскреция (в течение 6 дней) меченой изотопом дозы (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после в/в введения 72.1%, после приема внутрь - 9.3%, а после ингаляционного применения — 3.2%. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после в/в введения 6.3%, после приема внутрь — 88.5%, а после ингаляционного применения — 69.4%. Таким образом, экскреция меченой изотопом дозы после в/в введения осуществляется, в основном, почками. T_1/2 исходного соединения и метаболитов составляет 3.6 ч. Основные метаболиты, выводящиеся с мочой, связываются с мускариновыми рецепторами слабо и считаются неактивными.

Распределение

В/в введение в течение 30 мин одной дозы препарата здоровым добровольцам приводит к созданию C_max, равной примерно 11 мкг/мл для дозы 250 мг, 23 мкг/мл для дозы 500 мг и 49 мкг/мл для дозы 1 г. Однако нет абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы ни для С_max, ни для AUC. Более того, наблюдалось уменьшение плазменного клиренса с 287 до 205 мл/мин для доз от 250 мг до 2 г.

В/в болюсная инъекция в течение 5 мин одной дозы Меронема здоровым добровольцам приводит к достижению C_max, равной примерно 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл - для дозы 1 г.

C_max в плазме при в/в введении 1 г препарата в течение 2 мин, 3 мин и 5 мин составили 110, 91 и 94 мкг/мл соответственно.

Связывание с белками плазмы - примерно 2%. Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в т.ч. в цереброспинальную жидкость больных бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий.

Через 6 ч после в/в введения 500 мг уровень меропенема в плазме снижается до значений 1 мкг/мл и менее. При многократном введении доз с интервалом в 8 ч у пациентов с нормальной функцией почек кумуляции меропенема не происходит.

Метаболизм и выведение

Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.

Примерно 70% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 12 ч, после чего дальнейшая экскреция с мочой незначительная. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл поддерживается в течение 5 ч после введения дозы 500 мг. При режимах введения 500 мг каждые 8 ч или 1 г каждые 6 ч не наблюдалось кумуляции меропенема в плазме и моче у добровольцев с нормальной функцией печени. У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 составляет примерно 1 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические параметры Меронема у детей такие же, как и у взрослых. T_1/2 меропенема у детей до 2 лет - приблизительно 1.5-2.3 ч, и наблюдается линейная фармакокинетика в диапазоне доз 10-40 мг/кг.

Исследования фармакокинетики препарата у больных с почечной недостаточностью показали, что клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина. У таких больных необходима корректировка дозы.

Исследования фармакокинетики препарата у пожилых пациентов показали снижение клиренса меропенема, которое коррелировало со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом.

Исследования фармакокинетики препарата у пациентов с заболеваниями печени показали, что заболевания печени не оказывают влияния на фармакокинетику меропенема.

Существующий клинический опыт показал, что фенотерол и ипратропия не оказывают отрицательного влияния на беременность. Тем не менее, при использовании этих препаратов во время беременности следует соблюдать обычные меры предосторожности, особенно в I триместре.

Следует принимать во внимание ингибирующее влияние фенотерола на сократимость матки.

Доклинические исследования показали, что фенотерола гидробромид может проникать в грудное молоко. В отношении ипратропия такие данные не получены. Существенное воздействие ипратропия на грудного ребенка, особенно в случае применения препарата в виде аэрозоля, маловероятно. Тем не менее, учитывая способность многих лекарственных препаратов выделяться с грудным молоком, при назначении препарата Беродуал женщинам, кормящим грудью, следует соблюдать осторожность.

Отсутствуют клинические данные о влиянии фенотерола гидробромида, ипратропия бромида или их комбинации на фертильность. Доклинические исследования не показали влияния ипратропия бромида и фенотерола гидробромида на фертильность.

Безопасность применения Меронема при беременности не изучалась.

Экспериментальные исследования на животных не показали каких-либо неблагоприятных эффектов на развивающийся плод. Единственным неблагоприятным явлением, выявленным в ходе исследований у животных по влиянию препарата на репродуктивную систему, была повышенная частота абортов у обезьян при введении дозы, в 13 раз превышающей рекомендуемую для человека.

Меронем не следует применять при беременности, если только потенциальная польза от его применения оправдывает возможный риск для плода. В каждом случае препарат необходимо применять под прямым наблюдением врача.

Меропенем определяется в грудном молоке животных в очень низких концентрациях. Меронем не следует применять в период лактации (грудного вскармливания), если только потенциальная польза от его применения оправдывает возможный риск для ребенка. При необходимости применения препарата в период лактации следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.

У подростков старше 12 лет при острых приступах бронхоспазма в зависимости от тяжести приступа дозы могут варьировать от 1 мл (1 мл=20 капель) до 2.5 мл (2.5 мл=50 капель). В особо тяжелых случаях возможно применение доз, достигающих 4 мл (4 мл=80 капель).

У детей в возрасте 6-12 лет при острых приступах бронхиальной астмы в зависимости от тяжести приступа дозы могут варьировать от 0.5 мл (0.5 мл=10 капель) до 2 мл (2 мл=40 капель).

У детей в возрасте младше 6 лет (масса тела <22 кг) в связи с тем, что информация о применении препарата в этой возрастной группе ограничена, рекомендуется использование следующей дозы (только при условии медицинского наблюдения): около 25 мкг ипратропия бромида и 50 мкг фенотерола гидробромида = 0.1 мл (2 капли) на кг массы тела (на одну дозу), но не более 0.5 мл (10 капель) (на одну дозу). Максимальная суточная доза - 1.5 мл.

Для детей в возрасте от 3 мес до 12 лет рекомендуемая доза для в/в введения составляет 10-20 мг/кг каждые 8 ч в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента. У детей с массой тела более 50 кг следует использовать такие же дозы как у взрослых.

При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 ч.

Эффективность и переносимость Меронема у детей в возрасте до 3 мес не устанавливались, поэтому препарат не рекомендуется для применения у детей младше 3 мес.

Применение возможно согласно режиму дозирования.

Одышка

Пациента следует проинформировать о том, что в случае неожиданного быстрого усиления одышки (затруднения дыхания) следует немедленно обратиться к врачу.

Гиперчувствительность

После применения препарата Беродуал могут возникнуть реакции немедленной гиперчувствительности, признаками которой в редких случаях могут быть крапивница, ангионевротический отек, сыпь, бронхоспазм, отек ротоглотки, анафилактический шок.

Парадоксальный бронхоспазм

Беродуал , как и другие ингаляционные препараты, способен вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может угрожать жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма применение препарата Беродуал следует немедленно прекратить и перейти на альтернативную терапию.

Длительное применение

У пациентов с бронхиальной астмой Беродуал следует применять только по мере необходимости. У пациентов с легкой формой ХОБЛ симптоматическое лечение может оказаться предпочтительнее регулярного применения.

У пациентов с бронхиальной астмой следует помнить о необходимости проведения или усиления противовоспалительной терапии для контроля воспалительного процесса дыхательных путей и течения заболевания.

Регулярное применение возрастающих доз препаратов, содержащих бета₂-адреномиметики, таких как Беродуал , для купирования бронхиальной обструкции может вызвать неконтролируемое ухудшение течения заболевания. В случае усиления бронхиальной обструкции увеличение дозы бета₂-агонистов, в т.ч. препарата Беродуал , больше рекомендуемой в течение длительного времени не только не оправдано, но и опасно. Для предотвращения угрожающего жизни ухудшения течения заболевания следует рассмотреть вопрос о пересмотре плана лечения пациента и адекватной противовоспалительной терапии ингаляционными кортикостероидами.

Другие симпатомиметические бронходилататоры следует назначать одновременно с Беродуалом только под медицинским наблюдением.

Нарушения со стороны ЖКТ

У пациентов, имеющих в анамнезе указание на муковисцидоз, возможны нарушения моторики ЖКТ.

Нарушения со стороны органа зрения

Следует избегать попадания препарата в глаза.

Беродуал следует назначать с осторожностью пациентам, предрасположенным к развитию закрытоугольной глаукомы. Известны отдельные сообщения об осложнениях со стороны органа зрения (например, повышение внутриглазного давления, мидриаз, закрытоугольная глаукома, боль в глазах), развившихся при попадании ингаляционного ипратропия бромида (или ипратропия бромида в сочетании с агонистами β₂-адренорецепторов) в глаза. Симптомами острой закрытоугольной глаукомы могут быть боль или дискомфорт в глазах, затуманивание зрения, появление ореола у предметов и цветных пятен перед глазами в сочетании с отеком роговицы и покраснением глаз, вследствие конъюнктивальной инъекции сосудов. Если развивается любая композиция этих симптомов, показано применение глазных капель, снижающих внутриглазное давление, и немедленная консультация специалиста. Пациентов следует проинструктировать о правильном применении ингаляционного раствора Беродуал . Для предупреждения попадания раствора в глаза рекомендуется, чтобы раствор, используемый с помощью небулайзера, вдыхался через мундштук. При отсутствии мундштука следует использовать плотно прилегающую к лицу маску. Особенно тщательно следует заботиться о защите глаз пациентам, предрасположенным к развитию глаукомы.

Системные эффекты

При следующих заболеваниях: недавно перенесенном инфаркте миокарда, сахарном диабете с неадекватным гликемическим контролем, тяжело протекающих органических заболеваниях сердца и сосудов, гипертиреозе, феохромоцитоме или обструкции мочеиспускательных путей (например, при гиперплазии предстательной железы или обструкции шейки мочевого пузыря) Беродуал следует назначать только после тщательной оценки соотношения риск/польза, особенно при применении в дозах, превышающих рекомендуемые.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

В постмаркетинговых исследованиях отмечались редкие случаи возникновения ишемии миокарда при приеме агонистов β-адренорецепторов. Пациентов с сопутствующими серьезными заболеваниями сердца (например, ИБС, аритмиями или выраженной сердечной недостаточностью) получающих Беродуал , следует предупреждать о необходимости обращения к врачу в случае появления болей в сердце или других симптомов, указывающих на ухудшение заболевания сердца. Необходимо обращать внимание на такие симптомы, как одышка и боль в груди, т.к. они могут быть как сердечной, так и легочной этиологии.

Гипокалиемия

При применении агонистов β₂-адренорецепторов может возникать гипокалиемия.

У спортсменов применение препарата Беродуал , в связи с наличием в его составе фенотерола, может приводить к положительным результатам тестов на допинг.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит консервант бензалкония хлорид, и стабилизатор - динатрия эдетат дигидрат. Во время ингаляции эти компоненты могут вызывать бронхоспазм у чувствительных пациентов с гиперреактивностью дыхательных путей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились.

Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, т.к. возможно развитие головокружения, тремора, нарушения аккомодации глаз, мидриаза и нечеткого зрения. При возникновении указанных выше нежелательных ощущений пациент должен воздержаться от таких потенциально опасных действий, как управление транспортными средствами и механизмами.

Как и в случае других антибиотиков, при использовании меропенема в качестве монотерапии у критически больных пациентов с известной или подозреваемой инфекцией нижних отделов дыхательных путей, вызванной Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя.

Псевдомембранозный колит наблюдается при применении практически всех антибиотиков и может варьировать по интенсивности от легких до угрожающих жизни форм. Поэтому антибиотики должны назначаться с осторожностью лицам с желудочно-кишечными жалобами, особенно пациентам с колитами. Важно иметь в виду диагноз "псевдомембранозный колит" в случае развития диареи на фоне приема антибиотика. Хотя исследования показали, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками, тем не менее необходимо иметь в виду и другие причины.

Имеются клинические и лабораторные признаки частичной перекрестной повышенной чувствительности между другими карбапенемами и бета-лактамными антибиотиками, пенициллинами и цефалоспоринами. Несмотря на то, что аллергические реакции при применении бета-лактамных антибиотиков встречались достаточно часто, о реакциях гиперчувствительности во время введения Меронема сообщалось редко. Перед началом терапии меропенемом необходимо тщательно опросить пациента, обратив особое внимание на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам в анамнезе. Меронем должен применяться с осторожностью у пациентов с указаниями в анамнезе на подобные явления. Если возникла аллергическая реакция на меропенем, то необходимо прекратить введение препарата и принять соответствующие меры.

Применение Меронема у пациентов с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем уровня трансаминаз и билирубина.

Как и в случае с другими антибиотиками, возможен преобладающий рост нечувствительных микроорганизмов, и поэтому необходимо постоянное наблюдение за каждым пациентом.

Применение при инфекциях, вызванных метициллин-резистентным стафилококком, не рекомендуется.

Использование в педиатрии

Эффективность и переносимость Меронема у детей в возрасте до 3 мес не устанавливались, поэтому препарат не рекомендуется для применения у детей младше 3 мес.

Опыта применения препарата в педиатрической практике у пациентов с нейтропенией или с первичным или вторичным иммунодефицитом нет.

Опыта применения Меронема у детей с нарушением функции печени и почек нет.

Эффективность и переносимость Меронема у детей в возрасте до 3 мес не устанавливались, поэтому препарат не рекомендуется для применения у детей младше 3 мес.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Меронем не оказывает влияние на способность управлять автомобилем и другой техникой.

Длительное одновременное применение препарата Беродуал с другими антихолинергическими препаратами не рекомендуется ввиду отсутствия данных.

При одновременном применении других бета-адреномиметиков, антихолинергических средств системного действия, ксантиновых производных (например, теофиллина) возможно усиление бронхорасширяющего действия препарата Беродуал . Одновременное назначение других бета-адреномиметиков, попадающих в системный кровоток антихолинергических средств или ксантиновых производных (например, теофиллина) может приводить к усилению побочных эффектов.

Гипокалиемия, связанная с применением бета-адреномиметиков, может быть усилена одновременным применением ксантиновых производных, ГКС и диуретиков. Этому факту следует уделять особое внимание при лечении пациентов с тяжелыми формами обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Гипокалиемия может приводить к повышению риска возникновения аритмий у пациентов, получающих дигоксин. Кроме того, гипоксия может усиливать негативное влияние гипокалиемии на сердечный ритм. В подобных случаях рекомендуется проводить мониторирование концентрации калия в сыворотке крови.

Следует с осторожностью назначать бета₂-адреномиметики пациентам, получавшим ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты, т.к. эти препараты способны усиливать действие бета-адренергических средств.

Применение ингаляционных галогенизированных анестетиков, например, галотана, трихлорэтилена или энфлурана, могут усилить влияние бета-адренергических средств на сердечно-сосудистую систему.

Совместное применение препарата Беродуал с кромоглициевой кислотой и/или ГКС увеличивает эффективность терапии.

Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию и, таким образом, ингибирует почечную экскрецию меропенема, вызывая увеличение его периода полувыведения и концентрации в плазме. Т.к. эффективность и длительность действия Меронема без пробенецида являются адекватными, совместное введение пробенецида с Меронемом не рекомендуется.

Возможное влияние Меронема на метаболизм и связывание с белками других препаратов не изучалось. Однако, учитывая низкое связывание меропенема с белками плазмы (около 2%), можно предположить, что взаимодействия с другими препаратами быть не должно.

Меронем вводили во время приема других препаратов, при этом не было отмечено каких-либо неблагоприятных фармакологических взаимодействий.

Меронем может уменьшать уровень вальпроевой кислоты в сыворотке крови. У некоторых пациентов может быть достигнут уровень ниже терапевтического.

Однако специфических данных о возможном лекарственном взаимодействии нет.

Симптомы: симптомы передозировки обычно связаны преимущественно с действием фенотерола (появление симптомов, связанных с избыточной стимуляцией β-адренорецепторов). Наиболее вероятно появление тахикардии, сердцебиения, тремора, повышения или понижения АД, увеличения различий между систолическим и диастолическим АД, стенокардии, аритмии и приливов. Также наблюдались метаболический ацидоз и гипокалиемия.

Симптомы передозировки, обусловленные действием ипратропия бромида (такие как сухость во рту, нарушение аккомодации глаз), выражены слабо и имеют транзиторный характер, что объясняется большой широтой терапевтического действия препарата и его местным применением.

Лечение: необходимо прекратить применение препарата. Следует учитывать данные мониторирования кислотно-щелочного баланса крови. Показаны седативные препараты, транквилизаторы, в тяжелых случаях - интенсивная терапия.

В качестве специфического антидота возможно применение бета-адреноблокаторов, предпочтительнее селективных бета₁-адреноблокаторов. Однако следует помнить о возможном усилении бронхиальной обструкции под влиянием бета-адреноблокаторов и тщательно подбирать дозу для пациентов, страдающих бронхиальной астмой или ХОБЛ, в связи с опасностью тяжелого бронхоспазма, который может привести к смертельному исходу.

Случайная передозировка возможна во время лечения, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. В норме происходит быстрая элиминация препарата почками. У пациентов с почечными нарушениями гемодиализ эффективно удаляет меропенем и его метаболиты.