Беродуал и Метформин

• профилактика и симптоматическое лечение хронических обструктивных заболеваний дыхательных путей с обратимой обструкцией дыхательных путей, таких как бронхиальная астма и, особенно, ХОБЛ, хронический обструктивный бронхит с наличием эмфиземы или без нее.

Сахарный диабет 2 типа, особенно у пациентов с ожирением, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок:

• у взрослых в качестве монотерапии или в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами, или с инсулином;
• у детей с 10 лет в качестве монотерапии или в сочетании с инсулином;
• профилактика сахарного диабета 2 типа у пациентов с предиабетом с дополнительными факторами риска развития сахарного диабета 2 типа, у которых изменения образа жизни не позволили достичь адекватного гликемического контроля.

Лечение следует проводить под медицинским наблюдением (например, в условиях стационара). Лечение в домашних условиях возможно только после консультации с врачом в тех случаях, когда быстродействующий агонист β-адренорецепторов в низкой дозе недостаточно эффективен. Также раствор для ингаляций может быть рекомендован пациентам в случае, когда аэрозоль для ингаляций не может использоваться или при необходимости применения в более высоких дозах.

Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от остроты приступа. Лечение обычно начинают с наименьшей рекомендуемой дозы и прекращают после того как достигнуто достаточное уменьшение симптомов.

Рекомендуются следующие дозы:

У взрослых (включая пожилых людей) и подростков старше 12 лет при острых приступах бронхоспазма в зависимости от тяжести приступа дозы могут варьировать от 1 мл (1 мл=20 капель) до 2.5 мл (2.5 мл=50 капель). В особо тяжелых случаях возможно применение препарата в дозах, достигающих 4 мл (4 мл=80 капель).

У детей в возрасте 6-12 лет при острых приступах бронхиальной астмы в зависимости от тяжести приступа дозы могут варьировать от 0.5 мл (0.5 мл=10 капель) до 2 мл (2 мл=40 капель).

У детей в возрасте до 6 лет (масса тела менее 22 кг) в связи с тем, что информация о применении препарата в этой возрастной группе ограничена, рекомендуется использование следующей дозы (только при условии медицинского наблюдения): 0.1 мл (2 капли) на кг массы тела, но не более 0.5 мл (10 капель).

Правила использования препарата

Раствор для ингаляций следует использовать только для ингаляций (с подходящим небулайзером) и не применять перорально.

Лечение следует обычно начинать с наименьшей рекомендуемой дозы.

Рекомендуемую дозу следует разводить 0.9% раствором натрия хлорида до конечного объема, составляющего 3-4 мл, и применять (полностью) с помощью небулайзера.

Раствор для ингаляций Беродуал не следует разводить дистиллированной водой.

Разведение раствора следует осуществлять каждый раз перед применением; остатки разведенного раствора следует уничтожать.

Разведенный раствор следует использовать сразу после приготовления.

Длительность ингаляции можно контролировать по расходованию разведенного раствора.

Раствор для ингаляций Беродуал можно применять с использованием различных коммерческих моделей небулайзеров. Доза, достигающая легких, и системная доза зависят от типа используемого небулайзера и могут быть выше, чем соответствующие дозы при использовании дозированного аэрозоля Беродуал H (что зависит от типа ингалятора). При использовании централизованной кислородной системы раствор лучше применять при скорости потока 6-8 л/мин.

Необходимо следовать инструкции по применению, обслуживанию и чистке небулайзера.

Дозировка 500 мг

Препарат Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением 500 мг принимают внутрь. Таблетки проглатывают целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости, 1 раз/сут, во время ужина. Доза препарата Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением подбирается врачом индивидуально для каждого пациента на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови.

Монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими гипогликемическими средствами при сахарном диабете 2 типа

Для пациентов, не принимающих метформин, рекомендуемой начальной дозой препарата является 500 мг 1 раз/сут, во время ужина.

В зависимости от концентрации глюкозы в плазме крови, через каждые 10-15 дней возможно медленное увеличение дозы (на 500 мг), до достижения максимальной суточной дозы (2000 мг). Медленное увеличение дозы способствует уменьшению нежелательных реакций со стороны ЖКТ.

Для пациентов, уже получающих лечение метформином, начальная доза препарата Метформин-СЗ должна быть эквивалентна суточной дозе таблеток метформин с обычным высвобождением.

Пациентам, принимающим метформин в форме таблеток с обычным высвобождением действующего вещества в дозе, превышающей 2000 мг, не рекомендован переход на препарат Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением.

В случае перехода с другого гипогликемического средства необходимо прекратить прием другого средства и начать прием препарата Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозе, указанной выше.

Комбинация с инсулином

Для достижения лучшего контроля содержания глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычная начальная доза препарата Метформин-СЗ составляет 1 таблетка 500 мг 1 раз/сут во время ужина, в то время как дозу инсулина подбирают на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови.

Суточная доза

Максимальная рекомендованная доза препарата Метформин-СЗ 500 мг - 4 таб./сут (2000 мг). Если при приеме максимальной рекомендованной дозы 1 раз/сут во время ужина не удается достичь адекватного контроля гликемии, тогда максимальная доза может быть разделена на два приема: две таблетки 500 мг - во время завтрака и две таблетки 500 мг - во время ужина. Если адекватный контроль гликемии не достигается при приеме 2000 мг препарата Метформин-СЗ, таблетки с пролонгированным высвобождением, возможен переход на прием метформина с обычным высвобождением действующего вещества с максимальной суточной дозой 3000 мг.

Монотерапия при предиабете

Обычная доза составляет 1000-1500 мг 1 раз/сут во время или после приема пищи. Рекомендуется регулярно проводить гликемический контроль для оценки необходимости дальнейшего применения препарата.

Дозировка 750 мг

Препарат Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением 750 мг принимают внутрь. Таблетки проглатывают целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости, 1 раз/сут, во время ужина. Доза препарата Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением подбирается врачом индивидуально для каждого пациента на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови.

Монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими гипогликемическими средствами при сахарном диабете 2 типа

Для пациентов, не принимающих метформин, рекомендуемой начальной дозой препарата является 750 мг 1 раз/сут, во время ужина.

Через каждые 10-15 дней рекомендуется корректировать дозу на основании результатов измерения концентрации глюкозы в плазме крови. Медленное увеличение дозы способствует уменьшению нежелательных реакций со стороны ЖКТ.

Рекомендованная доза препарата Метформин-СЗ составляет 2 таблетки по 750 мг 1 раз/сут, во время ужина. Если при приеме рекомендованной дозы не удается достичь адекватного контроля гликемии, возможно увеличение дозы до максимальной - 3 таблетки по 750 мг препарата Метформин-СЗ 1 раз/сут, во время ужина.

Для пациентов, уже получающих лечение метформином, начальная доза препарата Метформин-СЗ должна быть эквивалентна суточной дозе таблеток метформин с обычным высвобождением.

Пациентам, принимающим метформин в форме таблеток с обычным высвобождением действующего вещества в дозе, превышающей 2000 мг, не рекомендован переход на препарат Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением.

В случае планирования перехода с другого гипогликемического средства необходимо прекратить прием другого средства и начать прием препарата Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозе, указанной выше.

Комбинация с инсулином

Для достижения лучшего контроля содержания глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычная начальная доза препарата Метформин-СЗ составляет 1 таблетку 750 мг 1 раз/сут во время ужина, в то время как дозу инсулина подбирают на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови.

Суточная доза

Максимальная рекомендованная доза препарата Метформин-СЗ 750 мг - 3 таб./сут (2250 мг). Если адекватный контроль гликемии не достигается при приеме максимальной рекомендованной дозы препарата Метформин-СЗ, таблетки с пролонгированным высвобождением, возможен переход на прием метформина с обычным высвобождением действующего вещества с максимальной суточной дозой 3000 мг.

Монотерапия при предиабете

Обычная доза составляет 1000*-1500 мг 1 раз/сут во время или после приема пищи. Рекомендуется регулярно проводить гликемический контроль для оценки необходимости дальнейшего применения препарата.

* При необходимости применения данной дозы следует использовать препарат Метформин-СЗ в соответствующей дозировке.

Дозировка 1000 мг

Препарат Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением 1000 мг принимают внутрь. Таблетки проглатывают целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости, 1 раз/сут, во время ужина. Доза препарата Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением подбирается врачом индивидуально для каждого пациента на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови.

Монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими гипогликемическими средствами при сахарном диабете 2 типа

Препарат Метформин-СЗ 1000 мг следует принимать 1 раз/сут, во время ужина.

Препарат Метформин-СЗ 1000 мг назначают в качестве поддерживающей терапии пациентам, принимающим метформин в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе 1000 мг или 2000 мг. Для перехода на препарат Метформин-СЗ 1000 мг суточная доза должна быть эквивалентна суточной дозе метформина с обычным высвобождением.

Пациентам, принимающим метформин в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе, превышающей 2000 мг, не рекомендован переход на препарат Метформин-СЗ 1000 мг в форме таблеток с пролонгированным высвобождением.

Для пациентов, не принимающих метформин, рекомендуется начинать с приема препаратов метформина с пролонгированным высвобождением в дозировках 500 мг и 750 мг. Через каждые 10-15 дней рекомендуется корректировать дозу на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови. Медленное увеличение дозы способствует лучшей переносимости со стороны ЖКТ.

В случае перехода с другого гипогликемического средства подбор дозы осуществляют, как описано выше, начиная с применения препаратов метформина с пролонгированным высвобождением в дозировках 500 мг или 750 мг, с возможным последующим переходом на препарат Метформин-СЗ 1000 мг.

Комбинация с инсулином

Для достижения лучшего гликемического контроля метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начинают прием с препаратов метформина с пролонгированным высвобождением в дозе 500 мг или 750 мг, в то время как дозу инсулина подбирают на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови. Далее возможен переход на Метформин-СЗ 1000 мг.

Суточная доза

Максимальная рекомендованная доза препарата Метформин-СЗ 1000 мг - 2 таб./сут (2000 мг). Если при приеме максимальной рекомендованной дозы 1 раз/сут не удается достичь адекватного контроля гликемии, максимальная доза может быть разделена на два приема: 1 таблетка 1000 мг - во время завтрака и 1 таблетка 1000 мг - во время ужина. Если адекватный контроль гипогликемии не достигается и в этом случае, возможен переход на препараты метформина с обычным высвобождением с максимальной суточной дозой 3000 мг.

Монотерапия при предиабете

Обычная доза составляет 1000-1500* мг 1 раз/сут, во время или после приема пищи. Рекомендуется регулярно проводить гликемический контроль для оценки необходимости дальнейшего применения препарата.

* При необходимости применения данной дозы следует использовать препарат Метформин-СЗ в соответствующей дозировке.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Метформин может применяться у пациентов с почечной недостаточностью с КК 30-59 мл/мин только в случае отсутствия состояний/факторов риска, которые могут увеличивать риск развития лактоацидоза.

Функция почек (КК) должна оцениваться до начала терапии метформином, а затем не реже 1 раза в год. У пациентов с повышенным риском прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых людей функцию почек следует контролировать чаще (каждые 3-6 месяцев), с КК 30-44 мл/мин - каждые 3 месяца.

Если КК ниже 30 мл/мин, прием препарата должен быть немедленно прекращен.

Пациенты пожилого возраста

Пожилым пациентам дозу метформина корректируют на основании оценки функции почек, которую необходимо проводить регулярно (см. "Особые указания").

Продолжительность курса лечения

Препарат Метформин-СЗ следует принимать ежедневно, без перерыва. В случае прекращения лечения пациент должен сообщить об этом врачу.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема очередной дозы пациенту следует принять следующую дозу в обычное время. Не следует принимать двойную дозу препарата Метформин-СЗ.

• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• тахиаритмия;
• повышенная чувствительность к фенотерола гидробромиду и другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к атропиноподобным препаратам.

С осторожностью следует назначать препарат при закрытоугольной глаукоме, артериальной гипертензии, недостаточно контролируемом сахарном диабете, недавно перенесенном инфаркте миокарда, тяжелых органических заболеваниях сердца и сосудов, ИБС, гипертиреозе, феохромоцитоме, обструкции мочевыводящих путей, муковисцидозе, при беременности, в период грудного вскармливания.

• гиперчувствительность к метформину или к любому вспомогательному веществу;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома;
• почечная недостаточность или нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (при хронической или тяжелой диарее, многократных приступах рвоты), тяжелые инфекционные заболевания (например, инфекции дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей), шок;
• клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в т.ч. острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. "Особые указания");
• печеночная недостаточность, нарушение функции печени;
• хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация;
• беременность;
• лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (например, в/в урография, ангиография) (см. "Лекарственное взаимодействие");
• соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
• детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием эффективности и безопасности применения в данной возрастной группе.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза; у пациентов с почечной недостаточностью (КК 30-59 мл/мин); в период грудного вскармливания.

Многие из перечисленных нежелательных эффектов могут быть следствием антихолинергических и бета-адренергических свойств препарата. Беродуал , как и любая ингаляционная терапия, может вызывать местное раздражение. Неблагоприятные реакции препарата определялись на основании данных, полученных в клинических исследованиях и в ходе фармакологического надзора за применением препарата после его регистрации.

Самыми частыми побочными эффектами, о которых сообщалось в клинических исследованиях, были кашель, сухость во рту, головная боль, тремор, фарингит, тошнота, головокружение, дисфония, тахикардия, сердцебиение, рвота, повышение систолического АД и нервозность.

Определение категорий частоты побочных реакций, которые могут возникать во время лечения: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: редко* - анафилактическая реакция, гиперчувствительность, ангионевротический отек; редко - крапивница.

Со стороны обмена веществ: редко* - гипокалиемия.

Со стороны нервной системы и психики: нечасто - нервозность, головная боль, тремор, головокружение; редко - возбуждение, ментальные нарушения.

Со стороны органа зрения: редко* - глаукома, увеличение внутриглазного давления, нарушения аккомодации, мидриаз, нечеткое зрение, боль в глазах, отек роговицы, гиперемия конъюнктивы, появление ореола вокруг предметов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение систолического АД; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия*, ишемия миокарда*, повышение диастолического АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - фарингит, дисфония; редко - бронхоспазм, раздражение глотки, отек глотки, ларингоспазм*, парадоксальный бронхоспазм*, сухость глотки*.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - рвота, тошнота, сухость во рту; редко - стоматит, глоссит, нарушения моторики ЖКТ, диарея, запор*, отек полости рта*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, гипергидроз*.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечная слабость, спазм мышц, миалгии.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - задержка мочи.

* данные побочные реакции не были выявлены в ходе клинических исследований препарата Беродуал . Оценка произведена на основании верхней границы 95% доверительного интервала, рассчитанного по общей популяции пациентов.

При применении метформина возможно появление указанных ниже побочных эффектов, которые разделены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA. Определение частоты побочных эффектов, согласно классификации ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости побочного эффекта не представляется возможным).

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - гемолитическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - лактат-ацидоз, снижение абсорбции витамина В₁₂ у пациентов с мегалобластной анемией; частота неизвестна - периферическая невропатия у пациентов с дефицитом витамина B₁₂.

Со стороны нервной системы: часто - искажение вкусовых ощущений; частота неизвестна - энцефалопатия.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе, потеря аппетита. Эти нежелательные эффекты чаще всего возникают во время начала терапии и в большинстве случаев разрешаются самостоятельно. Для предотвращения их возникновения рекомендуется принимать суточную дозу метформина за 2 или 3 приема во время или после еды. Медленное увеличение дозы препарата может способствовать улучшению переносимости со стороны ЖКТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - эритема, кожный зуд, крапивница; частота неизвестна - фотосенсибилизация.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз или гепатит, исчезающие после отмены препарата.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: частота неизвестна - снижение концентрации ТТГ в плазме крови у пациентов с гипотиреозом, гипомагниемия на фоне диареи.

Дети и подростки

Опубликованные данные, данные пострегистрационного применения, а также результаты контролируемых клинических исследований в ограниченной популяции у детей в возрастной группе 10-16 лет, которым проводилось лечение метформином в течение 1 года, показывают, что нежелательные явления у детей по характеру и тяжести схожи с таковыми у взрослых пациентов.

Комбинированный бронхолитический препарат. Содержит два компонента, обладающих бронхолитической активностью: ипратропия бромид - м-холиноблокатор, и фенотерола гидробромид - бета₂-адреномиметик.

Бронходилатация при ингаляционном введении ипратропия бромида обусловлена, главным образом, местным, а не системным антихолинергическим действием.

Ипратропия бромид является четвертичным производным аммония, обладающим антихолинергическими (парасимпатолитическими) свойствами. Препарат тормозит рефлексы, вызываемые блуждающим нервом, противодействуя влияниям ацетилхолина - медиатора, высвобождающегося из окончаний блуждающего нерва. Антихолинергические средства предотвращают увеличение внутриклеточной концентрации кальция, что происходит вследствие взаимодействия ацетилхолина с мускариновым рецептором, расположенным на гладких мышцах бронхов. Высвобождение кальция опосредуется системой вторичных медиаторов, в число которых входят ИТФ (инозитола трифосфат) и ДАГ (диацилглицерин).

У пациентов с бронхоспазмом, связанным с ХОБЛ (хронический бронхит и эмфизема легких), значительное улучшение функции легких (увеличение объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ₁) и пиковой скорости выдоха на 15% и более) отмечено в течение 15 мин, максимальный эффект достигался через 1-2 ч и продолжался у большинства пациентов до 6 ч после введения.

Ипратропия бромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен.

Фенотерола гидробромид избирательно стимулирует β₂-адренорецепторы в терапевтической дозе. Стимуляция β₁-адренорецепторов происходит при использовании высоких доз.

Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов и противодействует развитию бронхоспастических реакций, обусловленных влиянием гистамина, метахолина, холодного воздуха и аллергенов (реакции гиперчувствительности немедленного типа). Сразу после введения фенотерол блокирует высвобождение медиаторов воспаления и бронхообструкции из тучных клеток. Кроме того, при применении фенотерола в дозе 600 мкг отмечалось увеличение мукоцилиарного клиренса.

Бета-адренергическое влияние препарата на сердечную деятельность, такое как увеличение частоты и силы сердечных сокращений, обусловлено сосудистым действием фенотерола, стимуляцией β₂-адренорецепторов сердца, а при применении в дозах, превышающих терапевтические, стимуляцией β₁-адренорецепторов.

Как и при использовании других бета-адренергических препаратов отмечалось удлинение интервала QT_с при применении в высоких дозах. При использовании фенотерола с помощью дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ) этот эффект был непостоянным и отмечался в случае применения в дозах, превышавших рекомендуемые. Однако после применения фенотерола с помощью небулайзеров (раствор для ингаляций во флаконах со стандартной дозой) системное воздействие может быть выше, чем при использовании препарата с помощью ДАИ в рекомендуемых дозах. Клиническое значение этих наблюдений не установлено.

Наиболее часто наблюдаемым эффектом агонистов β-адренорецепторов является тремор. В отличие от воздействий на гладкие мышцы бронхов, к системным влияниям агонистов β-адренорецепторов может развиваться толерантность. Клиническая значимость этого проявления не выяснена. Тремор является наиболее частым нежелательным эффектом при использовании агонистов β-адренорецепторов.

При совместном применении ипратропия бромида и фенотерола бронхорасширяющий эффект достигается путем воздействия на различные фармакологические мишени. Указанные вещества дополняют друг друга, в результате усиливается спазмолитический эффект на мышцы бронхов и обеспечивается большая широта терапевтического действия при бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся констрикцией дыхательных путей. Взаимодополняющее действие таково, что для достижения желаемого эффекта требуется более низкая доза бета-адренергического компонента, что позволяет индивидуально подобрать эффективную дозу при практическом отсутствии побочных эффектов препарата Беродуал .

При острой бронхоконстрикции эффект препарата Беродуал развивается быстро, что позволяет использовать его при острых приступах бронхоспазма.

Гипогликемический препарат для перорального применения. Метформин является бигуанидом, обладающим гипогликемическим действием, которое определяет снижение базальной (натощак) и постпрандиальной (через 2 ч после начала приема пищи) концентрации глюкозы в плазме крови. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не стимулирует секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы и не создает опасности развития гипогликемии.

Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует синтез внутриклеточного гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы.

Метформин оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов.

На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.

Педиатрическая популяция

У пациентов в возрасте 10-16 лет, которым проводилось лечение метформином в течение 1 года, показатели гликемического контроля были сопоставимы с таковыми показателями у взрослой популяции.

Терапевтический эффект комбинации ипратропия бромида и фенотерола гидробромида является следствием местного действия в дыхательных путях. Развитие бронходилатации не параллельно фармакокинетическим показателям активных веществ.

После ингаляции в легкие обычно попадает (в зависимости от лекарственной формы и метода ингаляции) 10-39% от вводимой дозы препарата. Оставшаяся часть дозы осаждается на мундштуке, в ротовой полости и ротоглотке. Часть дозы, осевшая в ротоглотке, проглатывается и поступает в ЖКТ.

Часть дозы препарата, попадающая в легкие, быстро достигает системного кровотока (в течение нескольких минут).

Отсутствуют доказательства того, что фармакокинетика комбинированного препарата отличается от таковой каждого из отдельных компонентов.

Фенотерола гидробромид

Всасывание и распределение

Абсолютная биодоступность при приеме внутрь низкая (около 1.5%). Общая системная биодоступность ингалируемой дозы фенотерола гидробромида оценивается в 7%.

Связывание фенотерола с белками плазмы составляет около 40%.

Кинетические параметры, описывающие распределение фенотерола, рассчитаны по концентрации в плазме после в/в введения. После в/в введения профили плазменной кривой концентрация-время могут быть описаны 3-камерной фармакокинетической моделью, согласно которой T_1/2 составляет примерно 3 часа. В этой 3-камерной модели кажущийся V_d в равновесном состоянии составляет приблизительно 189 л (около 2.7 л/кг).

Метаболизм и выведение

Проглоченная часть дозы метаболизируется до сульфатных конъюгатов.

После в/в введения свободный и конъюгированный фенотерол составляют в 24-часовом анализе мочи соответственно 15% и 27% от введенной дозы.

Доклинические исследования показали, что фенотерол и его метаболиты не проникают через ГЭБ. Общий клиренс фенотерола – 1.8 л/мин, почечный клиренс – 0.27 л/мин. Суммарная почечная экскреция (в течение 2 дней) меченой изотопом дозы (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после в/в введения 65%. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после в/в введения 14.8%, после приема внутрь — 40.2% в течение 48 ч. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся почками, составляла после приема внутрь около 39%.

Ипратропия бромид

Всасывание и распределение

Общая системная биодоступность ипратропия бромида, применяемого внутрь и ингаляционно, составляет 2% и 7-28% соответственно. Таким образом, влияние проглатываемой части ипратропия бромида на системное воздействие незначительно.

Связывание с белками плазмы минимальное - менее 20%.

Кинетические параметры, описывающие распределение ипратропия, вычислялись на основании его концентраций в плазме после в/в введения. Наблюдается быстрое двухфазное снижение концентрации в плазме. Кажущийся V_d в равновесном состоянии составляет примерно 176 л (около 2.4 л/кг). Доклинические исследования показали, что ипратропия, являющийся четвертичным производным аммония, не проникает через ГЭБ.

Метаболизм и выведение

После в/в введения примерно 60% дозы метаболизируется путем окисления, главным образом в печени.

Суммарная почечная экскреция (в течение 24 часов) исходного соединения составляет примерно 46% от величины в/в вводимой дозы, менее 1% от величины дозы, применяемой внутрь, и примерно 3-13% от величины ингаляционной дозы препарата.

T_1/2 в конечной фазе составляет примерно 1.6 ч.

Общий клиренс ипратропия составляет 2.3 л/мин, а почечный клиренс — 0.9 л/мин.

Суммарная почечная экскреция (в течение 6 дней) меченой изотопом дозы (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после в/в введения 72.1%, после приема внутрь - 9.3%, а после ингаляционного применения — 3.2%. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после в/в введения 6.3%, после приема внутрь — 88.5%, а после ингаляционного применения — 69.4%. Таким образом, экскреция меченой изотопом дозы после в/в введения осуществляется, в основном, почками. T_1/2 исходного соединения и метаболитов составляет 3.6 ч. Основные метаболиты, выводящиеся с мочой, связываются с мускариновыми рецепторами слабо и считаются неактивными.

Всасывание

После приема внутрь метформин всасывается в ЖКТ. С_max достигается через 2.5 ч после приема внутрь. Биодоступность для дозировок 500 и 850 мг у здоровых людей составляет 50-60%. Абсорбция метформина при приеме внутрь насыщаемая и неполная. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина носит нелинейный характер. При применении метформина в рекомендуемых дозах и по рекомендуемой схеме C_ss в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и обычно составляет менее 1 мкг/мл. C_max метформина не превышает 5 мкг/мл, даже при применении препарата в максимальных дозах.

Прием пищи снижает степень и несколько замедляет всасывание метформина. После приема внутрь таблетки 850 мг наблюдается снижение C_max на 40%, уменьшение снижение AUC на 25 % и увеличение на 35 мин времени достижения C_max.

Распределение

Метформин быстро распределяется в тканях, практически не связывается с белками плазмы крови. Метформин проникает в эритроциты. C_max в крови ниже, чем C_max в плазме крови, и достигается примерно одновременно. Эритроциты, по всей вероятности, представляют собой вторичное депо распределения. Средний V_d находится в пределах 63-276 л.

Метаболизм

Метформин выводится почками в неизмененном виде, подвергается метаболизму очень незначительно, метаболиты выявлены не были.

Выведение

После приема препарата внутрь через кишечник выводится 20-30% неабсорбированного вещества. Почечный клиренс метформина составляет более 400 мл/мин, что указывает на выведение метформина путем активной клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема внутрь T_1/2 составляет около 6.5 ч.

При нарушении функции почек возможна кумуляция препарата, что приводит к увеличению концентрации метформина в плазме крови.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Имеющиеся данные, полученные у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, немногочисленны и не позволяют достоверно оценить системное воздействие метформина в этой подгруппе, как это можно сделать у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты детского возраста. После однократного применения метформина в дозе 500 мг у пациентов детского возраста выявлен фармакокинетический профиль, аналогичный профилю, наблюдаемому у здоровых взрослых. После многократного применения метформина в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 7 дней у детей С_max и AUC_0-t снижены приблизительно на 33% и 40%, соответственно, по сравнению со значениями этих параметров у взрослых пациентов с сахарным диабетом, получавших метформин в дозировке 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Поскольку дозу препарата подбирают индивидуально в зависимости от уровня гликемии, эти данные имеют ограниченное клиническое значение.

Существующий клинический опыт показал, что фенотерол и ипратропия не оказывают отрицательного влияния на беременность. Тем не менее, при использовании этих препаратов во время беременности следует соблюдать обычные меры предосторожности, особенно в I триместре.

Следует принимать во внимание ингибирующее влияние фенотерола на сократимость матки.

Доклинические исследования показали, что фенотерола гидробромид может проникать в грудное молоко. В отношении ипратропия такие данные не получены. Существенное воздействие ипратропия на грудного ребенка, особенно в случае применения препарата в виде аэрозоля, маловероятно. Тем не менее, учитывая способность многих лекарственных препаратов выделяться с грудным молоком, при назначении препарата Беродуал женщинам, кормящим грудью, следует соблюдать осторожность.

Отсутствуют клинические данные о влиянии фенотерола гидробромида, ипратропия бромида или их комбинации на фертильность. Доклинические исследования не показали влияния ипратропия бромида и фенотерола гидробромида на фертильность.

Беременность

Декомпенсированный сахарный диабет во время беременности связан с повышенным риском возникновения врожденных пороков и перинатальной смертности.

Ограниченное количество данных свидетельствует о том, что прием метформина у беременных женщин не увеличивает риск развития врожденных пороков у детей.

При планировании беременности, а также в случае наступления беременности на фоне приема метформина при предиабете и сахарном диабете 2 типа, препарат должен быть отменен, и в случае сахарного диабета 2 типа назначена инсулинотерапия. Необходимо поддерживать содержание глюкозы в плазме крови на уровне, наиболее близком к норме для снижения риска возникновения пороков развития плода.

Период грудного вскармливания

Метформин проникает в грудное молоко. Нежелательные реакции у новорожденных при грудном вскармливании на фоне приема метформина не наблюдались. Однако, в связи с ограниченным количеством данных, применение препарата в период кормления грудью не рекомендовано. Решение о прекращении грудного вскармливания должно быть принято с учетом пользы от грудного вскармливания и потенциального риска возникновения нежелательных реакции у ребенка.

Фертильность

Метформин не влиял на фертильность самцов или самок крыс при применении в дозах, втрое превышающих максимальную рекомендованную суточную дозу для человека.

У подростков старше 12 лет при острых приступах бронхоспазма в зависимости от тяжести приступа дозы могут варьировать от 1 мл (1 мл=20 капель) до 2.5 мл (2.5 мл=50 капель). В особо тяжелых случаях возможно применение доз, достигающих 4 мл (4 мл=80 капель).

У детей в возрасте 6-12 лет при острых приступах бронхиальной астмы в зависимости от тяжести приступа дозы могут варьировать от 0.5 мл (0.5 мл=10 капель) до 2 мл (2 мл=40 капель).

У детей в возрасте младше 6 лет (масса тела <22 кг) в связи с тем, что информация о применении препарата в этой возрастной группе ограничена, рекомендуется использование следующей дозы (только при условии медицинского наблюдения): около 25 мкг ипратропия бромида и 50 мкг фенотерола гидробромида = 0.1 мл (2 капли) на кг массы тела (на одну дозу), но не более 0.5 мл (10 капель) (на одну дозу). Максимальная суточная доза - 1.5 мл.

Применение возможно согласно режиму дозирования.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза.

Пожилым пациентам дозу метформина корректируют на основании оценки функции почек, которую необходимо проводить регулярно.

Одышка

Пациента следует проинформировать о том, что в случае неожиданного быстрого усиления одышки (затруднения дыхания) следует немедленно обратиться к врачу.

Гиперчувствительность

После применения препарата Беродуал могут возникнуть реакции немедленной гиперчувствительности, признаками которой в редких случаях могут быть крапивница, ангионевротический отек, сыпь, бронхоспазм, отек ротоглотки, анафилактический шок.

Парадоксальный бронхоспазм

Беродуал , как и другие ингаляционные препараты, способен вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может угрожать жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма применение препарата Беродуал следует немедленно прекратить и перейти на альтернативную терапию.

Длительное применение

У пациентов с бронхиальной астмой Беродуал следует применять только по мере необходимости. У пациентов с легкой формой ХОБЛ симптоматическое лечение может оказаться предпочтительнее регулярного применения.

У пациентов с бронхиальной астмой следует помнить о необходимости проведения или усиления противовоспалительной терапии для контроля воспалительного процесса дыхательных путей и течения заболевания.

Регулярное применение возрастающих доз препаратов, содержащих бета₂-адреномиметики, таких как Беродуал , для купирования бронхиальной обструкции может вызвать неконтролируемое ухудшение течения заболевания. В случае усиления бронхиальной обструкции увеличение дозы бета₂-агонистов, в т.ч. препарата Беродуал , больше рекомендуемой в течение длительного времени не только не оправдано, но и опасно. Для предотвращения угрожающего жизни ухудшения течения заболевания следует рассмотреть вопрос о пересмотре плана лечения пациента и адекватной противовоспалительной терапии ингаляционными кортикостероидами.

Другие симпатомиметические бронходилататоры следует назначать одновременно с Беродуалом только под медицинским наблюдением.

Нарушения со стороны ЖКТ

У пациентов, имеющих в анамнезе указание на муковисцидоз, возможны нарушения моторики ЖКТ.

Нарушения со стороны органа зрения

Следует избегать попадания препарата в глаза.

Беродуал следует назначать с осторожностью пациентам, предрасположенным к развитию закрытоугольной глаукомы. Известны отдельные сообщения об осложнениях со стороны органа зрения (например, повышение внутриглазного давления, мидриаз, закрытоугольная глаукома, боль в глазах), развившихся при попадании ингаляционного ипратропия бромида (или ипратропия бромида в сочетании с агонистами β₂-адренорецепторов) в глаза. Симптомами острой закрытоугольной глаукомы могут быть боль или дискомфорт в глазах, затуманивание зрения, появление ореола у предметов и цветных пятен перед глазами в сочетании с отеком роговицы и покраснением глаз, вследствие конъюнктивальной инъекции сосудов. Если развивается любая композиция этих симптомов, показано применение глазных капель, снижающих внутриглазное давление, и немедленная консультация специалиста. Пациентов следует проинструктировать о правильном применении ингаляционного раствора Беродуал . Для предупреждения попадания раствора в глаза рекомендуется, чтобы раствор, используемый с помощью небулайзера, вдыхался через мундштук. При отсутствии мундштука следует использовать плотно прилегающую к лицу маску. Особенно тщательно следует заботиться о защите глаз пациентам, предрасположенным к развитию глаукомы.

Системные эффекты

При следующих заболеваниях: недавно перенесенном инфаркте миокарда, сахарном диабете с неадекватным гликемическим контролем, тяжело протекающих органических заболеваниях сердца и сосудов, гипертиреозе, феохромоцитоме или обструкции мочеиспускательных путей (например, при гиперплазии предстательной железы или обструкции шейки мочевого пузыря) Беродуал следует назначать только после тщательной оценки соотношения риск/польза, особенно при применении в дозах, превышающих рекомендуемые.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

В постмаркетинговых исследованиях отмечались редкие случаи возникновения ишемии миокарда при приеме агонистов β-адренорецепторов. Пациентов с сопутствующими серьезными заболеваниями сердца (например, ИБС, аритмиями или выраженной сердечной недостаточностью) получающих Беродуал , следует предупреждать о необходимости обращения к врачу в случае появления болей в сердце или других симптомов, указывающих на ухудшение заболевания сердца. Необходимо обращать внимание на такие симптомы, как одышка и боль в груди, т.к. они могут быть как сердечной, так и легочной этиологии.

Гипокалиемия

При применении агонистов β₂-адренорецепторов может возникать гипокалиемия.

У спортсменов применение препарата Беродуал , в связи с наличием в его составе фенотерола, может приводить к положительным результатам тестов на допинг.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит консервант бензалкония хлорид, и стабилизатор - динатрия эдетат дигидрат. Во время ингаляции эти компоненты могут вызывать бронхоспазм у чувствительных пациентов с гиперреактивностью дыхательных путей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились.

Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, т.к. возможно развитие головокружения, тремора, нарушения аккомодации глаз, мидриаза и нечеткого зрения. При возникновении указанных выше нежелательных ощущений пациент должен воздержаться от таких потенциально опасных действий, как управление транспортными средствами и механизмами.

Лактат-ацидоз

Лактат-ацидоз является редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии немедленного лечения), метаболическим осложнением, которое может возникнуть вследствие кумуляции метформина. Есть сообщения о случаях лактат-ацидоза на фоне терапии метформином у пациентов с сахарным диабетом и с тяжелой почечной недостаточностью или острым ухудшением функции почек. Необходимо особое внимание уделять ситуациям, когда может возникнуть нарушение функции почек, например, в случае дегидратации (при тяжелой диарее или рвоте) или в начале гипотензивной терапии или терапии диуретиками (особенно "петлевыми"), а также в начале терапии НПВП. В случае возникновения указанных острых состояний терапию препаратом Метформин Зентива следует временно прекратить.

Следует также учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, избыточное потребление алкоголя, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией (например, сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда).

Риск развития лактат-ацидоза следует учитывать при появлении неспецифических признаков, таких как судороги в мышцах, диспептические расстройства, боли в животе и выраженная астения. Следует инструктировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать своему врачу о возникновении этих симптомов, особенно если ранее пациент хорошо переносил терапию метформином. В этом случае следует прекратить терапию препаратом Метформин Зентива, по крайней мере, временно, вплоть до уточнения ситуации. Вопрос о возобновлении терапии необходимо решать индивидуально с учетом соотношения пользы/риска, а также с учетом состояния функции почек у данного пациента.

Диагностика: лактат-ацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, гипотермией с последующей комой. Лабораторные показатели включают: снижение рН крови (менее 7.25), концентрацию молочной кислоты в плазме крови выше 5 ммоль/л, и повышенные анионный промежуток и соотношение лактата/пирувата. При подозрении на метаболический ацидоз, необходимо прекратить прием метформина и немедленно госпитализировать пациента.

Врачи должны информировать пациентов о существовании риска развития лактат-ацидоза и о его симптомах.

Хирургические операции

Следует прекратить прием препарата Метформин Зентива за 48 ч до планового хирургического вмешательства под наркозом, спинальной или перидуральной анестезией. Терапию можно возобновить не ранее, чем через 48 ч после операции или после восстановления приема пищи и только при условии нормальной функции почек.

Функция почек

Т.к. метформин выводится почками, показатель КК следует контролировать до начала терапии и затем регулярно:

• не реже одного раза в год у пациентов с нормальной функцией почек;
• не реже 2-4 раз в год у пациентов со значением КК на нижней границе нормы и у пациентов пожилого возраста.

При КК<45 мл/мин (СКФ<45 мл/мин/1.73м² поверхности тела) применение препарата Метформин Зентива противопоказано.

Ухудшение функции почек у пациентов пожилого возраста часто происходит бессимптомно.

Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функции почек в случае дегидратации или при одновременном применении гипотензивных препаратов, диуретиков (особенно "петлевых") или НПВП. В этих случаях также рекомендуется проверить состояние функции почек до начала терапии препаратом Метформин Зентива.

Сердечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью имеется более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. У пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью препарат Метформин Зентива можно применять при условии регулярного мониторинга функции сердца и функции почек.

Применение препарата Метформин Зентива противопоказано у пациентов с острой или хронической сердечной недостаточностью с нестабильными показателями гемодинамики.

Репродуктивная функция

Метформин не оказывал влияния на репродуктивную функцию самцов или самок крыс при применении в дозах до 600 мг/кг/сут, что приблизительно в 3 раза превышает максимальную рекомендованную суточную дозу у человека по результатам сравнения на основании площади поверхности тела.

Дети и подростки

Диагноз сахарного диабета 2 типа должен быть подтвержден до начала терапии препаратом Метформин Зентива.

В контролируемых клинических исследованиях продолжительностью один год влияния метформина на рост и половое созревание детей обнаружено не было. Однако ввиду отсутствия долгосрочных данных рекомендуется проводить тщательное наблюдение за последующим эффектом метформина на эти параметры у детей, принимающих препарат Метформин Зентива, особенно у детей в возрасте 10-12 лет.

Другие меры предосторожности

• Пациенты должны придерживаться диеты с регулярным потреблением углеводов в течение дня. Пациенты с избыточной массой тела должны продолжать придерживаться низкокалорийной диеты (но не менее 1000 ккал в сутки).
• Регулярно следует проводить стандартные лабораторные исследования для контроля сахарного диабета.
• Метформин при монотерапии не вызывает гипогликемию, тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при применении его в сочетании с инсулином или другими гипогликемическими средствами (например, производные сульфонилмочевины, репаглинид).
• Длительная терапия метформином сопровождается снижением концентрации витамина В₁₂ в плазме крови, что может послужить причиной возникновения периферической невропатии. Рекомендуется регулярный мониторинг концентрации витамина В₁₂ в плазме крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата Метформин Зентива в качестве монотерапии не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

При сочетании препарата Метформин Зентива с другими гипогликемическими средствами (в т.ч. производные сульфонилмочевины, инсулин, меглитиниды) необходимо предупредить пациентов о возможности развития гипогликемических состояний, при которых ухудшается способность к управлению транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Длительное одновременное применение препарата Беродуал с другими антихолинергическими препаратами не рекомендуется ввиду отсутствия данных.

При одновременном применении других бета-адреномиметиков, антихолинергических средств системного действия, ксантиновых производных (например, теофиллина) возможно усиление бронхорасширяющего действия препарата Беродуал . Одновременное назначение других бета-адреномиметиков, попадающих в системный кровоток антихолинергических средств или ксантиновых производных (например, теофиллина) может приводить к усилению побочных эффектов.

Гипокалиемия, связанная с применением бета-адреномиметиков, может быть усилена одновременным применением ксантиновых производных, ГКС и диуретиков. Этому факту следует уделять особое внимание при лечении пациентов с тяжелыми формами обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Гипокалиемия может приводить к повышению риска возникновения аритмий у пациентов, получающих дигоксин. Кроме того, гипоксия может усиливать негативное влияние гипокалиемии на сердечный ритм. В подобных случаях рекомендуется проводить мониторирование концентрации калия в сыворотке крови.

Следует с осторожностью назначать бета₂-адреномиметики пациентам, получавшим ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты, т.к. эти препараты способны усиливать действие бета-адренергических средств.

Применение ингаляционных галогенизированных анестетиков, например, галотана, трихлорэтилена или энфлурана, могут усилить влияние бета-адренергических средств на сердечно-сосудистую систему.

Совместное применение препарата Беродуал с кромоглициевой кислотой и/или ГКС увеличивает эффективность терапии.

Противопоказанные комбинации

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства

Внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может привести к развитию функциональной почечной недостаточности, тем самым увеличивая кумуляцию метформина и риск возникновения лактат-ацидоза. У пациентов с СКФ>60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела необходимо прекратить применение метформина до или во время проведения рентгенологического исследования и не возобновлять в течение 48 ч после его окончания, при условии подтверждения нормальной функции почек. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (СКФ 45-60 мл/мин/1.73 м²) применение метформина следует прекратить за 48 ч до введения йодосодержащего контрастного вещества и возобновить не ранее чем через 48 ч после завершения исследования и только после повторной оценки функции почек при отсутствии признаков ее ухудшения.

Нерекомендуемые комбинации

Алкоголь

При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактат-ацидоза, особенно в случае голодания или недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты или при печеночной недостаточности. Во время приема препарата следует избегать приема алкоголя и лекарственных препаратов, содержащих этанол.

Комбинации, требующие осторожности

Даназол

Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Хлорпромазин

Хлорпромазин при приеме в высоких дозах (100 мг/сут) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения их приема требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы крови.

ГКС

ГКС системного и местного действия снижают толерантность к глюкозе, повышают концентрацию глюкозы в крови, иногда вызывая кетоз. При лечении ГКС и после прекращения их приема требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Диуретики (особенно "петлевые")

Одновременный прием "петлевых" диуретиков может привести к развитию лактат-ацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности. Не следует назначать метформин пациентам, если КК ниже 60 мл/мин.

Бета₂-адреномиметики в виде инъекций

Бета₂-адреномиметики повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов. В этом случае целесообразно проводить регулярный контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.

При одновременном применении вышеперечисленных препаратов доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения или после его прекращения.

Гипотензивные лекарственные средства, за исключением ингибиторов АПФ, могут изменять концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина.

Производные сулфонилмочевины, инсулин и акарбоза

При одновременном применении с метформином возможно развитие гипогликемии.

Салицилаты

При одновременном применении с метформином возможно развитие гипогликемии.

Нифедипин

Повышает абсорбцию и увеличивает С_max метформина.

Катионные лекарственные препараты

Амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин, выводящиеся почечными канальцами, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению С_max до 60%.

Гипогликемический эффект метформина могут снижать фенотиазины, глюкагон, эстрогены, в том числе и в составе пероральных контрацептивов, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы медленных кальциевых каналов.

Левотироксин может снижать гипогликемический эффект метформина. Рекомендуется мониторинг концентрации глюкозы в крови, особенно во время начала или прекращения терапии гормоном щитовидной железы, и при необходимости доза метформина должна быть скорректирована.

При одновременном применении метформина с НПВП, ингибиторами МАО, окситетрациклином, производными фиброевой кислоты, циклофосфамидом, пробенецидом, хлорамфениколом, сульфаниламидными противомикробными препаратами возможно усиление гипогликемического действия метформина.

Пропранолол, ибупрофен

У здоровых добровольцев в исследованиях по однократному приему метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена не наблюдалось изменений их фармакокинетических показателей.

Метформин может способствовать снижению терапевтического эффекта антикоагулянта фенпрокумона. При совместном применении рекомендуется тщательный мониторинг MHO.

Симптомы: симптомы передозировки обычно связаны преимущественно с действием фенотерола (появление симптомов, связанных с избыточной стимуляцией β-адренорецепторов). Наиболее вероятно появление тахикардии, сердцебиения, тремора, повышения или понижения АД, увеличения различий между систолическим и диастолическим АД, стенокардии, аритмии и приливов. Также наблюдались метаболический ацидоз и гипокалиемия.

Симптомы передозировки, обусловленные действием ипратропия бромида (такие как сухость во рту, нарушение аккомодации глаз), выражены слабо и имеют транзиторный характер, что объясняется большой широтой терапевтического действия препарата и его местным применением.

Лечение: необходимо прекратить применение препарата. Следует учитывать данные мониторирования кислотно-щелочного баланса крови. Показаны седативные препараты, транквилизаторы, в тяжелых случаях - интенсивная терапия.

В качестве специфического антидота возможно применение бета-адреноблокаторов, предпочтительнее селективных бета₁-адреноблокаторов. Однако следует помнить о возможном усилении бронхиальной обструкции под влиянием бета-адреноблокаторов и тщательно подбирать дозу для пациентов, страдающих бронхиальной астмой или ХОБЛ, в связи с опасностью тяжелого бронхоспазма, который может привести к смертельному исходу.

Симптомы: при применении в дозе 85 г (в 42.5 раза превышающей максимальную суточную дозу) развития гипогликемии не наблюдалось. При передозировке метформином возможно развитие лактат-ацидоза. Лактат-ацидоз является неотложным состоянием и требует стационарного лечения. Причиной развития лактат-ацидоза может также явиться кумуляция препарата вследствие нарушения функции почек.

Ранними симптомами лактат-ацидоза являются тошнота, рвота, диарея, понижение температуры тела, боли в животе, боли в мышцах, в дальнейшем может отмечаться учащение дыхания, головокружение, нарушение сознания и развитие комы.

На фоне передозировки метформина возможно возникновение панкреатита.

Лечение: в случае появления признаков лактат-ацидоза, лечение метформином необходимо немедленно прекратить, пациента срочно госпитализировать, определить концентрацию молочной кислоты в плазме крови и подтвердить диагноз. Наиболее эффективной процедурой для выведения из организма молочной кислоты и метформина является гемодиализ. Проводят также симптоматическое лечение.