Беродуал Н и Метализе

Профилактика и симптоматическое лечение обструктивных заболеваний дыхательных путей с обратимым бронхоспазмом:

• бронхиальная астма;
• ХОБЛ;
• хронический бронхит, осложненный или не осложненный эмфиземой.

• тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда.

Дозу устанавливают индивидуально.

Для купирования приступов взрослым и детям старше 6 лет назначают 2 ингаляционные дозы. Если в течение 5 мин не наступает облегчения дыхания, можно назначить еще 2 ингаляционные дозы.

Пациента следует информировать о немедленном обращении к врачу в случае отсутствия эффекта после 4 ингаляционных доз и необходимости дополнительных ингаляций.

Для длительной и прерывистой терапии назначают 1-2 ингаляции на 1 прием, до 8 ингаляций/сут (в среднем, 1-2 ингаляции 3 раза/сут).

При бронхиальной астме препарат должен использоваться только по мере необходимости.

Беродуал Н у детей следует применять только по назначению врача и под контролем взрослых.

Правила использования препарата

Пациента следует проинструктировать о правильном использовании дозированного аэрозоля.

Перед первым использованием нового ингалятора следует взять ингалятор дном вверх, снять защитный колпачок и сделать 2 впрыска в воздух, нажав на дно баллончика 2 раза.

Каждый раз при использовании дозированного аэрозоля необходимо соблюдать следующие правила:

1. Снять защитный колпачок.

2. Сделать медленный, полный выдох.

3. Удерживая ингалятор, плотно обхватить губами мундштук. Стрелка и дно баллона должны быть направлены вверх.

4. Начать вдох и одновременно сильно нажать на дно баллона до высвобождения одной ингаляционной дозы. Продолжить медленно вдыхать до максимума и на несколько секунд задержать дыхание. Затем вынуть мундштук изо рта и медленно выдохнуть.

Для получения второй ингаляционной дозы повторить действия с этапа 2.

5. Надеть защитный колпачок.

6. Если аэрозольный баллон не использовался более 3 дней, то перед применением следует один раз нажать на дно баллона до появления облака аэрозоля.

Т.к. баллон не прозрачен, нельзя определить визуально, пустой ли он. Баллон рассчитан на 200 ингаляций. После использования этого количества доз в нем может оставаться небольшое количество раствора. Тем не менее, следует заменить ингалятор, т.к. иначе можно не получить необходимую лечебную дозу.

Количество препарата, оставшегося в баллоне, можно проверить следующим образом:

• встряхнуть баллон, это покажет, осталось ли в нем какое-то количество жидкости;
• другой способ - снять с баллона пластмассовый мундштук и поместить баллон в емкость с водой. Содержимое баллона можно оценить в зависимости от его положения в воде (рис. 1).

Рис 1.

Ингалятор следует очищать, по крайней мере, 1 раз в неделю. Важно содержать мундштук ингалятора в чистоте, чтобы не допускать попадания в него препарата, который может заблокировать высвобождение аэрозоля.

Во время очистки сначала следует снять защитный колпачок и удалить баллон из ингалятора. Пропустить через ингалятор струю теплой воды, убедиться в удалении препарата и/или видимой грязи.

После очистки встряхнуть ингалятор и дать ему высохнуть на воздухе, не используя нагревательные приборы. Как только мундштук высохнет, вставить баллон в ингалятор и надеть защитный колпачок.

Пластмассовый мундштук разработан специально для использования дозированного аэрозоля Беродуал Н и служит для точного дозирования препарата. Этот мундштук не следует использовать с другими дозированными аэрозолями. Нельзя также использовать аэрозоль Беродуал Н с другими адаптерами, кроме мундштука, поставляемого вместе с баллоном.

Содержимое баллона находится под давлением.

Баллон нельзя вскрывать или подвергать нагреванию более 50°С.

Препарат предназначен для тромболитической терапии острого инфаркта миокарда. Терапия должна быть начата как можно ранее после выявления симптомов.

Доза Метализе рассчитывается в зависимости от массы тела, максимальная доза не должна превышать 10 000 ЕД (50 мг тенектеплазы). Объем раствора для введения необходимой дозы рассчитывается по таблице:

Необходимая доза препарата вводится путем быстрой однократной в/в инъекции в течение 5-10 сек.

Установленный ранее катетер для в/в введения только 0.9% раствора натрия хлорида может быть использован для введения Метализе .

После введения Метализе катетер необходимо промыть перед дальнейшим его использованием для введения других лекарственных средств.

Препарат Метализе нельзя смешивать с другими лекарственными средствами (даже с гепарином) ни во флаконе для инфузии, ни в общей системе для в/в введения.

Вспомогательная терапия:

Вспомогательная антитромботическая терапия показана у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST согласно текущим российским и международным рекомендациям.

Метализе не совместим с раствором декстрозы.

Приготовление раствора для в/в введения

Для растворения Метализе необходимо добавить полный объем воды для инъекций, содержащийся в прилагаемом шприце, во флакон с порошком.

1. Убедитесь, что флакон имеет объем, достаточный для приготовления раствора препарата в соответствии с массой тела пациента.
2. Проверьте целостность крышки флакона.
3. Откройте защитную крышку флакона.
4. Удалите защитный колпачок со шприца. Затем сразу же навинтите прилагаемый шприц на адаптер для флакона и проткните острием адаптера пробку флакона в центре.
5. Медленно нажимая на поршень шприца, добавьте во флакон воду для инъекций, избегайте появления пены.
6. Растворите порошок, осторожно вращая флакон.
7. Приготовленный раствор должен быть прозрачным, бесцветным или бледно-желтого цвета. Для введения может быть использован только прозрачный раствор, не содержащий видимых частиц.
8. Непосредственно перед применением переверните флакон с присоединенным к нему шприцем таким образом, чтобы шприц находился внизу.
9. Наберите в шприц необходимый объем приготовленного раствора, рассчитанный в зависимости от массы тела пациента.
10. Отсоедините шприц от адаптера флакона.
11. Метализе следует вводить в/в в течение 5-10 сек. Для введения Метализе не следует использовать катетер, через который проводилось введение декстрозы.
12. Неиспользованный раствор должен быть уничтожен.
13. Разведение препарата можно также осуществлять с помощью прилагаемой иглы.

• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• тахиаритмия;
• I триместр беременности;
• детский возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к атропиноподобным веществам.

С осторожностью следует назначать препарат при закрытоугольной глаукоме, коронарной недостаточности, артериальной гипертензии, недостаточно контролируемом сахарном диабете, недавно перенесенном инфаркте миокарда, тяжелых органических заболеваниях сердечно-сосудистой системы, гипертиреозе, феохромоцитоме, гипертрофии предстательной железы, обструкции шейки мочевого пузыря, при муковисцидозе, у детей старше 6 лет.

• заболевания, сопровождающиеся значительными кровотечениями в течение последних 6 мес, геморрагический диатез;
• одновременный прием пероральных антикоагулянтов (МНО > 1.3);
• заболевания ЦНС в анамнезе (новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном и спинном мозге);
• тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;
• крупные оперативные вмешательства, биопсия паренхиматозного органа или значительная травма в течение последних 2 мес (в т.ч. травма в сочетании с острым инфарктом миокарда в настоящее время), недавно перенесенные черепно-мозговые травмы;
• длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация (>2 мин) в течение последних 2 недель;
• тяжелое нарушение функции печени, в т.ч. печеночная недостаточность, цирроз, портальная гипертензия (в т.ч. с варикозным расширением вен пищевода) и активный гепатит;
• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• аневризма артерии или наличие артериального/венозного порока развития сосудов;
• новообразование с повышенным риском развития кровотечения;
• острый перикардит и/или подострый бактериальный эндокардит;
• острый панкреатит;
• повышенная чувствительность к тенектеплазе, гентамицину (остаточные следы от процесса производства) или к любому вспомогательному веществу;
• геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе;
• ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение последних 6 месяцев.

С осторожностью

В следующих случаях при назначении Метализе следует тщательно оценить степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения:

• систолическое АД>160 мм рт. ст.;
• недавно перенесенное кровотечение из ЖКТ или мочеполовых путей (в течение последних 10 дней);
• недавно выполненная в/м инъекция (в течение последних 2 дней);
• пожилой возраст (старше 75 лет);
• низкая масса тела (< 60 кг);
• цереброваскулярные заболевания.

Многие из перечисленных нежелательных эффектов могут быть следствием антихолинергических и бета-адренергических свойств препарата Беродуал Н. Беродуал Н, как и любая ингаляционная терапия, может вызывать местное раздражение. Неблагоприятные реакции препарата определялись на основании данных, полученных в клинических исследованиях и в ходе фармакологического надзора за применением препарата после его регистрации.

Самыми частыми побочными эффектами, о которых сообщалось в клинических исследованиях, были кашель, сухость во рту, головная боль, тремор, фарингит, тошнота, головокружение, дисфония, тахикардия, сердцебиение, рвота, повышение систолического АД и нервозность.

Определение категорий частоты побочных реакций, которые могут возникать во время лечения: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: редко* - анафилактическая реакция, гиперчувствительность, ангионевротический отек; редко - крапивница.

Со стороны обмена веществ: редко* - гипокалиемия.

Со стороны нервной системы и психики: нечасто - нервозность, головная боль, тремор, головокружение; редко - возбуждение, ментальные нарушения.

Со стороны органа зрения: редко* - глаукома, увеличение внутриглазного давления, нарушения аккомодации, мидриаз, нечеткое зрение, боль в глазах, отек роговицы, гиперемия конъюнктивы, появление ореола вокруг предметов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение систолического АД; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия*, ишемия миокарда*, повышение диастолического АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - фарингит, дисфония; редко - бронхоспазм, раздражение глотки, отек глотки, ларингоспазм*, парадоксальный бронхоспазм*, сухость глотки*.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - рвота, тошнота, сухость во рту; редко - стоматит, глоссит, нарушения моторики ЖКТ, диарея, запор*, отек полости рта*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, гипергидроз*.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечная слабость, спазм мышц, миалгии.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - задержка мочи.

* данные побочные реакции не были выявлены в ходе клинических исследований препарата Беродуал Н. Оценка произведена на основании верхней границы 95% доверительного интервала, рассчитанного по общей популяции пациентов.

Наиболее часто встречающимся побочным эффектом, связанным с применением Метализе , является кровотечение. Кровотечение в любом месте/полости тела может привести к жизнеугрожающей ситуации, инвалидности или смерти.

Типы кровотечений, связанных с тромболитической терапией, могут быть разделены на две большие группы:

• наружное кровотечение (как правило, из мест пункций кровеносных сосудов);
• внутренние кровотечения: в любой части или полости тела.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции, включающие сыпь, крапивницу, бронхоспазм, отек гортани.

Со стороны нервной системы: внутричерепное кровоизлияние (кровоизлияние в мозг, мозговая гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровотечение). С внутричерепными кровоизлияниями могут быть связаны следующие неврологические синдромы: сонливость, афазия, гемипарез, судороги.

Со стороны органа зрения: внутриглазное кровоизлияние.

Со стороны сердца: реперфузионные аритмии (асистолия, идиовентрикулярная тахиаритмия, аритмия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, AV-блокада от I степени до полной блокады, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия). Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, угрожать жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии; перикардиальное кровотечение.

Сосудистые нарушения: кровотечение, эмболии.

Со стороны органов дыхания: носовое кровотечение, легочное кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечное кровотечение (желудочное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из прямой кишки, кровавая рвота, мелена, кровотечение из ротовой полости), тошнота, рвота, кровотечение в забрюшинное пространство (забрюшинная гематома).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: экхимозы.

Со стороны мочеполовой системы: урогенитальные кровотечения (гематурия, кровотечения из мочевыводящих путей).

Нарушения общего характера и реакции в месте введения препарата: наружные кровотечения, обычно из мест пункций или из поврежденных кровеносных сосудов.

Реакции, выявленные при специальных исследованиях: снижение АД, повышение температуры тела.

Повреждения, токсические явления и осложнения вследствие процедур, связанных с применением препарата: жировая эмболия, которая может привести к соответствующим последствиям со стороны затронутых внутренних органов.

Хирургические и терапевтические процедуры: необходимость в переливании крови.

Комбинированный бронхолитический препарат. Содержит два компонента, обладающих бронхолитической активностью: ипратропия бромид - м-холиноблокатор, и фенотерола гидробромид - бета₂-адреномиметик.

Бронходилатация при ингаляционном введении ипратропия бромида обусловлена, главным образом, местным, а не системным антихолинергическим действием.

Ипратропия бромид является четвертичным аммониевым соединением, обладающим антихолинергическими (парасимпатолитическими) свойствами. Ипратропия бромид тормозит рефлексы, опосредуемые блуждающим нервом. Антихолинергические средства предотвращают увеличение внутриклеточной концентрации кальция, что происходит вследствие взаимодействия ацетилхолина с мускариновым рецептором, расположенным на гладких мышцах бронхов. Высвобождение кальция опосредуется системой вторичных медиаторов, в число которых входят ИТФ (инозитола трифосфат) и ДАГ (диацилглицерин).

У пациентов с бронхоспазмом, связанным с ХОБЛ (хронический бронхит и эмфизема легких), значительное улучшение функции легких (увеличение ОФВ₁ и пиковой скорости выдоха на 15% и более) отмечено в течение 15 мин, максимальный эффект достигался через 1-2 ч и продолжался у большинства пациентов до 6 ч после введения.

Ипратропия бромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен.

Фенотерола гидробромид избирательно стимулирует β₂-адренорецепторы в терапевтической дозе. Стимуляция β₁-адренорецепторов происходит при применении в высоких дозах.

Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов и противодействует развитию бронхоспастических реакций, обусловленных влиянием гистамина, метахолина, холодного воздуха и аллергенов (реакции гиперчувствительности немедленного типа). Сразу после введения фенотерол блокирует высвобождение медиаторов воспаления и бронхообструкции из тучных клеток. Кроме того, при применении фенотерола в дозе 600 мкг отмечалось увеличение мукоцилиарного клиренса.

Бета-адренергическое влияние препарата на сердечную деятельность, такое как увеличение частоты и силы сердечных сокращений, обусловлено сосудистым действием фенотерола, стимуляцией β₂-адренорецепторов сердца, а при применении в дозах, превышающих терапевтические, стимуляцией β₁-адренорецепторов.

Как и при использовании других бета-адренергических препаратов отмечалась удлинение интервала QT_с при применении в высоких дозах. При использовании фенотерола с помощью дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ) этот эффект был непостоянным и отмечался в случае применения доз, превышавших рекомендуемые. Однако после применения фенотерола с помощью небулайзеров (раствор для ингаляций во флаконах со стандартной дозой) системное воздействие может быть выше, чем при использовании препарата с помощью ДАИ в рекомендуемых дозах. Клиническое значение этих наблюдений не установлено.

Наиболее часто наблюдаемым эффектом агонистов β-адренорецепторов является тремор. В отличие от воздействий на гладкие мышцы бронхов, к системным влияниям агонистов β-адренорецепторов может развиваться толерантность. Клиническая значимость этого проявления не выяснена.

При совместном применении ипратропия бромида и фенотерола бронхорасширяющий эффект достигается путем воздействия на различные фармакологические мишени. Указанные вещества дополняют друг друга, в результате усиливается спазмолитический эффект на мышцы бронхов и обеспечивается большая широта терапевтического действия при бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся констрикцией дыхательных путей. Взаимодополняющее действие таково, что для достижения желаемого эффекта требуется более низкая доза бета-адренергического компонента, что позволяет индивидуально подобрать эффективную дозу при практическом отсутствии побочных эффектов.

При острой бронхоконстрикции эффект препарата Беродуал Н развивается быстро, что позволяет использовать его при острых приступах бронхоспазма.

Фибринолитический препарат, рекомбинатный активатор плазминогена, генетически модифицированный.

Тенектеплаза - рекомбинантный фибрин-специфический активатор плазминогена, является производным естественного тканевого активатора плазминогена, модифицированного в трех участках.

Тенектеплаза связывается с фибриновым компонентом тромба и избирательно катализирует превращение связанного с тромбом плазминогена в плазмин, который разрушает фибриновую основу тромба. В сравнении с естественным тканевым активатором плазминогена тенектеплаза обладает более высоким сродством к фибрину и устойчивостью к инактивирующему действию эндогенного ингибитора активатора плазминогена I.

После введения тенектеплазы наблюдается дозозависимое потребление α₂-антиплазмина (ингибитор плазмина в жидкой фазе) с последующим повышением концентрации системного плазмина, что соответствует предполагаемому эффекту активации плазминогена. В сравнительных исследованиях у пациентов, получавших максимальные дозы тенектеплазы (10 000 ЕД, эквивалентно 50 мг), отмечено снижение концентрации фибриногена менее чем на 15%, а концентрации плазминогена - менее чем на 25%, а применение альтеплазы приводило к снижению концентрации фибриногена и плазминогена приблизительно на 50%. Через 30 дней после начала применения Метализе антитела к тенектеплазе не были выявлены.

Ангиографические данные показывают, что однократное в/в введение тенектеплазы способствует реканализации артерии, вследствие тромбоза которой развился острый инфаркт миокарда. Этот эффект является дозозависимым.

Применение тенектеплазы снижает уровень смертности от инфаркта миокарда (на 6.2% через 30 дней). При применении тенектеплазы частота кровотечений (исключая внутричерепные) составляет 26.4% (ниже, чем при использовании альтеплазы - 28.9%, p=0.0003). Снижение риска кровотечений, вероятно, связано с более высокой специфичностью тенектеплазы в отношении фибрина, а также с подбором режима терапии в зависимости от массы тела пациентов. Поэтому потребность в трансфузионной терапии при использовании тенектеплазы существенно ниже (4.3% в группе тенектеплазы и 5.5% в группе альтеплазы). Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0.93% в группе тенектеплазы и 0.94% в группе альтеплазы. В случаях, когда лечение было начато позже чем через 6 ч после появления симптомов инфаркта миокарда, применение тенектеплазы (по сравнению с альтеплазой) имело преимущества по показателям 30-дневной смертности (4.3% в группе тенектеплазы и 9.6% в группе альтеплазы), частоты инсульта (0.4% и 3.3% соответственно) и частоты внутричерепных кровоизлияний (0% и 1.7% соответственно).

Терапевтический эффект комбинации ипратропия бромида и фенотерола гидробромида является следствием местного действия в дыхательных путях. Развитие бронходилатации не параллельно фармакокинетическим показателям активных веществ.

После ингаляции в легкие обычно попадает (в зависимости от лекарственной формы и метода ингаляции) 10-39% от вводимой дозы препарата. Оставшаяся часть дозы осаждается на мундштуке, в ротовой полости и ротоглотке. Часть дозы, осевшая в ротоглотке, проглатывается и поступает в ЖКТ.

Часть дозы препарата, попадающая в легкие, быстро достигает системного кровотока (в течение нескольких минут).

Отсутствуют доказательства того, что фармакокинетика комбинированного препарата отличается от таковой каждого из отдельных компонентов.

Фенотерола гидробромид

Всасывание и распределение

Абсолютная биодоступность при приеме внутрь низкая (около 1.5%). Общая системная биодоступность ингалируемой дозы фенотерола гидробромида оценивается в 7%.

Связывание фенотерола с белками плазмы составляет около 40%.

Кинетические параметры, описывающие распределение фенотерола, рассчитаны по концентрации в плазме после в/в введения. После в/в введения профили плазменной кривой концентрация-время могут быть описаны 3-камерной фармакокинетической моделью, согласно которой T_1/2 составляет примерно 3 часа. В этой 3-камерной модели кажущийся V_d в равновесном состоянии составляет приблизительно 189 л (около 2.7 л/кг).

Метаболизм и выведение

Проглоченная часть дозы метаболизируется до сульфатных конъюгатов.

После в/в введения свободный и конъюгированный фенотерол составляют в 24-часовом анализе мочи соответственно 15% и 27% от введенной дозы.

Доклинические исследования показали, что фенотерол и его метаболиты не проникают через ГЭБ. Общий клиренс фенотерола – 1.8 л/мин, почечный клиренс – 0.27 л/мин. Суммарная почечная экскреция (в течение 2 дней) меченой изотопом дозы (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после в/в введения 65%. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после в/в введения 14.8%, после приема внутрь — 40.2% в течение 48 ч. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся почками, составляла после приема внутрь около 39%.

Ипратропия бромид

Всасывание и распределение

Общая системная биодоступность ипратропия бромида, применяемого внутрь и ингаляционно, составляет 2% и 7-28% соответственно. Таким образом, влияние проглатываемой части ипратропия бромида на системное воздействие незначительно.

Связывание с белками плазмы минимальное - менее 20%.

Кинетические параметры, описывающие распределение ипратропия, вычислялись на основании его концентраций в плазме после в/в введения. Наблюдается быстрое двухфазное снижение концентрации в плазме. Кажущийся V_d в равновесном состоянии составляет примерно 176 л (около 2.4 л/кг). Доклинические исследования показали, что ипратропия, являющийся четвертичным производным аммония, не проникает через ГЭБ.

Метаболизм и выведение

После в/в введения примерно 60% дозы метаболизируется путем окисления, главным образом в печени.

Суммарная почечная экскреция (в течение 24 часов) исходного соединения составляет примерно 46% от величины в/в вводимой дозы, менее 1% от величины дозы, применяемой внутрь, и примерно 3-13% от величины ингаляционной дозы препарата.

T_1/2 в конечной фазе составляет примерно 1.6 ч.

Общий клиренс ипратропия составляет 2.3 л/мин, а почечный клиренс — 0.9 л/мин.

Суммарная почечная экскреция (в течение 6 дней) меченой изотопом дозы (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после в/в введения 72.1%, после приема внутрь - 9.3%, а после ингаляционного применения — 3.2%. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после в/в введения 6.3%, после приема внутрь — 88.5%, а после ингаляционного применения — 69.4%. Таким образом, экскреция меченой изотопом дозы после в/в введения осуществляется, в основном, почками. T_1/2 исходного соединения и метаболитов составляет 3.6 ч. Основные метаболиты, выводящиеся с мочой, связываются с мускариновыми рецепторами слабо и считаются неактивными.

Метаболизм и выведение

Тенектеплаза выводится из кровотока путем связывания с рецепторами в печени и деградации с образованием небольших пептидов.

После однократной инъекции тенектеплазы у пациентов с острым инфарктом миокарда отмечено двухфазное выведение антигена тенектеплазы из плазмы крови. При использовании препарата в терапевтических дозах в зависимости от характера выведения тенектеплазы от введенной дозы не наблюдается.

Начальный T_1/2 составляет 24±5.5 мин (среднее значение ± стандартное отклонение), что в 5 раз больше T_1/2 естественного тканевого активатора плазминогена. Конечный T_1/2 составляет 129±87 мин; плазменный клиренс - 119±49 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При повышенной массе тела наблюдается умеренное увеличение показателя клиренса плазмы, с увеличением возраста отмечается уменьшение этого показателя. У женщин показатели клиренса плазмы обычно ниже, чем у мужчин, что может объясняться более низкой массой тела у женщин.

Тенектеплаза выводится с желчью, поэтому предполагается, что при нарушениях функции почек не отмечается изменений фармакокинетики.

Исследования фармакокинетики при нарушениях функции печени не проводились.

Препарат противопоказан к применению в I триместре беременности.

Существующий клинический опыт показал, что фенотерол и ипратропия не оказывают отрицательного влияния на беременность. Тем не менее, при использовании этих препаратов во II и III триместрах беременности следует соблюдать обычные меры предосторожности.

Следует принимать во внимание ингибирующее влияние фенотерола на сократимость матки.

Доклинические исследования показали, что фенотерола гидробромид может проникать в грудное молоко. В отношении ипратропия такие данные не получены. Существенное воздействие ипратропия на грудного ребенка, особенно в случае применения препарата в виде аэрозоля, маловероятно. Тем не менее, учитывая способность многих лекарственных препаратов выделяться с грудным молоком, при назначении препарата Беродуал Н женщинам, кормящим грудью, следует соблюдать осторожность.

Отсутствуют клинические данные о влиянии фенотерола гидробромида, ипратропия бромида или их комбинации на фертильность. Доклинические исследования не показали влияния ипратропия бромида и фенотерола гидробромида на фертильность.

Опыт применения Метализе при беременности отсутствует. Нет данных о выведении тенектеплазы с грудным молоком.

При необходимости назначения препарата в случае развития острого инфаркта миокарда при беременности или в период лактации (грудного вскармливания) следует соотнести предполагаемую пользу для матери и степень возможного риска для плода или ребенка.

Противопоказан в детском возрасте до 6 лет.

С осторожностью применяют препарат у детей старше 6 лет.

В пожилом возрасте (старше 75 лет) при назначении Метализе следует тщательно оценить степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения.

Одышка

В случае неожиданного быстрого усиления одышки (затруднений дыхания) следует без промедления обратиться к врачу.

Гиперчувствительность

После применения препарата Беродуал Н могут возникнуть реакции немедленной гиперчувствительности, признаками которой в редких случаях могут быть крапивница, ангионевротический отек, сыпь, бронхоспазм, отек ротоглотки, анафилактический шок.

Парадоксальный бронхоспазм

Беродуал Н, как и другие ингаляционные препараты, способен вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может угрожать жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма применение препарата Беродуал Н следует немедленно прекратить и перейти на альтернативную терапию.

Длительное применение

У пациентов с бронхиальной астмой Беродуал Н следует применять только по мере необходимости. У пациентов с легкой формой ХОБЛ симптоматическое лечение может оказаться предпочтительнее регулярного применения. У пациентов с бронхиальной астмой следует помнить о необходимости проведения или усиления противовоспалительной терапии для контроля воспалительного процесса дыхательных путей и течения заболевания.

Регулярное применение возрастающих доз препаратов, содержащих бета₂-адреномиметики, таких как Беродуал Н, для купирования бронхиальной обструкции может вызвать неконтролируемое ухудшение течения заболевания. В случае усиления бронхиальной обструкции увеличение дозы бета₂-агонистов, в т.ч. препарата Беродуал Н, больше рекомендуемой в течение длительного времени не только не оправдано, но и опасно. Для предотвращения угрожающего жизни ухудшения течения заболевания следует рассмотреть вопрос о пересмотре плана лечения пациента и адекватной противовоспалительной терапии ингаляционными кортикостероидами.

Другие симпатомиметические бронходилататоры следует назначать одновременно с препаратом Беродуал Н только под медицинским наблюдением.

Нарушения со стороны ЖКТ

У пациентов, имеющих в анамнезе муковисцидоз, возможны нарушения моторики ЖКТ.

Нарушения со стороны органа зрения

Следует избегать попадания препарата в глаза.

Беродуал Н следует назначать с осторожностью пациентам, предрасположенным к развитию закрытоугольной глаукомы. Известны отдельные сообщения об осложнениях со стороны органа зрения (например, повышение внутриглазного давления, мидриаз, закрытоугольная глаукома, боль в глазах), развившихся при попадании ингаляционного ипратропия бромида (или ипратропия бромида в сочетании с агонистами β₂-адренорецепторов) в глаза. Симптомами острой закрытоугольной глаукомы могут быть боль или дискомфорт в глазах, затуманивание зрения, появление ореола у предметов и цветных пятен перед глазами в сочетании с отеком роговицы и покраснением глаз, вследствие конъюнктивальной инъекции сосудов. Если развивается любая композиция этих симптомов, показано применение глазных капель, снижающих внутриглазное давление, и немедленная консультация специалиста.

Системные эффекты

При следующих заболеваниях: недавно перенесенном инфаркте миокарда, сахарном диабете с неадекватным гликемическим контролем, тяжело протекающих органических заболеваниях сердца и сосудов, гипертиреозе, феохромоцитоме или обструкции мочеиспускательных путей (например, при гиперплазии предстательной железы или обструкции шейки мочевого пузыря) Беродуал Н следует назначать только после тщательной оценки соотношения риск/польза, особенно в дозах, превышающих рекомендуемые.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

В постмаркетинговых исследованиях отмечались редкие случаи возникновения ишемии миокарда при приеме агонистов β-адренорецепторов. Пациентов с сопутствующими серьезными заболеваниями сердца (например, ИБС, аритмиями или выраженной сердечной недостаточностью), получающих Беродуал Н, следует предупреждать о необходимости обращения к врачу в случае появления болей в сердце или других симптомов, указывающих на ухудшение заболевания сердца. Необходимо обращать внимание на такие симптомы, как одышка и боль в груди, т.к. они могут быть как сердечной, так и легочной этиологии.

Гипокалиемия

При применении агонистов β₂-адренорецепторов может возникать гипокалиемия.

У спортсменов применение препарата Беродуал Н, в связи с наличием в его составе фенотерола, может приводить к положительным результатам тестов на допинг.

Следует учитывать, что препарат содержит небольшое количество этанола (13.313 мг в одной дозе).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились.

Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, т.к. возможно развитие головокружения, тремора, нарушения аккомодации глаз, мидриаза и нечеткого зрения. При возникновении указанных выше нежелательных ощущений пациент должен воздержаться от таких потенциально опасных действий, как управление транспортными средствами и механизмами.

Назначение Метализе должен проводить специалист, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и возможность контроля ее эффективности. Это не исключает возможность применения Метализе на догоспитальном этапе. Как и другие тромболитические средства, введение Метализе рекомендуется проводить в условиях, когда имеется в наличии стандартное реанимационное оборудование и лекарственные средства.

Первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)

Если запланировано ЧКВ в соответствии с действующими рекомендациями (стандартами лечения), не следует предварительно применять Метализе в полной дозе совместно с однократным болюсом в дозе до 4000 ME нефракционированного гепарина, вводимых в промежутке времени 60-180 мин до первичного ЧКВ у пациентов с обширным инфарктом миокарда.

Кровотечение

Наиболее частым осложнением, связанным с применением Метализе , является кровотечение. Одновременное использование гепарина может способствовать возникновению кровотечения. После растворения фибрина в результате применения Метализе , возможно возникновение кровотечения в местах недавно выполненных пункций и инъекций. Поэтому тромболитическое лечение требует тщательного наблюдения за зонами возможного возникновения кровотечения (включая место введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Следует избегать применения жестких катетеров, в/м инъекций и необоснованных манипуляций во время лечения Метализе .

В случае возникновения серьезного кровотечения, в особенности внутричерепного кровоизлияния, одновременное введение гепарина должно быть немедленно прекращено. Возможно назначение протамина сульфата, если гепарин был назначен в течение 4 ч до возникновения кровотечения. Когда консервативная терапия неэффективна, может быть показано введение трансфузионных препаратов. Трансфузионное введение криопреципитата, свежей замороженной плазмы и тромбоцитов может быть назначено в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена около 1 г/л. Возможно также применение антифибринолитических средств.

Аритмии

Коронарный тромболизис может сопровождаться возникновением аритмии, связанной с реперфузией. Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, угрожать жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.

Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa

Сопутствующее применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIa увеличивает риск кровотечения.

Тромбоэмболия

Применение Метализе может сопровождаться увеличением риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, в т.ч. при митральном стенозе или фибрилляции предсердий.

Гиперчувствительность

Образование антител к молекуле тенектеплазы после лечения не выявлено. Однако опыт повторного применения Метализе отсутствует. Анафилактоидные реакции, связанные с применением Метализе наблюдались редко и могли быть причиной гиперчувствительности к тенектеплазе, гентамицину (следовые количества, используется в процессе производства) или к любому другому вспомогательному веществу. В случае проявления анафилактоидной реакции, введение инъекции должно быть прекращено.

Приготовленный раствор

Приготовленный раствор остается стабильным в течение 24 ч при температуре 2-8°С и в течение 8 ч при температуре 30°С. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать сразу после приготовления. Если раствор был приготовлен заранее и не введен, срок и условия его хранения до использования переходят под ответственность специалиста, назначающего препарат; срок хранения обычно не превышает 24 ч при температуре 2-8°С и 8 ч при температуре 30°С. Неполностью использованный раствор необходимо уничтожить.

Длительное одновременное применение препарата Беродуал Н с другими антихолинергическими препаратами не рекомендуется в виду отсутствия данных.

Бета-адреномиметики и антихолинергические средства, ксантиновые производные (в т.ч. теофиллин) могут усиливать бронхолитическое действие препарата Беродуал Н.

При одновременном применении других бета-адреномиметиков, поступающих в системный кровоток антихолинергических средств или ксантиновых производных (в т.ч. теофиллина) возможно усиление побочных эффектов.

Возможно значительное ослабление бронхолитического действия препарата Беродуал Н при одновременном назначении бета-адреноблокаторов.

Гипокалиемия, связанная с применением бета-адреномиметиков, может быть усилена одновременным назначением ксантиновых производных, ГКС и диуретиков. Этому следует уделять особое внимание при лечении пациентов с тяжелыми формами обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Гипокалиемия может приводить к повышению риска возникновения аритмий у пациентов, получающих дигоксин. Кроме того, гипоксия может усиливать негативное влияние гипокалиемии на сердечный ритм. В подобных случаях рекомендуется проводить мониторирование концентрации калия в сыворотке крови.

Следует с осторожностью назначать бета₂-адреномиметики пациентам, получавшим ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты, т.к. эти препараты способны усиливать действие бета-адренергических средств.

Средства для ингаляционного наркоза, содержащие галогенизированные углеводороды (в т.ч. галотан, трихлорэтилен, энфлуран), могут усилить неблагоприятное влияние бета₂-адренергических средств на сердечно-сосудистую систему.

Нет данных о наличии клинически значимого взаимодействия Метализе с другими препаратами, часто применяемыми у пациентов с острым инфарктом миокарда.

Лекарственные препараты, изменяющие коагуляционные свойства крови, а также препараты, влияющие на функцию тромбоцитов, могут увеличивать риск развития кровотечения, если они используются до, одновременно или после назначения Метализе .

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат несовместим с растворами декстрозы.

Инъекционный раствор Метализе не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Симптомы: симптомы передозировки обычно связаны преимущественно с действием фенотерола. Возможно появление симптомов, связанных с избыточной стимуляцией β-адренорецепторов. Наиболее вероятно появление тахикардии, оощущения сердцебиения, тремора, артериальной гипо- или гипертензии, увеличения пульсового давления, стенокардических болей, аритмии, приливов, метаболического ацидоза, гипокалиемии.

Симптомы передозировки ипратропия бромида, такие как сухость во рту, нарушение аккомодации глаз, учитывая большую широту терапевтического действия и ингаляционное применение, как правило, мало выражены и имеют преходящий характер.

Лечение: необходимо прекратить прием препарата. Следует учитывать данные мониторирования кислотно-щелочного баланса крови. Показаны седативные препараты, транквилизаторы, в тяжелых случаях - интенсивная терапия.

В качестве специфического антидота возможно применение бета-адреноблокаторов, предпочтительно селективных бета₁-адреноблокаторов. Однако следует помнить о возможном усилении бронхиальной обструкции под влиянием бета-адреноблокаторов и тщательно подбирать дозу для пациентов, страдающих бронхиальной астмой или ХОБЛ, в связи с опасностью тяжелого бронхоспазма, который может привести к смертельному исходу.

Симптомы: при передозировке препарата возможно увеличение риска развития кровотечения.

Лечение: в случае продолжительного значительного кровотечения может потребоваться переливание крови.