Беротек и Гидрохлоротиазид+Эналаприл-Акрихин

• приступы бронхиальной астмы или другие состояния с обратимой обструкцией дыхательных путей (в т.ч. хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких);
• профилактика приступов бронхиальной астмы вследствие физического напряжения;
• в качестве бронхорасширяющего средства перед ингаляцией других лекарственных препаратов (антибиотиков, муколитиков, ГКС);
• проведение бронхорасширяющих тестов при исследовании функции внешнего дыхания.

Артериальная гипертензия; хроническая сердечная недостаточность.

Лечение препаратом Беротек проводят ингаляционно с использованием имеющихся в продаже небулайзеров. Легочная депозиция и системная биодоступность препарата зависят от используемого небулайзера и могут быть выше, чем при применении дозированного аэрозоля Беротек Н. При использовании стационарного источника кислорода раствор лучше всего ингалировать при скорости потока 6-8 л/мин.

Следует учитывать, что 20 капель=1 мл, 1 капля содержит 50 мкг фенотерола гидробромида. Рекомендуемую дозу препарата Беротек разводят в камере небулайзера 0.9% раствором натрия хлорида до конечного объема 3-4 мл и ингалируют до достижения достаточного облегчения симптомов. Беротек нельзя разводить дистиллированной водой. Раствор разводят каждый раз непосредственно перед применением; остатки приготовленного раствора выливают.

Беротек раствор можно ингалировать одновременно с антихолинергическими и муколитическими препаратами, для которых была доказана совместимость с ним - растворов для ингаляции Атровент (ипратропия бромид) и Лазолван (амброксол).

Лечение препаратом Беротек следует начинать и проводить под наблюдением медицинского персонала, например, в условиях клиники. Лечение в домашних условиях может быть рекомендовано пациентам после консультации врача в случаях, когда применение с помощью дозированного аэрозоля низких доз быстродействующего бронходилататора - бета-агониста (такого как Беротек Н) оказалось недостаточным для облегчения состояния. Также оно может быть рекомендовано пациентам, нуждающимся в небулайзерной терапии по другим причинам, например, в случае проблем с применением дозированных аэрозолей или при необходимости назначения в более высоких дозах.

Лечение обычно следует начинать с минимальной рекомендуемой дозы. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от потребностей пациента и корректировать в зависимости от тяжести острого эпизода. Прием препарата должен быть прекращен при достижении достаточного облегчения симптомов.

При необходимости дозу можно применить повторно не менее чем через 4 часа.

Доза может зависеть от способа ингаляции и характеристик используемого небулайзера.

Продолжительность ингаляции можно контролировать объемом разведения препарата.

Взрослые (включая пациентов старше 75 лет) и подростки старше 12 лет

Приступы бронхиальной астмы и другие состояния, сопровождающиеся обратимой обструкцией дыхательных путей

Назначают ингаляционно 0.5 мл (10 капель = 500 мкг фенотерола гидробромида), что в большинстве случаев достаточно для немедленного купирования приступа; при необходимости повторного назначения препарата до 4 раз/сут следует рассмотреть возможность уменьшения индивидуальной дозы в зависимости от эффективности небулайзера.

В тяжелых случаях (например, для большинства пациентов, поступающих в ОИТ) могут потребоваться более высокие дозы - 1-1.25 мл (20-25 капель = 1000-1250 мкг фенотерола гидробромида).

В исключительно тяжелых случаях под наблюдением врача можно вводить дозы до 2 мл (40 капель = 2000 мкг фенотерола гидробромида).

Профилактика приступов бронхиальной астмы вследствие физического напряжения

Назначают ингаляционно 0.5 мл (10 капель = 500 мкг фенотерола гидробромида) до физической нагрузки.

Дети в возрасте от 6 до 12 лет (с массой тела около 22-36 кг)

Приступы бронхиальной астмы и другие состояния с обратимой обструкцией дыхательных путей

Назначают ингаляционно 0.25-0.5 мл (5-10 капель = 250-500 мкг фенотерола гидробромида), что в большинстве случаев достаточно для немедленного купирования симптомов; при необходимости повторного назначения препарата до 4 раз/сут следует рассмотреть возможность уменьшения индивидуальной дозы в зависимости от эффективности небулайзера.

В тяжелых случаях (например, в большинстве случаев лечения в условиях стационара) могут потребоваться более высокие дозы от 1 мл (20 капель = 1000 мкг фенотерола гидробромида).

В исключительно тяжелых случаях под наблюдением врача препарат можно вводить в дозе до 1.5 мл (30 капель = 1500 мкг фенотерола гидробромида).

Профилактика приступов бронхиальной астмы вследствие физического напряжения

Назначают ингаляционно 0.5 мл (10 капель = 500 мкг фенотерола гидробромида) до физической нагрузки.

Дети в возрасте до 6 лет (с массой тела менее 22 кг)

Из-за ограниченности информации об этой возрастной группе лечение проводят только под наблюдением врача, назначая препарат в следующей дозе: ингаляционно около 50 мкг/кг на прием (=0.05 мл или 1 капля)/кг массы тела, но не более 0.5 мл (10 капель) на одну дозу до 3 раз/сут.

• тахиаритмия;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• повышенная чувствительность к фенотеролу и к любому из вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью только после тщательной оценки соотношения пользы и риска лечения следует применять Беротек , особенно в максимальных рекомендованных дозах при следующих заболеваниях и состояниях: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, гипертиреоз, гипокалиемия, недостаточно контролируемый сахарный диабет, недавно перенесенный инфаркт миокарда (в течение последних 3 месяцев), тяжелые органические заболевания сердца и сосудов, такие как хроническая сердечная недостаточность, ИБС, заболевания коронарных артерий, пороки сердца (в т.ч. аортальный стеноз), выраженные поражения церебральных и периферических артерий, феохромоцитома, детский возраст до 6 лет.

Анурия; выраженные нарушения функции почек (КК<30 мл/мин); ангионевротический отек в анамнезе, связанный с приемом ингибиторов АПФ; наследственный или идиопатический ангионевротический отек; двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам комбинации (в т.ч. к другим производным сульфонамида).

С осторожностью

Выраженный стеноз устья аорты или идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз; ИБС и цереброваскулярные заболевания (в т.ч. при недостаточность мозгового кровообращения), т.к. чрезмерное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда и инсульта; хроническая сердечная недостаточность; выраженный атеросклероз; тяжелые аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. СКВ, склеродермия); угнетение костномозгового кроветворения; сахарный диабет (т.к. тиазидные диуретики способны снижать толерантность к глюкозе); гиперкалиемия; состоянии после трансплантации почек; нарушения функции печени и/или почек (КК 30-75 мл/мин); состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в результате терапии диуретиками, при ограничении потребления поваренной соли, диарее и рвоте); пациенты пожилого возраста.

Как и все другие виды ингаляционного лечения, препарат Беротек может вызывать симптомы местного раздражающего действия.

Определение категорий частоты побочных реакций, которые могут возникать во время лечения: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - гиперчувствительность, крапивница.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипокалиемия, включая тяжелую гипокалиемию.

Со стороны психики и нервной системы: часто - тремор; нечасто - возбуждение; частота неизвестна - нервозность, головная боль, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - аритмия; частота неизвестна - ишемия миокарда, тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение систолического АД, снижение диастолического АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - парадоксальный бронхоспазм; частота неизвестна - раздражение гортани и глотки.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд; частота неизвестна - гипергидроз, кожные реакции, в т.ч. сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - спазм мышц, миалгия, мышечная слабость.

Наиболее часто: головокружение, повышенная утомляемость.

1-2%: мышечные судороги, тошнота, астения, ортостатическая гипотензия, головная боль, кашель, импотенция.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, снижение АД, сердцебиение, тахикардия, боль в груди.

Аллергические реакции: ангионевротический отек (лица, языка, губ, голосовых связок, гортани, конечностей, кишечника), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Со стороны нервной системы: головокружение, бессонница или сонливость, парестезия, повышенная возбудимость.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, диспепсия (в т.ч. тошнота, рвота, метеоризм), диарея или запор, абдоминальные боли, панкреатит.

Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек, почечная недостаточность, снижение либидо.

Со стороны кожных покровов: кожная сыпь, зуд, потливость.

Лабораторные показатели: гипергликемия, гипер- или гипокалиемия, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови, гиперкреатининемия, гиперурикемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, снижение Hb и гематокрита.

Прочие: подагра, шум в ушах, артралгия, волчаночноподобный синдром (лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, положительный тест на антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия, лейкоцитоз, кожная сыпь, фотосенсибилизация).

Бронхолитический препарат, селективный бета₂-адреномиметик. Является эффективным бронхолитическим препаратом для предупреждения и купирования приступов бронхоспазма при бронхиальной астме и других состояниях, сопровождающихся обратимой обструкцией дыхательных путей, таких как хронический обструктивный бронхит (с наличием или без эмфиземы легких).

Фенотерол является селективным стимулятором β₂-адренорецепторов в терапевтическом диапазоне доз. Стимуляция β₁-адренорецепторов происходит при применении препарата в более высоких дозах. Связывание с β₂-адренорецепторами активирует аденилатциклазу через стимуляторный G_s-белок с последующим увеличением образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который активирует протеинкиназу А. Протеинкиназа А лишает миозин способности соединяться с актином, что вызывает расслабление гладкой мускулатуры.

Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов и защищает от бронхоконстрикторных стимулов, таких как гистамин, метахолин, холодный воздух и аллергены (ранний ответ). Кроме того, фенотерол тормозит высвобождение из тучных клеток бронхоконстрикторных и провоспалительных медиаторов. Усиление мукоцилиарного клиренса продемонстрировано после применения фенотерола (в дозе 600 мкг).

За счет стимулирующего влияния на β₁-адренорецепторы, фенотерол может оказывать действие на миокард (особенно в дозах, превышающих терапевтические), вызывая учащение и усиление сердечных сокращений.

Фенотерол быстро купирует бронхоспазм различного генеза. Бронходилатация развивается в течение нескольких минут после ингаляции и продолжается 3-5 ч.

Также предварительная ингаляция фенотерола предотвращает бронхоконстрикцию, которая возникает под воздействием различных стимулов, таких как физическая нагрузка, холодный воздух и аллергены (ранний ответ).

Комбинированное антигипертензивное лекарственное средство.

Эналаприл ингибирует АПФ, способствующий превращению ангиотензина I в ангиотензин II, уменьшает концентрацию альдостерона в крови, повышает высвобождение ренина, улучшает функционирование калликреин-кининовой системы, стимулирует высвобождение простагландинов и эндотелиального релаксирующего фактора, угнетает симпатическую нервную систему. В совокупности эти эффекты устраняют спазм и расширяют периферические артерии, снижают общее периферическое сопротивление сосудов, систолическое и диастолическое АД, пост- и преднагрузку на миокард. Расширяет артерии в большей степени, чем вены, при этом рефлекторного увеличения ЧСС не отмечается. Гипотензивный эффект более выражен при высокой концентрации ренина в плазме крови, чем при нормальной или сниженной. Снижение АД в терапевтических пределах не оказывает влияния на мозговое кровообращение. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Усиливает почечный кровоток, при этом скорость клубочковой фильтрации не изменяется. У пациентов с исходно сниженной клубочковой фильтрацией ее скорость обычно увеличивается.

Максимальный эффект эналаприла развивается через 6-8 ч и сохраняется до 24 ч.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик средней силы действия. Снижает реабсорбцию ионов натрия на уровне кортикального сегмента петли Генле, не влияя на ее участок, проходящий в мозговом слое почки. Блокирует карбоангидразу в проксимальном отделе извитых канальцев, усиливает выведение почками ионов калия, гидрокарбонатов и фосфатов. Практически не влияет на кислотно-основное состояние. Повышает выведение ионов магния. Задерживает в организме ионы кальция. Диуретический эффект развивается через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч, продолжается 10-12 ч. Действие снижается при уменьшении скорости клубочковой фильтрации и прекращается при величине ее менее 30 мл/мин. Снижает АД за счет уменьшения ОЦК, изменения реактивности сосудистой стенки.

Применение комбинации эналаприла и гидрохлоротиазида приводит к более выраженному снижению АД в сравнении с монотерапией каждым из препаратов в отдельности.

Всасывание

В зависимости от техники ингаляции и используемой ингаляционной системы около 10-30% фенотерола гидробромида достигает нижних дыхательных путей. Остальная часть оседает в верхних дыхательных путях и во рту, а затем проглатывается.

Абсолютная биодоступность фенотерола после ингаляции дозированного аэрозоля составляет 18.7%. Абсорбция фенотерола из легких двухфазная: 30% дозы абсорбируется быстро (T_1/2 11 мин), а 70% - медленно (T_1/2 120 мин). C_max в плазме после ингаляции 200 мкг фенотерола составляет 66.9 пг/мл (время достижения C_max в плазме 15 мин).

После перорального введения абсорбируется приблизительно 60% дозы фенотерола гидробромида. Абсорбировавшееся количество подвергается экстенсивной первой фазе метаболизма в печени, в итоге биодоступность при пероральном применении составляет приблизительно 1.5%, и ее вклад в концентрацию фенотерола в плазме после ингаляции является небольшим.

Распределение

Связывание с белками плазмы - от 40 до 55%. Распределение фенотерола в плазме после в/в введения адекватно описывается 3-компонентной фармакокинетической моделью (T_1/2α составляет 0.42 мин, T_1/2α - 14.3 и T_1/2γ - 3.2 ч). V_d фенотерола при C_ss после в/в введения составляет 1.9-2.7 л/кг.

Фенотерола гидробромид в неизмененном виде может проникать через плацентарный барьер. Фенотерол может выделяться с грудным молоком.

Метаболизм

Фенотерол подвергается интенсивному метаболизму в печени путем конъюгации до глюкуронидов и сульфатов. Проглоченная часть фенотерола метаболизируется преимущественно путем сульфатирования. Эта метаболическая инактивация исходного вещества начинается уже в стенке кишечника.

Выведение

Фенотерол выводится почками и с желчью в виде неактивных сульфатных конъюгатов. Биотрансформации, включая выделение с желчью, подвергается основная часть дозы (приблизительно 85%). Выведение фенотерола с мочой (0.27 л/мин) соответствует приблизительно 15% среднего общего клиренса системно доступной дозы. Объем почечного клиренса свидетельствует о тубулярной секреции фенотерола дополнительно к гломерулярной фильтрации.

После ингаляции в неизмененном виде 2% дозы выводится через почки в течение 24 ч.

Эналаприл

После приема внутрь абсорбция - 60%. Прием пищи не влияет на всасывание. В печени подвергается метаболизму с образованием активного метаболита эналаприлата, который является более эффективным ингибитором АПФ, чем эналаприл. Время достижения C_max эналаприла - 1 ч, эналаприлата - 3-4 ч. Эналаприлат легко проникает через гистогематические барьеры, исключая ГЭБ, небольшое количество проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Связывание с белками плазмы крови эналаприлата - 50-60%.

В печени эналаприл гидролизуется до активного метаболита - эналаприлата, который подвергается дальнейшему метаболизму. Почечный клиренс эналаприла и эналаприлата составляет 0.005 мл/с (18 л/ч) и 0.00225-0.00264 мл/с (8.1-9.5 л/ч) соответственно. T_1/2 эналаприлата - 11 ч. Выводится преимущественно почками - 60% (20% - в виде эналаприла и 40% - в виде эналаприлата), через кишечник - 33% (6% - в виде эналаприла и 27% - в виде эналаприлата). Удаляется при гемодиализе (скорость 38-62 мл/мин) и перитонеальном диализе, сывороточная концентрация эналаприлата после 4-часового гемодиализа уменьшается на 45-57%.

У пациентов с нарушением функции почек выведение эналаприла замедляется. У пациентов с печеночной недостаточностью метаболизм эналаприла может быть замедлен без изменения его фармакодинамического эффекта. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью всасывание и метаболизм эналаприлата замедляется, также снижается V_d.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид всасывается, главным образом, в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тонкой кишки. Абсорбция составляет 70% и увеличивается на 10% при приеме с пищей. C_max в сыворотке крови достигается через 1.5-5 ч. Биодоступность - 70%. V_d - около 3 л/кг. Связывание с белками плазмы крови - 40%. В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы, при назначении 1 раз/сут кумуляция незначительна. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Накапливается в амниотической жидкости. Сывороточная концентрация гидрохлоротиазида в крови пупочной вены практически такая же, как и в материнской крови. Концентрация в амниотической жидкости превышает таковую в сыворотке крови из пупочной вены (в 19 раз). Гидрохлоротиазид не метаболизируется в печени. Гидрохлоротиазид выводится преимущественно с мочой - 95% в неизмененном виде и около 4% в виде гидролизата 2-амино-4-хлоро-м-бензенедисульфонамида путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в проксимальном отделе нефрона. Почечный клиренс гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев и пациентов с артериальной гипертензией составляет приблизительно 5.58 мл/с (335 мл/мин). Гидрохлоротиазид имеет двухфазный профиль выведения. T_1/2 в начальной фазе составляет 2 ч, в конечной фазе (через 10-12 ч после приема) - около 10 ч.

У пожилых пациентов гидрохлоротиазид не оказывает отрицательного влияния на фармакокинетику эналаприла, но сывороточная концентрация эналаприлата при этом выше. При назначении гидрохлоротиазида пациентам с хронической сердечной недостаточностью установлено, что его всасывание снижается пропорционально степени заболевания на 20-70%. T_1/2 гидрохлоротиазида увеличивается до 28.9 ч. Почечный клиренс составляет 0.17-3.12 мл/с (10-187 мл/мин), средние значения 1.28 мл/с (77 мл/мин). У пациентов, перенесших операцию кишечного шунтирования по поводу ожирения, всасывание гидрохлоротиазида может быть снижено на 30%, а сывороточная концентрация на 50%, чем у здоровых добровольцев.

Результаты доклинических исследований в сочетании с имеющимся опытом клинического применения препарата Беротек свидетельствуют о том, что он не вызывает никаких нежелательных явлений при беременности. Тем не менее, следует с осторожностью применять препарат при беременности, особенно в I триместре, в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Следует учитывать ингибирующий эффект фенотерола на сократительную активность матки.

Доклинические исследования показали, что фенотерол проникает в грудное молоко. Безопасность применения препарата в период лактации не изучена. В период лактации применение препарата возможно в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Клинические данные о воздействии фенотерола на фертильность отсутствуют. Доклинические исследования фенотерола не показали неблагоприятного воздействия на фертильность.

Применение противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Сахарный диабет

У больных сахарным диабетом во время лечения необходимо проводить регулярный контроль концентрации глюкозы в плазме.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и другие ингаляционные препараты, Беротек может вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может угрожать жизни. При возникновении парадоксального бронхоспазма препарат следует немедленно отменить и заменить альтернативной терапией.

Эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы

Эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться при применении симпатомиметических препаратов, включая препарат Беротек . Имеются данные пострегистрационных исследований и публикации в литературе о редких случаях развития ишемии миокарда, ассоциированной с применением бета-агонистов.

Пациенты с фоновым тяжелым заболеванием сердца (например, ИБС, аритмия или тяжелая сердечная недостаточность), получающие препарат Беротек , должны быть предупреждены о необходимости обратиться за медицинской помощью при возникновении болей в груди или ухудшения течения заболевания сердца.

Следует уделить внимание оценке таких симптомов, как одышка и боль в груди, поскольку они могут носить как респираторный, так и кардиальный характер.

Гипокалиемия

Потенциально серьезная гипокалиемия может развиться вследствие терапии бета₂-агонистами. Рекомендуется соблюдать особую осторожность при тяжелой бронхиальной астме, поскольку гипокалиемия может потенцироваться сопутствующей терапией производными ксантина, ГКС и диуретиками. Кроме того, гипоксия может усилить влияние гипокалиемии на сердечный ритм. Гипокалиемия может привести к повышенной предрасположенности к аритмиям у пациентов, получающих дигоксин.

В таких ситуациях рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке.

Острая прогрессирующая одышка

Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае острой, быстро усиливающейся одышки.

Регулярное применение

Купирование приступов бронхиальной астмы (симптоматическое лечение) предпочтительнее регулярного применения препарата.

Больных необходимо обследовать для выявления необходимости в назначении или усилении противовоспалительного лечения (например, ингаляционными ГКС) с целью контроля воспаления дыхательных путей и предупреждения отсроченного повреждения легких.

В случае усиления бронхиальной обструкции неприемлемо и может быть рискованным увеличение кратности приема агонистов β₂-адренорецепторов, в т.ч. препарата Беротек , в дозах, превышающих рекомендуемые и на протяжении длительного времени. Регулярное применение агонистов β₂-адренорецепторов, в т.ч. препарата Беротек , для контроля симптомов бронхиальной обструкции может свидетельствовать об ухудшении контроля заболевания. В такой ситуации следует пересмотреть план лечения и, особенно, адекватность противовоспалительной терапии, чтобы предотвратить потенциально опасное для жизни ухудшение контроля заболевания.

Совместное использование с симпатомиметическими и антихолинергическими бронходилататорами

Другие симпатомиметические бронходилататоры следует применять совместно с препаратом Беротек только под наблюдением врача. Антихолинергические бронходилататоры можно ингалировать одновременно с препаратом Беротек .

Влияние на результаты лабораторных исследований

Применение препарата Беротек может приводить к положительным результатам тестов на наличие фенотерола в исследованиях на злоупотребление препаратами по немедицинским показаниям, например, в связи с усилением физических возможностей у спортсменов (допинг).

Вспомогательные вещества

Препарат содержит консервант бензалкония хлорид и стабилизатор динатрия эдетат. Было показано, что эти компоненты у некоторых чувствительных пациентов с гиперреактивностью дыхательных путей могут вызвать бронхоспазм.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако в ходе проведенных клинических исследований наблюдались такие симптомы, как головокружение. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность во время управления транспортными средствами и использования механизмов.

Артериальная гипотензия со всеми клиническими последствиями может наблюдаться после первого приема данной комбинации у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью и гипонатриемией, тяжелой почечной недостаточностью, артериальной гипертензией или дисфункцией левого желудочка и, в особенности, у пациентов, находящихся в состоянии гиповолемии, в результате терапии диуретиками, бессолевой диеты, диареи, рвоты или гемодиализа.

В случае возникновения артериальной гипотензии необходимо уложить пациента на спину с низким изголовьем и при необходимости скорректировать объем ОЦК путем инфузии 0.9% раствора натрия хлорида. Артериальная гипотензия, возникшая после приема первой дозы, не является противопоказанием для дальнейшего лечения.

Требуется соблюдать осторожность у пациентов с ИБС, выраженными цереброваскулярными заболеваниями, аортальным стенозом или идиопатическим гипертрофическим обструктивным субаортальным стенозом, препятствующим оттоку крови из левого желудочка, выраженным атеросклерозом, у пожилых пациентов в результате риска развития артериальной гипотензии и ухудшения кровоснабжения сердца, головного мозга и почек.

Необходим регулярный контроль сывороточной концентрации электролитов в период лечения для выявления возможного дисбаланса и своевременного принятия, необходимых мер. Определение сывороточной концентрации электролитов обязательно для пациентов с длительной диареей, рвотой.

При применении данной комбинации следует контролировать признаки нарушения водно-электролитного баланса, такие как, сухость во рту, жажда, слабость, сонливость, повышенная возбудимость, миалгия и судороги (преимущественно икроножных мышц), снижение АД, тахикардия, олигурия и желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота).

У пациентов с почечной недостаточностью (КК 30-75 мл/мин) данную комбинацию следует применять только после предварительного титрования доз эналаприла и гидрохлоротиазида в отдельности, соответственно фиксированным дозам применяемой комбинации.

С осторожностью применять у пациентов с печеночной недостаточностью или прогрессирующими заболеваниями печени, т.к. гидрохлоротиазид может вызвать печеночную кому даже при минимальных нарушениях водно-электролитных баланса. Сообщалось о нескольких случаях развития острой печеночной недостаточности с холестатической желтухой, фульминантным некрозом печени и летальным исходом (редко) во время лечения ингибиторами АПФ. При возникновении желтухи и повышении активности печеночных трансаминаз лечение следует немедленно прекратить, пациенты должны находиться под наблюдением.

Осторожность необходима у всех пациентов, получающих лечение гипогликемическими средствами для приема внутрь или инсулином, т.к. гидрохлоротиазид может ослаблять, а эналаприл усиливать их действие.

Тиазидные диуретики могут уменьшать выведение кальция почками и вызывать незначительное и преходящее повышение содержания кальция в сыворотке крови.

Выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Перед проведением исследования функции паращитовидных желез тиазидные диуретики необходимо отменить.

На фоне лечения тиазидными диуретиками могут повышаться концентрации холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Терапия тиазидными диуретиками у некоторых пациентов может усугублять гиперурикемию и/или обострять течение подагры. Однако эналаприл усиливает выведение мочевой кислоты почками, тем самым, противодействуя гиперурикемическому эффекту гидрохлоротиазида.

При возникновении ангионевротического отека лица обычно бывает достаточно отмены терапии и назначение пациенту антигистаминных средств.

Ангионевротический отек языка, глотки или гортани может оказаться летальным. При ангионевротическом отеке языка, глотки или гортани, который может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно ввести эпинефрин (0.3-0.5 мл раствора эпинефрина (адреналина) п/к в соотношении 1:1000) и поддерживать проходимость дыхательных путей (интубация или трахеостомия).

Среди пациентов негроидной расы, получающих терапию ингибитором АПФ, частота возникновения ангионевротического отека выше, чем среди пациентов другой расовой принадлежности.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с ингибиторами АПФ, имеют повышенный риск развития ангионевротического отека при приеме любого ингибитора АПФ.

У пациентов, принимающих тиазидные диуретики, реакции повышенной чувствительности могут развиться как при наличии, так и при отсутствии в анамнезе аллергических реакций. Сообщалось об ухудшении течения системной красной волчанки.

Вследствие повышения риска анафилактических реакций не следует применять данную комбинацию у пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных полиакрилнитриловых мембран (AN 69 ), использующихся при аферезе ЛПНП с декстрансульфатом и непосредственно перед процедурой десенсибилизации к осиному или пчелиному яду.

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении ингибиторов АПФ. Во время хирургических вмешательств или проведении общей анестезии с использованием средств, вызывающих артериальную гипотензию, ингибиторы АПФ могут блокировать образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное высвобождение ренина. Если при этом развивается выраженное снижение АД, обусловленное этим механизмом, с целью коррекции следует принять меры для увеличения ОЦК.

При применении ингибиторов АПФ отмечался кашель. Кашель сухой, длительный, который исчезает после прекращения приема ингибиторов АПФ. При дифференциальном диагнозе кашля, надо учитывать и кашель, вызванный применением ингибиторов АПФ.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начале лечения данной комбинацией возможны выраженное снижение АД, головокружение и сонливость, что может снижать способность к управлению транспортными средствами и другим потенциально опасными видами деятельности. Поэтому, в начале лечения, не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься работой, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении бета-адреномиметиков, антихолинергических средств, производных ксантина (например, теофиллина), кромоглициевой кислоты, ГКС, диуретиков возможно усиление действия и побочных эффектов фенотерола.

Гипокалиемия, вызванная агонистами β₂-адренорецепторов может быть усилена сопутствующей терапией производными ксантина, кортикостероидами и диуретиками. Это особенно следует принимать во внимание у пациентов с тяжелой обструкцией дыхательных путей.

Возможно значительное ослабление бронхолитического действия фенотерола при одновременном применении бета-адреноблокаторов.

Следует с осторожностью назначать Беротек пациентам, получающим ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты, т.к. эти препараты способны усиливать действие агонистов β-адренорецепторов.

Средства для ингаляционного наркоза (галотан, трихлорэтилен, энфлуран) повышают вероятность воздействия агонистов β-адренорецепторов (в т.ч. фенотерола) на сердечно-сосудистую систему.

Использование калиевых добавок, калийсберегающих средств или препаратов, содержащих калий, заменителей соли, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, может привести к значительному увеличению содержания калия в сыворотке крови. Потеря калия на фоне приема тиазидных диуретиков, как правило, уменьшается под действием эналаприла. Содержание калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы.

При одновременном применении с препаратами лития происходит замедление выведения лития (усиление кардиотоксического и нейротоксического действия лития).

Тиазидные диуретики могут усиливать эффект тубокурарина хлорида.

Одновременное применение тиазидных диуретиков, опиоидных анальгетиков или производных фенотиазина может приводить к ортостатической гипотензии.

Совместное с эналаприлом применение бета-адреноблокаторов, альфа-адреноблокаторов, ганглиоблокирующих средств, метилдопы или блокаторов медленных кальциевых каналов может дополнительно снижать АД.

Одновременное применение аллопуринола, цитостатиков и иммунодепрессантов с ингибиторами АПФ может повышать риск развития лейкопении.

Одновременный прием тиазидных диуретиков с ГКС, кальцитонином может приводить к развитию гипокалиемии.

Одновременный прием циклоспорина с ингибиторами АПФ может повышать риск развития гиперкалиемии.

Одновременное применение НПВС (в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2) может ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. НПВС и ингибиторы АПФ оказывают аддитивный эффект в отношении повышения содержания калия в сыворотке крови, что может привести к ухудшению функции почек, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. Этот эффект обратим. НПВС могут уменьшать диуретический и антигипертензивный эффекты диуретиков.

Антациды могут уменьшать биодоступность ингибиторов АПФ.

Симпатомиметики могут уменьшать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Тиазидные диуретики могут уменьшать действие адреномиметиков (эпинефрин).

Этанол усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ и тиазидных диуретиков, что может вызвать ортостатическую гипотензию.

Эпидемиологические исследования дают основания предполагать, что одновременное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств может приводить к гипогликемии. Чаще гипогликемия развивается в первые недели терапии у пациентов с нарушенной функцией почек. Длительные и контролируемые клинические исследования эналаприла не подтверждают эти данные и не ограничивают применение эналаприла у пациентов с сахарным диабетом. Тем не менее, такие пациенты должны находиться под регулярным медицинским наблюдением. Применение гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина с тиазидными диуретиками может потребовать коррекции их доз.

Однократный прием колестирамина или колестипола уменьшает всасывание гидрохлоротиазида в ЖКТ на 85% и 43%, соответственно.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота (натрия ауротиомалат) в/в, описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию.

Симптомы: ожидаемые симптомы вызваны чрезмерной бета-адренергической стимуляцией, в т.ч. тахикардия, сердцебиение, тремор, снижение или повышение АД, увеличение пульсового давления, стенокардия, аритмии, гиперемия лица. Метаболический ацидоз и гипокалиемия также наблюдались при применении фенотерола в дозах, превышающих рекомендованные дозы для утвержденных показаний.

Лечение: отмена терапии препаратом Беротек . Мониторинг кислотно-щелочного баланса и баланса электролитов. Назначение седативных препаратов, в тяжелых случаях проводят интенсивную симптоматическую терапию. В качестве специфических антидотов рекомендуется назначение бета-адреноблокаторов (предпочтительно селективные бета₁-адреноблокаторы). При этом необходимо учитывать возможность усиления бронхиальной обструкции и осторожно подбирать дозу этих препаратов у пациентов с бронхиальной астмой.