Беротек Н и Вориконазол

• приступы бронхиальной астмы или иные состояния с обратимой обструкцией дыхательных путей (в т.ч. хронический бронхит, ХОБЛ);
• профилактика приступов бронхиальной астмы вследствие физического напряжения.

• инвазивный аспергиллез;
• тяжелые инвазивные формы кандидоза (включая С. krusei);
• кандидоз пищевода;
• кандидемия у пациентов без нейтропении;
• тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp;
• другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;
• профилактика "прорывных" грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией из группы высокого риска (реципиенты аллогенного костного мозга, пациенты с рецидивом лейкоза).

Взрослые и дети старше 6 лет

Приступы бронхиальной астмы и другие состояния, сопровождающиеся обратимой обструкцией дыхательных путей

В большинстве случаев для купирования бронхоспазма достаточно 1 ингаляционной дозы. Если в течение 5 мин облегчения дыхания не наступило, можно повторить ингаляцию.

Если эффект отсутствует после 2 ингаляционных доз, и требуются дополнительные ингаляции, следует без промедления обратиться к врачу. Максимальная допустимая доза - 8 ингаляционных доз/сут.

Профилактика приступов бронхиальной астмы вследствие физического напряжения

1-2 ингаляционные дозы до физической нагрузки, до 8 ингаляционных доз/сут.

У детей в возрасте от 6 до 12 лет Беротек Н следует применять только после консультации с врачом и под наблюдением взрослых.

Дети в возрасте от 4 до 6 лет

Приступы бронхиальной астмы и другие состояния, сопровождающиеся обратимой обструкцией дыхательных путей

Для купирования бронхоспазма достаточно 1 ингаляционной дозы. Если эффект отсутствует, следует без промедления обратиться за медицинской помощью.

Профилактика приступов бронхиальной астмы вследствие физического напряжения

1 ингаляционная доза до физической нагрузки, до 4 ингаляционных доз/сут.

У детей в возрасте от 4 до 6 лет Беротек Н следует применять только после консультации с врачом и под наблюдением взрослых.

Правила использования препарата

Для достижения максимального эффекта необходимо правильно использовать дозированный аэрозоль.

Чтобы подготовить новый ингалятор к использованию, следует снять защитный колпачок, повернуть ингалятор дном вверх и сделать два впрыска в воздух (дважды нажать на дно баллончика).

Каждый раз при использовании дозированного аэрозоля необходимо соблюдать следующие правила.

1. Снять защитный колпачок.
2. Сделать полный выдох.
3. Удерживая баллончик, плотно обхватить губами мундштук. При этом дно ингалятора обращено вверх.
4. Производя максимально глубокий вдох, одновременно сильно нажать на дно баллончика, чтобы высвободить ингаляционную дозу. На несколько секунд задержать дыхание, затем вынуть мундштук изо рта и медленно выдохнуть. Если потребуется повторная ингаляция, повторить те же действия (пункты 2-4).
5. Надеть защитный колпачок.
6. Если ингалятор не использовался более 3 дней, перед применением следует однократно нажать на дно баллончика.

Т.к. баллон не прозрачен, нельзя определить визуально, пустой ли он. Баллон рассчитан на 200 ингаляций. После использования этого количества доз в нем может оставаться небольшое количество раствора. Тем не менее, следует заменить ингалятор, т.к. иначе можно не получить необходимую терапевтическую дозу.

Количество препарата, оставшегося в баллоне, можно проверить следующим образом: снять защитный колпачок, погрузить баллон в емкость, наполненную водой. Содержимое баллона можно определить в зависимости от его положения в воде (рис. 1).

Рис. 1

Ингалятор следует очищать не менее 1 раза в неделю.

Важно содержать мундштук ингалятора чистым, чтобы лекарство не накопилось и не блокировало распыление.

Для очистки сначала следует снять колпачок и вынуть баллончик из ингалятора. Промыть корпус ингалятора теплой водой для удаления накопившегося лекарства или видимых загрязнений.

После очистки следует встряхнуть ингалятор и дать ему высохнуть на воздухе без использования нагревающих устройств. Когда мундштук высохнет, возвратить на место баллончик и защитный колпачок.

Пластиковый мундштук для рта разработан специально для дозированного аэрозоля Беротек Н и служит для точного дозирования препарата. Мундштук не должен быть использован с другими дозированными аэрозолями. Нельзя также использовать дозированный аэрозоль Беротек Н с другими адаптерами, кроме мундштука, поставляемого вместе с препаратом.

Содержимое баллона находится под давлением. Баллон нельзя вскрывать и подвергать нагреванию выше 50°С.

Внутрь, за 1 ч до еды или спустя 1 ч после еды.

Взрослые и дети с 12 лет: назначение препарата Вориконазол Канон следует начинать с рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации в плазме крови, близкой к равновесной.

Подбор дозы: при недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Вориконазол Канон может быть увеличена до 300 мг каждые 12 ч. У пациентов с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена до 150 мг каждые 12 ч.

Если пациент не переносит препарат в высокой дозе (300 мг каждые 12 ч), то поддерживающую дозу постепенно снижают до 200 мг по 50 мг каждые 12 ч (для пациентов с массой тела менее 40 кг - по 100 мг каждые 12 ч).

Фенитоин можно применять одновременно с препаратом Вориконазол Канон, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 мг до 400 мг каждые 12 ч (со 100 мг до 200 мг каждые 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 кг).

При одновременном применении вориконазола и эфавиренза (в дозе 300 мг 1 раз в сутки) поддерживающую дозу препарата Вориконазол Канон следует увеличить до 400 мг каждые 12 ч.

Нарушение функции почек: Коррекции дозы вориконазола у пациентов с легкой до тяжелой степени нарушением функции почек не требуется.

Нарушение функции печени: при остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности АЛТ (АЛТ), АСТ (ACT), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль за показателями функции печени. Пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата Вориконазол Канон, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени препарат Вороконазол Канон следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Пожилые пациенты: коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

Дети: Препарат в виде таблеток назначают детям в том случае, если ребенок может глотать таблетки.

Рекомендуемая доза для детей от 3 до 12 лет: Если ребенок может глотать таблетки, то дозу округляют до ближайшей дозы в мг/кг, кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток. Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 3 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг:

Фармакокинетика и переносимость более высоких доз вориконазола у детей не изучались.

Рекомендации по применению вориконазола у детей даются на основании исследований его применения в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь. Биоэквивалентность вориконазола в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь и таблеток при применении у детей не изучалась. Учитывая, что у детей замедлено прохождение пищи через ЖКТ, вполне вероятно, что всасывание вориконазола при приеме внутрь будет иным, чем у взрослых. Применение вориконазола у детей в возрасте от 3 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

Коррекция дозы: При неадекватном клиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную дозу 350 мг).

• повышенная чувствительность к фенотеролу и к любому из вспомогательных веществ препарата;
• тахиаритмия;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• детский возраст до 4 лет.

С осторожностью только после тщательной оценки соотношения пользы и риска лечения следует применять Беротек Н, особенно в максимальных рекомендованных дозах при следующих заболеваниях и состояниях: гипертиреоз, гипокалиемия, недостаточно контролируемый сахарный диабет, недавно перенесенный инфаркт миокарда (в течение последних 3 месяцев), тяжелые органические заболевания сердца и сосудов, такие как хроническая сердечная недостаточность, ИБС, заболевания коронарных артерий, пороки сердца (в т.ч. аортальный стеноз), выраженные поражения церебральных и периферических артерий, феохромоцитома.

Т.к. информация о применении препарата у детей в возрасте до 6 лет ограничена, лечение проводят с осторожностью, только под наблюдением врача.

• гиперчувствительность к вориконазолу или любому другому компоненту препарата.
• дети в возрасте младше 3 лет (для данной лекарственной формы).
• одновременное применение препарата Вориконазол Канон и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, хинидина, сиролимуса, рифампицина, карбамазепина, длительно действующих барбитуратов (фенобарбитал), алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина), эфавиренза (400 мг и выше 1 раз в сутки), ритонавира (400 мг и выше, 2 раза в сутки), рифабутина, а также зверобоя продырявленного противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

С осторожностью

Повышенная чувствительность к другим препаратам — производным азолов. Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек.

Препарат Вориконазол Канон следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT. Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, необходимо контролировать и при необходимости, корректировать до начала терапии препаратом Вориконазол Канон или во время терапии.

Как и все другие виды ингаляционного лечения, Беротек Н может вызывать симптомы местного раздражающего действия.

Определение категорий частоты побочных реакций, которые могут возникать во время лечения: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - гиперчувствительность, крапивница.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипокалиемия, включая тяжелую гипокалиемию.

Со стороны психики и нервной системы: часто - тремор; нечасто - возбуждение; частота неизвестна - нервозность, головная боль, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - аритмия; частота неизвестна - ишемия миокарда, тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение систолического АД, снижение диастолического АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - парадоксальный бронхоспазм; частота неизвестна - раздражение гортани и глотки.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд; частота неизвестна - гипергидроз, кожные реакции, в т.ч. сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - спазм мышц, миалгия, мышечная слабость.

Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов:

очень часто — ≥ 1/10

часто — от ≥1/100 до < 1/10

нечасто — от ≥1/1000 до <1/100

редко — от ≥ 1/10000 до <1/1000

очень редко — < 1/10000, включая отдельные сообщения.

Лабораторные показатели: часто — нарушение функции печени (включая повышение активности ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, ЛДГ, концентрации билирубина), повышение концентрации креатинина в плазме крови; нечасто — удлинение интервала QT, повышение остаточного азота мочевины, гиперхолестеринемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — периферические отеки; часто — снижение АД, тромбофлебит, флебит; нечасто — фибрилляция желудочков, желудочковая аритмия, обморок, предсердная аритмия, наджелудочковая аритмия, наджелудочковая тахикардия, брадикардия, тахикардия; редко — желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), желудочковая тахисистолическая аритмия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, лимфангит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — панцитопения, угнетение костномозгового кроветворения, тромбоцитопения, лейкопения, пурпура, анемия (в том числе, макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая); нечасто — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, спутанность сознания, ажитация, тремор, парестезии; нечасто — отек головного мозга, атаксия, диплопия, вертиго, гипестезия; редко — судороги, энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, экстрапирамидные расстройства, сонливость во время инфузии, периферическая нейропатия.

Со стороны органа зрения: очень часто — зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, возникновение «пелены» перед глазами, изменение цветового восприятия, фотофобия); нечасто — отек соска зрительного нерва, склерит, блефарит, неврит зрительного нерва, нистагм; редко — кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы, окулогирный криз.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — гипоакузия, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто — острый респираторный дистресс-синдром, отек легких, нарушение дыхания, боль в груди.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе; нечасто — запор, дуоденит, диспепсия, гингивит, глоссит, панкреатит, отек языка, перитонит; редко — нарушение вкусового восприятия.

Со стороны мочеполовой системы: часто — острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто — альбуминурия, нефрит; редко — некроз почечных канальцев.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто — отек лица, зуд, макулопапулезная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, фотосенсибилизация, алопеция, эксфолиативный дерматит, хейлит, эритема; нечасто — синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, фиксированная лекарственная сыпь, экзема, псориаз, крапивница; редко —дискоидная красная волчанка, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, псевдопорфирия; частота неизвестна — плоскоклеточный рак.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — боль в спине; нечасто — артрит; редко — гипертония; частота неизвестна — периостит.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — недостаточность коры надпочечников; редко — гипертиреоз, гипотиреоз.

Нарушения метаболизма и питания: часто — гипокалиемия, гипогликемия.

Инфекции и инвазии: часто — гастроэнтерит, гриппоподобный синдром; редко — псевдомембранозный колит.

Общие и местные реакции: очень часто — лихорадка; часто — озноб, астения.

Со стороны иммунной системы: часто — синуситы; нечасто — аллергические реакции, анафилактоидные реакции.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — желтуха, холестатическая желтуха; нечасто — холецистит, холелитиаз, увеличение печени, гепатит, печеночная недостаточность; редко — печеночная кома.

Психические расстройства: часто — галлюцинации, депрессия, тревога; редко — бессонница.

Применение у детей: нежелательные эффекты препарата у детей аналогичны таковым у взрослых.

Бронхолитический препарат, селективный бета₂-адреномиметик. Беротек Н является эффективным бронхолитическим препаратом для предупреждения и купирования приступов бронхоспазма при бронхиальной астме и других состояниях, сопровождающихся обратимой обструкцией дыхательных путей, таких как хронический обструктивный бронхит (с наличием или без эмфиземы легких).

Фенотерол является селективным стимулятором β₂-адренорецепторов в терапевтическом диапазоне доз. Стимуляция β₁-адренорецепторов происходит при применении препарата в более высоких дозах. Связывание с β₂-адренорецепторами активирует аденилатциклазу через стимуляторный G_s-белок с последующим увеличением образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который активирует протеинкиназу А. Протеинкиназа А лишает миозин способности соединяться с актином, что вызывает расслабление гладкой мускулатуры.

Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов и защищает от бронхоконстрикторных стимулов, таких как гистамин, метахолин, холодный воздух и аллергены (ранний ответ). Кроме того, фенотерол тормозит высвобождение из тучных клеток бронхоконстрикторных и провоспалительных медиаторов. Усиление мукоцилиарного клиренса продемонстрировано после применения фенотерола (в дозе 600 мкг).

За счет стимулирующего влияния на β₁-адренорецепторы, фенотерол может оказывать действие на миокард (особенно в дозах, превышающих терапевтические), вызывая учащение и усиление сердечных сокращений.

Фенотерол быстро купирует бронхоспазм различного генеза. Бронходилатация развивается в течение нескольких минут после ингаляции и продолжается 3-5 ч.

Также фенотерол защищает от бронхоконстрикции, которая возникает под воздействием различных стимулов, таких как физическая нагрузка, холодный воздух и аллергены (ранний ответ).

Противогрибковое средство, производное триазола. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, активен в отношении Candida spp. (включая штаммы Candida krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida spp. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых наблюдался частичный или полный противогрибковый эффект, включали отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii).

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 до 2 мкг/мл.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.

Всасывание

В зависимости от техники ингаляции и используемой ингаляционной системы около 10-30% фенотерола гидробромида достигает нижних дыхательных путей. Остальная часть оседает в верхних дыхательных путях и во рту, а затем проглатывается.

Абсолютная биодоступность фенотерола после ингаляции дозированного аэрозоля Беротек Н составляет 18.7%. Абсорбция фенотерола из легких двухфазная: 30% дозы абсорбируется быстро (T_1/2 11 мин), а 70% - медленно (T_1/2 120 мин). C_max в плазме после ингаляции 200 мкг фенотерола составляет 66.9 пг/мл (время достижения C_max в плазме 15 мин).

После перорального введения абсорбируется приблизительно 60% дозы фенотерола гидробромида. Абсорбировавшееся количество подвергается экстенсивной первой фазе метаболизма в печени, в итоге биодоступность при пероральном применении составляет приблизительно 1.5%, и ее вклад в концентрацию фенотерола в плазме после ингаляции является небольшим.

Распределение

Связывание с белками плазмы - от 40 до 55%. Распределение фенотерола в плазме после в/в введения адекватно описывается 3-компонентной фармакокинетической моделью (T_1/2α составляет 0.42 мин, T_1/2α - 14.3 и T_1/2γ - 3.2 ч). V_d фенотерола при C_ss после в/в введения составляет 1.9-2.7 л/кг.

Фенотерола гидробромид в неизмененном виде может проникать через плацентарный барьер. Фенотерол может выделяться с грудным молоком.

Метаболизм

Фенотерол подвергается интенсивному метаболизму в печени путем конъюгации до глюкуронидов и сульфатов. Проглоченная часть фенотерола метаболизируется преимущественно путем сульфатирования. Эта метаболическая инактивация исходного вещества начинается уже в стенке кишечника.

Выведение

Фенотерол выводится почками и с желчью в виде неактивных сульфатных конъюгатов. Биотрансформации, включая выделение с желчью, подвергается основная часть дозы (приблизительно 85%). Выведение фенотерола с мочой (0.27 л/мин) соответствует приблизительно 15% среднего общего клиренса системно доступной дозы. Объем почечного клиренса свидетельствует о тубулярной секреции фенотерола дополнительно к гломерулярной фильтрации.

После ингаляции в неизмененном виде 2% дозы выводится через почки в течение 24 ч.

Общая характеристика: фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC_t). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC_t в среднем в 2,5 раза. При приеме внутрь насыщающих доз вориконазола его концентрации в плазме крови приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к шестому дню у большинства пациентов.

Всасывание и распределение: вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; С_max достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей С_max и AUC_t снижаются на 34% и 24%, соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока. Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет 58%. Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм: вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермепт CYP2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем, пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% представителей азиатского происхождения и у 3-5%представителей европеоидной и негроидной рас. Установлено, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC_t вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с высоким метаболизмом AUC_t вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет 72% от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в эффект вориконазола.

Выведение: вориконазол выводится в виде метаболитов; в неизмененном виде почками выводится менее 2% от введенной дозы вориконазола. После повторного приема внутрь в моче обнаруживается около 83% дозы вориконазола. Большая часть (> 94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь. T_1/2 вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика особых групп пациентов

Пол: при повторном применении препарата внутрь С_max и AUC_t у здоровых молодых женщин были на 83% и 113%, соответственно, выше, чем у молодых здоровых мужчин. Значимых различий С_max и AUC_t у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100% выше, чем у мужчин после приема препарата в виде таблеток. Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме у мужчин и женщин сходны.

Возраст: при повторном приеме вориконазола внутрь С_max и AUC_t у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) на 61% и 86%, соответственно, выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий С_max и AUC_t у здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.

Дети: для достижения у детей концентрации вориконазола, сопоставимой с таковой при введении поддерживающей дозы вориконазола для приема внутрь взрослым 200 мг 2 раза в сутки, для детей требуется такая же доза вориконазола для приема внутрь (200 мг 2 раза в сутки, вне зависимости от массы тела). Не требуется введение насыщающей дозы, а также коррекция дозы вориконазола в зависимости от возраста для детей внутри возрастного диапазона от 2 до 12 лет. Тем не менее, биодоступность препарата при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте.

Нарушение функции почек: при однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг пациентам с нормальной функцией почек и пациентам с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина (КК) 41-60 мл/мин) до тяжелой (КК < 20 мл/мин) степени фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы крови примерно одинаково у пациентов с различной степенью почечной недостаточности.

Нарушение функции печени: после однократного приема внутрь в дозе 200 мг AUC_t вориконазола у пациентов с легкой или средней степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) была на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы. При многократном приеме препарата внутрь AUC_t вориконазола сопоставима у пациентов со средней степенью тяжести цирроза печени (класс В по классификации Чайлд-Пью), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет.

Результаты доклинических исследований в сочетании с имеющимся опытом клинического применения препарата не выявили никакого отрицательного влияния препарата на течение беременности. Тем не менее, при беременности (особенно в I триместре) препарат следует назначать с осторожностью и только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Следует учитывать возможность ингибирующего эффекта фенотерола на сократительную активность матки.

Доклинические исследования показали, что фенотерол выделяется с грудным молоком. Безопасность применения препарата в период лактации не изучена. В период лактации применение препарата возможно в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для грудного ребенка.

Клинические данные о воздействии фенотерола на фертильность отсутствуют. Доклинические исследования фенотерола не показали неблагоприятного воздействия на фертильность.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения вориконазола при беременности не проводилось. В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось.

Вориконазол не следует применять при беременности и в период лактации, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции.

Противопоказан в детском возрасте до 4 лет.

Т.к. информация о применении препарата у детей 4-6 лет ограничена, лечение проводят с осторожностью, только под наблюдением врача.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и другие ингаляционные препараты, Беротек Н может вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может угрожать жизни. При возникновении парадоксального бронхоспазма препарат следует немедленно отменить и заменить альтернативной терапией.

Эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы

Эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться при применении симпатомиметических препаратов, включая препарат Беротек Н. Имеются данные пострегистрационных исследований и публикации в литературе о редких случаях развития ишемии миокарда, ассоциированной с применением бета-агонистов.

Пациенты с фоновым тяжелым заболеванием сердца (например, ИБС, аритмия или тяжелая сердечная недостаточность), получающие препарат Беротек Н, должны быть предупреждены о необходимости обратиться за медицинской помощью при возникновении болей в груди или ухудшения течения заболевания сердца.

Следует уделить внимание оценке таких симптомов, как одышка и боль в груди, поскольку они могут носить как респираторный, так и кардиальный характер.

Гипокалиемия

Потенциально серьезная гипокалиемия может развиться вследствие терапии бета₂-агонистами. Рекомендуется соблюдать особую осторожность при тяжелой бронхиальной астме, поскольку гипокалиемия может потенцироваться сопутствующей терапией производными ксантина, ГКС и диуретиками. Кроме того, гипоксия может усилить влияние гипокалиемии на сердечный ритм. Гипокалиемия может привести к повышенной предрасположенности к аритмиям у пациентов, получающих дигоксин.

В таких ситуациях рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке.

Острая прогрессирующая одышка

Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае острой, быстро усиливающейся одышки.

Регулярное применение

Купирование приступов бронхиальной астмы (симптоматическое лечение) предпочтительнее регулярного применения препарата.

Больных необходимо обследовать для выявления необходимости в назначении или усилении противовоспалительного лечения (например, ингаляционными ГКС) с целью контроля воспаления дыхательных путей и предупреждения отсроченного повреждения легких.

В случае усиления бронхиальной обструкции неприемлемо и может быть рискованным увеличение кратности приема агонистов β₂-адренорецепторов, в т.ч. препарата Беротек Н, в дозах, превышающих рекомендуемые и на протяжении длительного времени. Регулярное применение агонистов β₂-адренорецепторов, в т.ч. препарата Беротек Н, для контроля симптомов бронхиальной обструкции может свидетельствовать об ухудшении контроля заболевания. В такой ситуации следует пересмотреть план лечения и, особенно, адекватность противовоспалительной терапии, чтобы предотвратить потенциально опасное для жизни ухудшение контроля заболевания.

Совместное использование с симпатомиметическими и антихолинергическими бронходилататорами

Другие симпатомиметические бронходилататоры следует применять совместно с препаратом Беротек Н только под наблюдением врача. Антихолинергические бронходилататоры можно ингалировать одновременно с препаратом Беротек Н.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Применение препарата Беротек Н может приводить к положительным результатам тестов на наличие фенотерола в исследованиях на злоупотребление препаратами по немедицинским показаниям, например, в связи с усилением физических возможностей у спортсменов (допинг).

Следует учитывать, что препарат содержит небольшое количество этанола (15.597 мг в одной дозе).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако в ходе проведенных клинических исследований наблюдались такие симптомы, как головокружение. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность во время управления транспортными средствами и использования механизмов.

Взятие проб для лабораторных исследований с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов лабораторных исследований, однако при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетаиия желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения.

Гепатотоксичность. При лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1 - 1%) случаи серьезных реакций со стороны печени, включая клинически проявляющийся гепатит, холестаз и печеночно-клеточную недостаточность, в том числе с летальным исходом. Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у пациентов со злокачественными опухолями крови. У пациентов без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Во время лечения препаратом Вориконазол Канон рекомендуется постоянно контролировать функцию печени. При появлении клинических признаков нарушения функции печени, необходимо обсудить целесообразность прекращения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Зрительные нарушения, такие как «пелена» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек соска зрительного нерва развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления. При лечении вориконазолом примерно у 21% пациентов наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 минут. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.

Нежелательные явления со стороны почек. У тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний, нефротоксичными лекарственными средствами. Пациентов следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Мониторинг функции поджелудочной железы. Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита должны пройти обследование для решения вопроса о терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны кожи. Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, то вориконазол следует отменить. Кроме того, длительное применение вориконазола сопровождается кожными реакциями фоточувствительности. Во время лечения пациентам рекомендуется избегать интенсивного или длительного воздействия прямых солнечных лучей. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны костно-мышечной системы. Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение «пелены» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности, управления автотранспортом или использования сложной техники, требующих быстроты психомоторных реакций. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль в ночное время.

При одновременном применении бета-адреномиметиков, антихолинергических средств, производных ксантина (например, теофиллина), кромоглициевой кислоты, ГКС, диуретиков возможно усиление действия и побочных эффектов фенотерола.

Гипокалиемия, вызванная агонистами β₂-адренорецепторов может быть усилена сопутствующей терапией производными ксантина, кортикостероидами и диуретиками. Это особенно следует принимать во внимание у пациентов с тяжелой обструкцией дыхательных путей.

Возможно значительное ослабление бронхолитического действия фенотерола при одновременном применении бета-адреноблокаторов.

Следует с осторожностью назначать Беротек Н пациентам, получающим ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты, т.к. эти препараты способны усиливать действие агонистов β-адренорецепторов.

Средства для ингаляционного наркоза (галотан, трихлорэтилен, энфлуран) повышают вероятность воздействия агонистов β-адренорецепторов (в т.ч. фенотерола) на сердечно-сосудистую систему.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику вориконазола

Одновременное применение вориконазола противопоказано со следующими лекарственными препаратами

Зверобой продырявленный оказывает короткий начальный ингибирующий эффект на метаболизм вориконазола, за которым следует его активация. Одновременное применение вориконазола и зверобоя продырявленного противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Концентрация вориконазола в плазме крови значительно снижается при одновременном применении со следующими лекарственными препаратами

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает С_max и AUC_t вориконазола на 93% и 96%, соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ритонавир. Прием ритоиавира (400 мг каждые 12 ч) снижал С_max и AUC_t вориконазола при приеме внутрь в среднем на 66% и 82%, соответственно.
Прием ритоиавира (100 мг каждые 12 ч) снижал С_max и AUC_t вориконазола при приеме внутрь в среднем на 24% и 39%, соответственно. Установлено, что повторный прием вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на С_max в равновесном состоянии и AUC_t ритоиавира, принимаемого в дозе 400 мг каждые 12 ч. В то же время, устойчивое снижение С_max и AUC_t на 25% и 13%, соответственно, наблюдалось при приеме ритоиавира в дозе 100 мг каждые 12 ч. Одновременное применение вориконазола и ритонавира (400 мг каждые 12 ч) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременного применения вориконазола и ритоиавира в дозе 100 мг каждые 12 ч следует избегать.

Высоковероятно, что карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал), значительно снижают концентрацию вориконазола в плазме крови. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Учитывая незначительное фармакокинетическое взаимодействие не требуется коррекция доз следующих лекарственных препаратов

Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) вызывает повышение С_max и AUC_t вориконазола на 18% и 23%, соответственно. Коррекция дозы вориконазола не требуется.

Ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) не оказывает значимого влияния на С_max и AUC_t вориконазола.

Эритромицин (1 г 2 раза в сутки) и азитромицин (500 мг 1 раз в сутки) не оказывают существенного влияния на С_max и AUC_t вориконазола. Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно. Коррекции дозы не требуется.

Действие вориконазола на фармакокинетику других лекарственных средств

Противопоказано одновременное применение вориконазола со следующими лекарственными препаратами

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид и хинидин. Одновременное применение вориконазола с данными препаратами противопоказано, так как может привести к повышению их концентрации в плазме крови. Это, в свою очередь, может вызвать удлинение интервала QT и, в редких случаях, привести к развитию мерцания/трепетания желудочков (см. раздел «Противопоказания»).

Сиролимус. Вориконазол повышает С_max и AUC_t сиролимуса (2 мг однократно) на 556% и 1014%, соответственно. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Высоковероятно, что вориконазол может вызывать повышение концентраций препаратов алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) в плазме крови и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с вориконазолом может приводить к повышению концентрации в плазме крови следующих лекарственных препаратов

Циклоспорин. У пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает С_max и AUC_t циклоспорина по крайней мере на 13% и 70%, соответственно. При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови.

Такролимус. Вориконазол повышает С_max и AUC_t такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117% и 221%, соответственно. При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови.

Метадон. Многократное введение вориконазола внутрь повышает С_max и AUC_t фармакологически активного R-метадона на 31% и 47%, соответственно, у пациентов, получающих поддерживающую дозу метадона (30 - 100 мг в сутки). Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена.

Наркотические анальгетики короткого действия. Постоянное применение вориконазола внутрь в 6 раз увеличивает AUC алфентанила в однократной дозе. При одновременном применении вориконазола и алфентанила или других наркотических анальгетиков короткого действия, его структурных аналогов (например, суфентанил) следует предусмотреть снижение дозы последних. Поскольку T_1/2 алфентанила при его одновременном введении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания.

Фентанил. Одновременное применение вориконазола и фентанила в однократной дозе 5 мкг/кг внутривенно повышает AUC фентанила в среднем в 1,4 раза. При необходимости доза фентанила должна быть снижена.

Оксикодон. Одновременное применение вориконазола и оксикодона внутрь в однократной дозе 10 мг повышает С_max и AUC оксикодона в 1,7 раза и в 3,6 раза. T_1/2 оксикодона увеличивается в 2 раза. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений. Может потребоваться снижение дозы оксикодона при совместной терапии с вориконазолом.

Варфарин. Одновременное применение вориконазола (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени на 93%. При одновременном применении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол. Вориконазол может вызывать повышение концентрации производных кумарина в плазме крови и протромбинового времени. При совместном применении необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Производные сульфонилмочевины. Вориконазол может повышать концентрацию производных сульфонилмочевины (толбутамида, глипизида и глибурида) в плазме крови и вызывать гипогликемию. При одновременном применении вориконазола с указанными препаратами необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Статины. Вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций статинов. При одновременном применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статинов. Повышение концентрации статинов иногда сопровождается развитием рабдомиолиза.

Бензодиазепины. Вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов (мидазолама, триазолама, алпразолама) и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении вориконазола и бензодиазепинов рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.

Алкалоиды барвинка. Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность. При одновременном применении вориконазола и алкалоидов барвинка рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

НПВП. Вориконазол повышает С_max и AUC_t ибупрофена (400 мг однократно) на 20% и 100%, соответственно, а С_max и AUC_t диклофенака (50 мг однократно) - на 114% и 78%, соответственно. В случае одновременного применения вориконазола и НПВП пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП.

При одновременном применении вориконазола со следующими лекарственными препаратами значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено, поэтому коррекция их дозы не требуется.

Преднизолон. Вориконазол повышает С_max и AUC_t преднизолона (60 мг однократно) на 11% и 34%, соответственно. Коррекция дозы не требуется.

Дигоксин. Вориконазол не оказывает существенного влияния на С_max и AUC_t дигоксииа (0,25 мг 1 раз в день).

Микофеноловая кислота. Вориконазол не оказывает влияния на С_max и AUC_t микофеноловой кислоты (1 г однократно).

Двустороннее взаимодействие.

Фенитоин. Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Фенитоин (300 мг 1 раз в сутки) снижает С_max и AUC_t вориконазола на 49% и 69%, соответственно. Вориконазол (400 мг 1 раза в сутки) повышает С_max и AUC_t фенитоина (300 мг 1 раз в сутки) на 67% и 81%, соответственно. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь).

Омепразол (40 мг 1 раз в сутки) повышает С_max и AUC_t вориконазола на 15% и 41%, соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. Вориконазол повышает С_max и AUC_t омепразола на 116% и 280%, соответственно. При назначении вориконазола пациентам, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение вориконазола и пероральных контрацептивов (1 мг норэтистерона и 0,035 мг этинилэстрадиола 1 раз в сутки) приводит к увеличению С_max и AUC_t норэтистерона на 15% и 53%, соответственно, а этинилэстрадиола - на 36% и 61%, соответственно. При этом С_max и AUC_t вориконазола увеличивается на 14% и 46%, соответственно. Поскольку соотношение между норэтистероном и этинилэстрадиолом остается примерно одинаковым при взаимодействии с вориконазолом, можно предположить, что их контрацептивная активность не изменяется. В случае одновременного применения вориконазола и пероральных контрацептивов следует проводить мониторинг с целью выявления возможных нежелательных эффектов. Низкодозированные пероральные контрацептивы не исследовались.

Индинавир (800 мг 3 раза в сутки) не оказывает существенного влияния на С_max и AUC_t вориконазола. Вориконазол существенно не влияет на С_min, С_max и AUC_t индинавира (800 мг 3 раза в сутки).

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ. Вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Эфавиренз. В равновесном состоянии эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки) снижает равновесную С_max и AUC_t вориконазола в среднем на 61% и 77%, соответственно. Вориконазол в равновесном состоянии повышает равновесную С_max и AUC_t эфавиренза в среднем на 38% и 44%, соответственно. Стандартные дозы вориконазола и эфавиренза (400 мг один раз в сутки) противопоказаны. Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Делавирдин может ингибировать метаболизм вориконазола. Невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола. Вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидиых ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Флуконазол (200 мг один раз в сутки). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к повышению С_max и AUC_t вориконазола на 57% и 79%, соответственно. Изменения С_max и AUC_t флуконазола не установлены. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.

Эверолимус. Взаимодействие не изучалось, однако, одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает плазменные концентрации эверолимуса. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.

Одновременное применение вориконазола противопоказано со следующими лекарственными препаратами

Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижает С_max и AUC_t вориконазола (200 мг 2 раза в сутки) на 69% и 78%, соответственно. При одновременном применении рифабутина С_max и AUC_t вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки составили 96% и 68% от показателей при применении только вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При применении вориконазола в

дозе 400 мг 2 раза в сутки С_max и AUC_t, соответственно, на 104% и 87% выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает С_max и AUC_t рифабутина на 195% и 331%, соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Симптомы: ожидаемые симптомы вызваны чрезмерной бета-адренергической стимуляцией, в т.ч. тахикардия, сердцебиение, тремор, снижение или повышение АД, увеличение пульсового давления, стенокардия, аритмии, гиперемия лица. Метаболический ацидоз и гипокалиемия также наблюдались при применении фенотерола в дозах, превышающих рекомендованные дозы для утвержденных показаний.

Лечение: отмена терапии препаратом Беротек Н. Мониторинг кислотно-щелочного баланса и баланса электролитов. Назначение седативных препаратов, в тяжелых случаях проводят интенсивную симптоматическую терапию. В качестве специфических антидотов рекомендуется назначение бета-адреноблокаторов (предпочтительно селективные бета₁-адреноблокаторы). При этом необходимо учитывать возможность усиления бронхиальной обструкции и осторожно подбирать дозу этих препаратов у пациентов с бронхиальной астмой.

В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Антидот вориконазола неизвестен. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.