Беротек Н и Кайендра

• приступы бронхиальной астмы или иные состояния с обратимой обструкцией дыхательных путей (в т.ч. хронический бронхит, ХОБЛ);
• профилактика приступов бронхиальной астмы вследствие физического напряжения.

Взрослые и дети старше 6 лет

Приступы бронхиальной астмы и другие состояния, сопровождающиеся обратимой обструкцией дыхательных путей

В большинстве случаев для купирования бронхоспазма достаточно 1 ингаляционной дозы. Если в течение 5 мин облегчения дыхания не наступило, можно повторить ингаляцию.

Если эффект отсутствует после 2 ингаляционных доз, и требуются дополнительные ингаляции, следует без промедления обратиться к врачу. Максимальная допустимая доза - 8 ингаляционных доз/сут.

Профилактика приступов бронхиальной астмы вследствие физического напряжения

1-2 ингаляционные дозы до физической нагрузки, до 8 ингаляционных доз/сут.

У детей в возрасте от 6 до 12 лет Беротек Н следует применять только после консультации с врачом и под наблюдением взрослых.

Дети в возрасте от 4 до 6 лет

Приступы бронхиальной астмы и другие состояния, сопровождающиеся обратимой обструкцией дыхательных путей

Для купирования бронхоспазма достаточно 1 ингаляционной дозы. Если эффект отсутствует, следует без промедления обратиться за медицинской помощью.

Профилактика приступов бронхиальной астмы вследствие физического напряжения

1 ингаляционная доза до физической нагрузки, до 4 ингаляционных доз/сут.

У детей в возрасте от 4 до 6 лет Беротек Н следует применять только после консультации с врачом и под наблюдением взрослых.

Правила использования препарата

Для достижения максимального эффекта необходимо правильно использовать дозированный аэрозоль.

Чтобы подготовить новый ингалятор к использованию, следует снять защитный колпачок, повернуть ингалятор дном вверх и сделать два впрыска в воздух (дважды нажать на дно баллончика).

Каждый раз при использовании дозированного аэрозоля необходимо соблюдать следующие правила.

1. Снять защитный колпачок.
2. Сделать полный выдох.
3. Удерживая баллончик, плотно обхватить губами мундштук. При этом дно ингалятора обращено вверх.
4. Производя максимально глубокий вдох, одновременно сильно нажать на дно баллончика, чтобы высвободить ингаляционную дозу. На несколько секунд задержать дыхание, затем вынуть мундштук изо рта и медленно выдохнуть. Если потребуется повторная ингаляция, повторить те же действия (пункты 2-4).
5. Надеть защитный колпачок.
6. Если ингалятор не использовался более 3 дней, перед применением следует однократно нажать на дно баллончика.

Т.к. баллон не прозрачен, нельзя определить визуально, пустой ли он. Баллон рассчитан на 200 ингаляций. После использования этого количества доз в нем может оставаться небольшое количество раствора. Тем не менее, следует заменить ингалятор, т.к. иначе можно не получить необходимую терапевтическую дозу.

Количество препарата, оставшегося в баллоне, можно проверить следующим образом: снять защитный колпачок, погрузить баллон в емкость, наполненную водой. Содержимое баллона можно определить в зависимости от его положения в воде (рис. 1).

Рис. 1

Ингалятор следует очищать не менее 1 раза в неделю.

Важно содержать мундштук ингалятора чистым, чтобы лекарство не накопилось и не блокировало распыление.

Для очистки сначала следует снять колпачок и вынуть баллончик из ингалятора. Промыть корпус ингалятора теплой водой для удаления накопившегося лекарства или видимых загрязнений.

После очистки следует встряхнуть ингалятор и дать ему высохнуть на воздухе без использования нагревающих устройств. Когда мундштук высохнет, возвратить на место баллончик и защитный колпачок.

Пластиковый мундштук для рта разработан специально для дозированного аэрозоля Беротек Н и служит для точного дозирования препарата. Мундштук не должен быть использован с другими дозированными аэрозолями. Нельзя также использовать дозированный аэрозоль Беротек Н с другими адаптерами, кроме мундштука, поставляемого вместе с препаратом.

Содержимое баллона находится под давлением. Баллон нельзя вскрывать и подвергать нагреванию выше 50°С.

• повышенная чувствительность к фенотеролу и к любому из вспомогательных веществ препарата;
• тахиаритмия;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• детский возраст до 4 лет.

С осторожностью только после тщательной оценки соотношения пользы и риска лечения следует применять Беротек Н, особенно в максимальных рекомендованных дозах при следующих заболеваниях и состояниях: гипертиреоз, гипокалиемия, недостаточно контролируемый сахарный диабет, недавно перенесенный инфаркт миокарда (в течение последних 3 месяцев), тяжелые органические заболевания сердца и сосудов, такие как хроническая сердечная недостаточность, ИБС, заболевания коронарных артерий, пороки сердца (в т.ч. аортальный стеноз), выраженные поражения церебральных и периферических артерий, феохромоцитома.

Т.к. информация о применении препарата у детей в возрасте до 6 лет ограничена, лечение проводят с осторожностью, только под наблюдением врача.

Повышенная чувствительность к сипонимоду; синдром иммунодефицита; прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия или криптококковый менингит в анамнезе; активные злокачественные заболевания; нарушение функции печени тяжелой степени; наличие в анамнезе в течение предшествующих 6 месяцев инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, инсульта/транзиторной ишемической атаки, сердечной недостаточности в стадии декомпенсации (требующей стационарной терапии) или сердечной недостаточности класса III/IV по классификации NYHA; AV-блокада II и III степени, синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла в анамнезе при отсутствии электрокардиостимулятора; гомозиготный генотип изофермента CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (медленный метаболизатор); беременность, период грудного вскармливания; пациентки с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующие контрацепцию; возраст до 18 лет.

Как и все другие виды ингаляционного лечения, Беротек Н может вызывать симптомы местного раздражающего действия.

Определение категорий частоты побочных реакций, которые могут возникать во время лечения: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - гиперчувствительность, крапивница.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипокалиемия, включая тяжелую гипокалиемию.

Со стороны психики и нервной системы: часто - тремор; нечасто - возбуждение; частота неизвестна - нервозность, головная боль, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - аритмия; частота неизвестна - ишемия миокарда, тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение систолического АД, снижение диастолического АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - парадоксальный бронхоспазм; частота неизвестна - раздражение гортани и глотки.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд; частота неизвестна - гипергидроз, кожные реакции, в т.ч. сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - спазм мышц, миалгия, мышечная слабость.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): часто - меланоцитарный невус.

Со стороны системы кроветворения: часто - лимфопения.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, судороги, тремор.

Со стороны органа зрения: часто - макулярный отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - брадикардия, AV-блокада I и II степени.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея.

Прочие: часто - боль в конечностях, периферический отек, астения, опоясывающий лишай.

Данные лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ; часто - снижение ОФВ1 и диффузионной способности легких по монооксиду углерода.

Бронхолитический препарат, селективный бета₂-адреномиметик. Беротек Н является эффективным бронхолитическим препаратом для предупреждения и купирования приступов бронхоспазма при бронхиальной астме и других состояниях, сопровождающихся обратимой обструкцией дыхательных путей, таких как хронический обструктивный бронхит (с наличием или без эмфиземы легких).

Фенотерол является селективным стимулятором β₂-адренорецепторов в терапевтическом диапазоне доз. Стимуляция β₁-адренорецепторов происходит при применении препарата в более высоких дозах. Связывание с β₂-адренорецепторами активирует аденилатциклазу через стимуляторный G_s-белок с последующим увеличением образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который активирует протеинкиназу А. Протеинкиназа А лишает миозин способности соединяться с актином, что вызывает расслабление гладкой мускулатуры.

Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов и защищает от бронхоконстрикторных стимулов, таких как гистамин, метахолин, холодный воздух и аллергены (ранний ответ). Кроме того, фенотерол тормозит высвобождение из тучных клеток бронхоконстрикторных и провоспалительных медиаторов. Усиление мукоцилиарного клиренса продемонстрировано после применения фенотерола (в дозе 600 мкг).

За счет стимулирующего влияния на β₁-адренорецепторы, фенотерол может оказывать действие на миокард (особенно в дозах, превышающих терапевтические), вызывая учащение и усиление сердечных сокращений.

Фенотерол быстро купирует бронхоспазм различного генеза. Бронходилатация развивается в течение нескольких минут после ингаляции и продолжается 3-5 ч.

Также фенотерол защищает от бронхоконстрикции, которая возникает под воздействием различных стимулов, таких как физическая нагрузка, холодный воздух и аллергены (ранний ответ).

Модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P). Селективно связывается с двумя из пяти типов рецепторов S1P, сопряженных с G-белком, S1P₁ и S1P₅. Выступая как функциональный антагонист рецепторов S1P₁ на поверхности лимфоцитов, сипонимод препятствует их выходу из лимфатических узлов. Это приводит к снижению рециркуляции Т-лимфоцитов в ЦНС и, таким образом, ограничивает развитие центрального воспаления.

В исследованиях у животных показано прямое действие сипонимода на нервные клетки путем воздействия на S1P₁ на астроцитах и S1Р₅ на олигодендроцитах. На мышиной модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита показан прямой нейропротекторный эффект сипонимода при его центральном введении (путем инфузий в желудочковую систему головного мозга), не зависящий от его влияния на лимфоциты.

Всасывание

В зависимости от техники ингаляции и используемой ингаляционной системы около 10-30% фенотерола гидробромида достигает нижних дыхательных путей. Остальная часть оседает в верхних дыхательных путях и во рту, а затем проглатывается.

Абсолютная биодоступность фенотерола после ингаляции дозированного аэрозоля Беротек Н составляет 18.7%. Абсорбция фенотерола из легких двухфазная: 30% дозы абсорбируется быстро (T_1/2 11 мин), а 70% - медленно (T_1/2 120 мин). C_max в плазме после ингаляции 200 мкг фенотерола составляет 66.9 пг/мл (время достижения C_max в плазме 15 мин).

После перорального введения абсорбируется приблизительно 60% дозы фенотерола гидробромида. Абсорбировавшееся количество подвергается экстенсивной первой фазе метаболизма в печени, в итоге биодоступность при пероральном применении составляет приблизительно 1.5%, и ее вклад в концентрацию фенотерола в плазме после ингаляции является небольшим.

Распределение

Связывание с белками плазмы - от 40 до 55%. Распределение фенотерола в плазме после в/в введения адекватно описывается 3-компонентной фармакокинетической моделью (T_1/2α составляет 0.42 мин, T_1/2α - 14.3 и T_1/2γ - 3.2 ч). V_d фенотерола при C_ss после в/в введения составляет 1.9-2.7 л/кг.

Фенотерола гидробромид в неизмененном виде может проникать через плацентарный барьер. Фенотерол может выделяться с грудным молоком.

Метаболизм

Фенотерол подвергается интенсивному метаболизму в печени путем конъюгации до глюкуронидов и сульфатов. Проглоченная часть фенотерола метаболизируется преимущественно путем сульфатирования. Эта метаболическая инактивация исходного вещества начинается уже в стенке кишечника.

Выведение

Фенотерол выводится почками и с желчью в виде неактивных сульфатных конъюгатов. Биотрансформации, включая выделение с желчью, подвергается основная часть дозы (приблизительно 85%). Выведение фенотерола с мочой (0.27 л/мин) соответствует приблизительно 15% среднего общего клиренса системно доступной дозы. Объем почечного клиренса свидетельствует о тубулярной секреции фенотерола дополнительно к гломерулярной фильтрации.

После ингаляции в неизмененном виде 2% дозы выводится через почки в течение 24 ч.

После приема внутрь время достижения C_max сипонимода в плазме крови составляет около 4 ч (от 2 до 12 ч). Сипонимод характеризуется значительным всасыванием (>70%, исходя из величины радиоактивности в моче и количества метаболитов в кале с экстраполяцией до бесконечности). Абсолютная биодоступность составляет около 84%. При приеме сипонимода в дозе 2 мг 1 раз/сут в течение 10 дней среднее значение С_max на десятый день составляло 30.4 нг/мл, а среднее значение AUC_tau - 558 ч×нг/мл. Равновесное состояние достигается приблизительно через 6 дней. Концентрация сипонимода после многократного применения в дозах от 0.3 мг до 20 мг 1 раз/сут увеличивается пропорционально дозе.

Сипонимод умеренно распределяется в тканях, средний V_d составляет 124 л. Доля сипонимода в плазме крови составляет 68%. Степень связывания сипонимода с белками плазмы крови у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени и нарушением функции почек составляет около 99.9%. Сипонимод легко проникает через ГЭБ.

Сипонимод подвергается активному метаболизму в основном за счет изофермента CYP2C9 (79.3%), в меньшей степени - изофермента CYP3A4 (18.5%). Кажущийся Т_1/2 составляет около 30 ч. Выведение происходит в основном с желчью/калом.

Результаты доклинических исследований в сочетании с имеющимся опытом клинического применения препарата не выявили никакого отрицательного влияния препарата на течение беременности. Тем не менее, при беременности (особенно в I триместре) препарат следует назначать с осторожностью и только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Следует учитывать возможность ингибирующего эффекта фенотерола на сократительную активность матки.

Доклинические исследования показали, что фенотерол выделяется с грудным молоком. Безопасность применения препарата в период лактации не изучена. В период лактации применение препарата возможно в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для грудного ребенка.

Клинические данные о воздействии фенотерола на фертильность отсутствуют. Доклинические исследования фенотерола не показали неблагоприятного воздействия на фертильность.

Противопоказан в детском возрасте до 4 лет.

Т.к. информация о применении препарата у детей 4-6 лет ограничена, лечение проводят с осторожностью, только под наблюдением врача.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и другие ингаляционные препараты, Беротек Н может вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может угрожать жизни. При возникновении парадоксального бронхоспазма препарат следует немедленно отменить и заменить альтернативной терапией.

Эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы

Эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться при применении симпатомиметических препаратов, включая препарат Беротек Н. Имеются данные пострегистрационных исследований и публикации в литературе о редких случаях развития ишемии миокарда, ассоциированной с применением бета-агонистов.

Пациенты с фоновым тяжелым заболеванием сердца (например, ИБС, аритмия или тяжелая сердечная недостаточность), получающие препарат Беротек Н, должны быть предупреждены о необходимости обратиться за медицинской помощью при возникновении болей в груди или ухудшения течения заболевания сердца.

Следует уделить внимание оценке таких симптомов, как одышка и боль в груди, поскольку они могут носить как респираторный, так и кардиальный характер.

Гипокалиемия

Потенциально серьезная гипокалиемия может развиться вследствие терапии бета₂-агонистами. Рекомендуется соблюдать особую осторожность при тяжелой бронхиальной астме, поскольку гипокалиемия может потенцироваться сопутствующей терапией производными ксантина, ГКС и диуретиками. Кроме того, гипоксия может усилить влияние гипокалиемии на сердечный ритм. Гипокалиемия может привести к повышенной предрасположенности к аритмиям у пациентов, получающих дигоксин.

В таких ситуациях рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке.

Острая прогрессирующая одышка

Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае острой, быстро усиливающейся одышки.

Регулярное применение

Купирование приступов бронхиальной астмы (симптоматическое лечение) предпочтительнее регулярного применения препарата.

Больных необходимо обследовать для выявления необходимости в назначении или усилении противовоспалительного лечения (например, ингаляционными ГКС) с целью контроля воспаления дыхательных путей и предупреждения отсроченного повреждения легких.

В случае усиления бронхиальной обструкции неприемлемо и может быть рискованным увеличение кратности приема агонистов β₂-адренорецепторов, в т.ч. препарата Беротек Н, в дозах, превышающих рекомендуемые и на протяжении длительного времени. Регулярное применение агонистов β₂-адренорецепторов, в т.ч. препарата Беротек Н, для контроля симптомов бронхиальной обструкции может свидетельствовать об ухудшении контроля заболевания. В такой ситуации следует пересмотреть план лечения и, особенно, адекватность противовоспалительной терапии, чтобы предотвратить потенциально опасное для жизни ухудшение контроля заболевания.

Совместное использование с симпатомиметическими и антихолинергическими бронходилататорами

Другие симпатомиметические бронходилататоры следует применять совместно с препаратом Беротек Н только под наблюдением врача. Антихолинергические бронходилататоры можно ингалировать одновременно с препаратом Беротек Н.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Применение препарата Беротек Н может приводить к положительным результатам тестов на наличие фенотерола в исследованиях на злоупотребление препаратами по немедицинским показаниям, например, в связи с усилением физических возможностей у спортсменов (допинг).

Следует учитывать, что препарат содержит небольшое количество этанола (15.597 мг в одной дозе).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако в ходе проведенных клинических исследований наблюдались такие симптомы, как головокружение. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность во время управления транспортными средствами и использования механизмов.

С осторожностью следует назначать сипонимод пациентам старше 65 лет, пациентам с нарушением функции печени слабой и средней степени тяжести, при указании в анамнезе на значимое заболевание печени, при тяжелых инфекционных заболеваниях в стадии обострения до разрешения состояния, при одновременном применении с противоопухолевыми, иммуномодулирующими или иммуносупрессивными средствами, бета-адреноблокаторами, при сахарном диабете, увеите или сопутствующем заболевании сетчатки в анамнезе, симптоматической брадикардии или эпизодах синкопе в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензии, тяжелом нелеченом синдроме апноэ во сне.

В связи с влиянием сипонимода на иммунную систему возможно увеличение риска развития инфекций.

Перед началом терапии сипонимодом следует получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного в течение 6 месяцев, предшествующих началу терапии, или после отмены предшествующей терапии. Периодически во время терапии рекомендовано выполнять развернутый анализ крови.

У пациентов с тяжелым инфекционным заболеванием в активной фазе необходимо отложить начало лечения сипонимодом до разрешения данного состояния. Поскольку такой остаточный фармакодинамический эффект, как уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови, может сохраняться в течение 3-4 недель после прекращения терапии, в этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций.

При развитии симптомов инфекционного процесса на фоне терапии сипонимодом необходимо провести эффективные диагностические и терапевтические мероприятия. При развитии серьезной инфекции у пациента, получающего сипонимод, следует рассмотреть возможность отмены терапии.

Случаи развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии зарегистрированы при применении другого модулятора S1Р-рецепторов. Врачу следует сохранять настороженность в отношении возможных клинических симптомов или данных МРТ, позволяющих заподозрить прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию. При подозрении на прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию следует приостановить лечение сипонимодом до исключения данного диагноза.

Зарегистрированы случаи инфекции, вызванной вирусом герпеса, включая один случай реактивации вируса Varicella zoster с развитием менингита. Пациентов, у которых отсутствуют документально подтвержденные данные о перенесенной ветряной оспе или о полном курсе вакцинации против Varicella zoster, следует обследовать для выявления антител к Varicella zoster перед началом терапии. При отсутствии антител к вирусу Varicella zoster пациенту следует провести полный курс вакцинации до начала терапии препаратом, которое следует отложить на 1 месяц до развития полного иммунного ответа на вакцинацию.

В клиническом исследовании случаи развития макулярного отека отмечались чаще при применении сипонимода по сравнению с плацебо. Большинство этих случаев зарегистрированы в первые 3-4 месяца после начала терапии. Поскольку такие случаи отмечались и при более длительном применении препарата, пациента следует проинформировать о необходимости сообщать лечащему врачу о нарушениях со стороны зрения в течение всего времени приема препарата. В этих случаях рекомендовано провести осмотр глазного дна, включая макулярную область.

В связи с развитием транзиторного снижения ЧСС на фоне начала терапии сипонимодом лечение следует начинать по схеме поэтапного повышения дозы до достижения поддерживающей дозы к шестому дню терапии. При необходимости для устранения снижения ЧСС, индуцированного сипонимодом, возможно парентеральное введение атропина или изопреналина.

Начало терапии сипонимодом может сопровождаться транзиторным замедлением AV-проводимости. В большинстве случаев отмечаются явления AV-блокады I степени (удлинение интервала PR на ЭКГ). Явления нарушения проводимости, как правило, транзиторные, асимптомные, разрешаются в течение 24 ч и не требуют отмены сипонимода.

В качестве меры предосторожности у пациентов с синусовой брадикардией (ЧСС менее 55 уд./мин), AV-блокадой I или II степени, инфарктом миокарда в анамнезе или сердечной недостаточностью (I или II степени по классификации NYHA) в анамнезе следует проводить наблюдение в течение 6 ч после приема первой дозы сипонимода с целью выявления признаков и симптомов брадикардии. Рекомендуется проведение ЭКГ перед началом терапии и по окончании периода наблюдения.

Перед началом терапии препаратом следует получить результаты лабораторного определения показателей активности трансаминаз и концентрации билирубина, выполненных в течение 6 месяцев, предшествующих началу терапии. При появлении во время применения препарата симптомов, позволяющих заподозрить нарушение функции печени, следует определить активность ферментов печени и при выявлении серьезного повреждения печени сипонимод следует отменить.

Пациентов, получающих лечение сипонимодом, следует предупредить о необходимости применения средств защиты от солнечного излучения. У таких пациентов не следует проводить одновременную фототерапию с использованием УФ-В излучения или ПУВА-терапию.

В случае развития любых непредвиденных неврологических или психиатрических симптомов или признаков (например, когнитивное расстройство, изменение поведения, кортикальные зрительные нарушения или любые другие кортикальные неврологические симптомы или любые другие, позволяющие заподозрить повышение внутричерепного давления) или при стремительном ухудшении неврологического статуса на фоне терапии сипонимодом следует немедленно провести полную оценку физического и неврологического статуса и рассмотреть возможность проведения МРТ.

Во время лечения препаратом необходимо регулярно контролировать АД.

Перед началом терапии препаратом необходимо провести генотипирование по изоферменту CYP2C9 с целью определения СУР2С9-метаболического статуса у пациента. Применение сипонимода у пациентов, гомозиготных по аллелю CYP2C9*3, приводит к значительному увеличению концентрации сипонимода в плазме крови.

После окончания терапии сипонимод остается в кровотоке до 10 дней. Применение других препаратов в этот период приведет к увеличению экспозиции сипонимода.

У большинства пациентов количество лимфоцитов возвращается к исходному в течение 10 дней после прекращения терапии сипонимодом. Однако в течение 3-4 недель после приема последней дозы могут наблюдаться остаточные фармакодинамические эффекты, такие как уменьшение количества периферических лимфоцитов. Применение иммуносупрессантов в этот период может приводить к развитию дополнительного угнетающего воздействия на иммунную систему, в связи с чем следует соблюдать осторожность в течение 3-4 недель после приема последней дозы сипонимода.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне начала терапии сипонимодом может развиваться головокружение, в связи с чем в первый день терапии пациентам следует отказаться от управления транспортными средствам или механизмами.

При одновременном применении бета-адреномиметиков, антихолинергических средств, производных ксантина (например, теофиллина), кромоглициевой кислоты, ГКС, диуретиков возможно усиление действия и побочных эффектов фенотерола.

Гипокалиемия, вызванная агонистами β₂-адренорецепторов может быть усилена сопутствующей терапией производными ксантина, кортикостероидами и диуретиками. Это особенно следует принимать во внимание у пациентов с тяжелой обструкцией дыхательных путей.

Возможно значительное ослабление бронхолитического действия фенотерола при одновременном применении бета-адреноблокаторов.

Следует с осторожностью назначать Беротек Н пациентам, получающим ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты, т.к. эти препараты способны усиливать действие агонистов β-адренорецепторов.

Средства для ингаляционного наркоза (галотан, трихлорэтилен, энфлуран) повышают вероятность воздействия агонистов β-адренорецепторов (в т.ч. фенотерола) на сердечно-сосудистую систему.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении противоопухолевых препаратов, иммуномодуляторов и иммуносупрессантов с сипонимодом в связи с риском развития кумулятивного влияния на иммунную систему во время терапии, а также в течение нескольких недель после прекращения применения любого из указанных препаратов.

Замену другой терапии, модифицирующей течение заболевания, на терапию сипонимодом проводят с учетом механизма действия ранее применяемого препарата и его Т_1/2 во избежание развития аддитивного угнетающего эффекта на иммунную систему, вместе с тем стараясь снизить риск реактивации заболевания.

Принимая во внимание механизм действия алемтузумаба, а также описанный в инструкции по его применению иммуносупрессивный эффект, применение сипонимода после курса терапии алемтузумабом не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск у конкретного пациента.

У пациентов, получавших ранее терапию интерфероном-бета или глатирамера ацетатом, лечение сипонимодом может быть начато непосредственно после прекращения применения вышеуказанных препаратов.

В связи с риском кумулятивного влияния на ЧСС не следует начинать терапию сипонимодом у пациентов, получающих антиаритмические средства IA класса (например, хинидин, прокаинамид) и III класса (например, амиодарон, соталол), препараты, удлиняющие интервал QT, с известными проаритмогенными свойствами, блокаторы кальциевых каналов, снижающие ЧСС (например, верапамил или дилтиазем), или другие препараты, которые могут снижать ЧСС (например, ивабрадин или дигоксин).

Следует соблюдать осторожность, начиная применение препарата у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы, в связи с возможным развитием аддитивного эффекта снижения ЧСС. Начало терапии сипонимодом возможно у пациентов, получающих стабильные дозы бета-адреноблокатора.

Поскольку применение живых аттенуированных вакцин может увеличивать риск развития инфекций, следует избегать иммунизации живыми аттенуированными вакцинами на фоне терапии сипонимодом и в течение 4 недель после ее завершения. Во время терапии препаратом, а также в течение 2 месяцев после прекращения лечения сипонимодом вакцинация может быть менее эффективной. Считается, что эффективность вакцинации не снижается при прекращении терапии сипонимодом за 1 неделю до планируемой вакцинации и возобновлении приема препарата не ранее 4 недель после ее проведения.

Не рекомендуется одновременное применение сипонимода с препаратами, вызывающими умеренное ингибирование изофермента CYP2C9, и умеренное или мощное двойное ингибирование изоферментов CYP2C9/CYP3A4 в связи со значительным увеличением экспозиции сипонимода.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4/умеренными индукторами изофермента CYP2C9 (например, карбамазепином) у всех пациентов вне зависимости от генотипа; с умеренными индукторами изофермента CYP3A4 (например, модафинилом) у пациентов с CYP2C9*1*3- или -*2*3-генотипами.

Поскольку сипонимод уменьшает количество лимфоцитов в крови за счет их перераспределения в периферические лимфоидные органы, для оценки различных популяций лимфоцитов у пациентов, получающих лечение сипонимодом, не может использоваться подсчет количества лимфоцитов в периферической крови. При проведении тестов с циркулирующими мононуклеарами у пациентов, получающих сипонимод, требуется получение большего объема крови вследствие снижения количества циркулирующих лимфоцитов.

Симптомы: ожидаемые симптомы вызваны чрезмерной бета-адренергической стимуляцией, в т.ч. тахикардия, сердцебиение, тремор, снижение или повышение АД, увеличение пульсового давления, стенокардия, аритмии, гиперемия лица. Метаболический ацидоз и гипокалиемия также наблюдались при применении фенотерола в дозах, превышающих рекомендованные дозы для утвержденных показаний.

Лечение: отмена терапии препаратом Беротек Н. Мониторинг кислотно-щелочного баланса и баланса электролитов. Назначение седативных препаратов, в тяжелых случаях проводят интенсивную симптоматическую терапию. В качестве специфических антидотов рекомендуется назначение бета-адреноблокаторов (предпочтительно селективные бета₁-адреноблокаторы). При этом необходимо учитывать возможность усиления бронхиальной обструкции и осторожно подбирать дозу этих препаратов у пациентов с бронхиальной астмой.