Бетак и Таргезол

• артериальная гипертензия;
• ИБС: стенокардия напряжения и покоя, инфаркт миокарда (в составе комплексной терапии);
• гипертрофическая кардиомиопатия;
• нарушения сердечного ритма (синусовая тахикардия, наджелудочковая и желудочковая тахиаритмия и экстрасистолия, аритмии на фоне пролапса митрального клапана, тиреотоксикоза).

Постменопаузный остеопороз (для снижения риска переломов бедренной кости, позвонков и внепозвоночных переломов, для увеличения минеральной плотности кости); профилактика последующих (новых) остеопоротических переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости; остеопороз у мужчин; профилактика и лечение остеопороза, вызванного применением ГКС; профилактика постменопаузного остеопороза (у пациенток с остеопенией); костная болезнь Педжета.

Остеолитические, остеобластические и смешанные костные метастазы солидных опухолей и остеолитические очаги при множественной миеломе, в составе комбинированной терапии; гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью.

Бетак принимают 1 раз/сут, независимо от приема пищи, запивая водой.

При артериальной гипертензии начальная доза составляет 5-10 мг/сут. Через 1-2 недели при необходимости ее увеличивают до 20 мг.

Вводят в/в капельно.

Доза и схема лечения зависят от показаний, терапевтической эффективности.

• хроническая сердечная недостаточность II-III стадии;
• кардиогенный шок;
• AV-блокада II или III степени;
• синоатриальная блокада;
• брадикардия;
• стенокардия Принцметала;
• кардиомегалия;
• артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.);
• сахарный диабет;
• миастения;
• псориаз;
• синдром Рейно;
• облитерирующий эндартериит;
• выраженное нарушение функции почек;
• бронхиальная астма;
• эмфизема легких;
• хронический обструктивный бронхит;
• повышенная чувствительность к бетаксололу и другим компонентам препарата.

Тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию; нарушения функции почек тяжелой степени (КК <35 мл/мин); беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к золедроновой кислоте или к любым бисфосфонатам.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, AV-блокада, сердечная недостаточность, ортостатическая гипотензия, ухудшение периферического кровообращения (похолодание конечностей, парестезии, синдром Рейно).

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Со стороны ЦНС: астения, депрессия, повышенная утомляемость, сонливость, спутанность сознания, галлюцинации, головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота; редко – рвота, диарея или запор, холестаз.

Со стороны органа зрения: сухость глаз.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения.

Прочие: обострение псориаза, импотенция.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита; частота неизвестна - дегидратация (развивающаяся вследствие постинфузионных явлений, таких как лихорадка, рвота и диарея), гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - заторможенность, парестезии, сонливость, тремор, обморок, гипестезия, дисгевзия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, тревога.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит, боль в глазах, вертиго; редко - увеит, эписклерит, ирит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто- повышение АД, внезапное покраснение лица; частота неизвестна - выраженное снижение АД (у пациентов с факторами риска).

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, гипергидроз, кожный зуд, эритема.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея; нечасто - диспепсия, боль в верхних отделах живота, боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, эзофагит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия, боль в костях, боль в спине и конечностях; нечасто - боль в области шеи, скованность в мышцах, отек в области суставов, мышечные спазмы, боль в области грудной клетки костно-мышечного происхождения, костно-мышечная боль, скованность суставов, артрит, мышечная слабость; частота неизвестна - остеонекроз челюсти.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина крови, поллакиурия, протеинурия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грипп, назофарингит.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок, ангионевротический отек, бронхоспазм, крапивницу.

Общие реакции и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка; часто - гриппоподобный синдром, озноб, повышенная утомляемость, астения, боль, общее недомогание; нечасто - периферические отеки, жажда, реакции острой фазы, некардиогенная боль в груди.

Кардиоселективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности. Обладает слабой мембраностабилизирующей активностью.

Оказывает антигипертензивное действие, обусловленное снижением минутного объема сердца и уменьшением симпатической стимуляции периферических сосудов.

При применении в терапевтических дозах препарат не оказывает выраженного кардиодепрессивного действия, не влияет на обмен глюкозы, не уменьшает бронхорасширяющего действия бета-адреномиметиков, не вызывает задержки натрия и воды в организме.

Действие препарата начинается через 1-2 ч, длительность действия – 24 ч.

Антигипертензивный эффект наступает через 2-5 дней, максимальное действие развивается через 1-2 мес.

Ингибитор костной резорбции, азотсодержащий бисфосфонат. Действует преимущественно на кость, подавляет активность остеокластов и резорбцию костной ткани.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. После в/в введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в кости и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах ремоделирования костной ткани.

Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС), при этом не исключается возможность других механизмов действия. Продолжительный период действия определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженным сродством к минерализованной костной ткани.

За исключением высокого антирезорбтивного действия, влияние золедроновой кислоты на костную ткань сходно с таковым для других бисфосфонатов.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими терапевтическую эффективность при костных метастазах.

In vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; антиангиогенная активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается также выраженным снижением болевых ощущений.

In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитотоксическая и проапоптическая активность, синергический цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/инвазивная активность.

Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и раковой опухоли молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток раковой опухоли молочной железы через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных вызывает антиангиогенное действие.

У пациентов с гиперкальциемией, вызванной опухолью, было показано, что действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке и уменьшением его выведения с мочой.

Всасывание

После приема внутрь полностью всасывается из ЖКТ (100%). Биодоступность составляет до 90%. C_max достигается через 2-4 ч.

Распределение

Связывается с белками крови на 55%. V_d - от 4.9 до 9.8 л/кг.

Незначительно проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, незначительно выделяется с грудным молоком.

Выведение

T_1/2 составляет 14-22 ч. Выделяется с мочой (15% в неизмененном виде). Клиренс составляет 4.7 мл/мин, с возрастом клиренс увеличивается.

После начала инфузии концентрация золедроновой кислоты в плазме быстро увеличивается, достигая C_max в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% - после 24 ч с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от C_max до повторной инфузии на 28-й день.

Золедроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение из системной циркуляции с T_1/2 0.24 ч и 1.87 ч и длительная фаза с конечным T_1/2, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции при повторных введениях каждые 28 дней.

Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс составляет 5.04±2.5 л/ч. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.

С калом выводится менее 3%.

Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с КК.

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови. Связывание с белками плазмы невысокое (в среднем около 50%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.

Эффективность и безопасность применения золедроновой кислоты в педиатрической практике не установлены.

С осторожностью следует применять препарат при феохромоцитоме.

В случае необходимости проведения планового хирургического лечения отмену препарата проводят за 48 ч до начала общей анестезии.

Следует учитывать возможность развития сердечной недостаточности в первые дни лечения препаратом Бетак у пациентов с соответствующей предрасположенностью.

Бетаксолол может маскировать симптомы гипогликемии (например, тахикардию), поэтому при применении его у больных сахарным диабетом необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови.

Препарат Бетак применяют под контролем ЧСС. При развитии брадикардии дозу снижают или препарат отменяют.

При прекращении терапии препаратом Бетак рекомендуется постепенное снижение дозы (на 5 мг каждые 3-4 дня) в течение 1-2 недель во избежание возникновения синдрома отмены.

Препарат не рекомендуется назначать одновременно с ингибиторами МАО.

Использование в педиатрии

Не рекомендуется применение препарата у детей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

С осторожностью следует назначать препарат пациентам, деятельность которых требует повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Препарат, содержащий золедроновую кислоту, следует применять строго по показаниям для соответствующей лекарственной формы.

С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести; у пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе); при одновременном применении с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (например, с антибиотиками-аминогликозидами или диуретическими средствами, вызывающими дегидратацию).

При повторном применении перед каждым введением следует определять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Если полученные данные свидетельствуют об ухудшении функции почек, необходимо оценить риск и пользу проводимой терапии.

Перед инфузией следует исключить наличие дегидратации у пациента. Для обеспечения адекватной гидратации рекомендуется введение физиологического раствора до, во время или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После введения золедроновой необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови.

Если развивается гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, необходима краткосрочная поддерживающая терапия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с тем, что головокружение является одним из побочных эффектов золедроновой кислоты, пациентам следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении головокружения следует воздержаться от указанных видов деятельности.

При одновременном применении с Бетаком амиодарон, блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) и бета-адреноблокаторы, применяемые в виде глазных капель при глаукоме, могут усиливать угнетающее действие бетаксолола на сократимость миокарда и сердечную проводимость.

При одновременном применении с Бетаком сердечные гликозиды повышают вероятность развития AV-блокады.

Антигипертензивные средства при совместном применении с Бетаком усиливают его гипотензивное действие.

При одновременном применении Бетака с препаратами для ингаляционного наркоза повышается риск угнетения функции миокарда и развития артериальной гипотензии. Длительность действия недеполяризующих миорелаксантов может увеличиваться на фоне одновременного приема Бетака.

НПВС при одновременном применении ослабляют гипотензивное действие Бетака за счет задержки натрия и воды и ингибирования синтеза простагландинов в почках. Эстрогены также снижают гипотензивный эффект Бетака (за счет задержки натрия).

Кокаин при одновременном применении может снижать терапевтические эффекты бетаксолола.

При сочетанном применении Бетака и адреномиметиков или ксантинов их терапевтические эффекты взаимно ослабляются.

Одновременное применение фенотиазинов с Бетаком приводит к повышению концентрации каждого из препаратов в плазме крови.

Бетаксолол замедляет выведение лидокаина и теофиллина.

Сульфасалазин повышает уровень бетаксолола в сыворотке крови.

При одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов уровень кальция в сыворотке может оставаться сниженным более длительно, чем это требуется, поскольку возможно аддитивное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови.

При одновременном применении с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием повышается риск ухудшения функции почек.

Симптомы: брадикардия, AV-блокада, падение АД, обморок, сердечная недостаточность, бронхоспазм, судороги.

Лечение: симптоматическое. При AV-блокаде показано в/в введение атропина, алупента или эпинефрина (адреналина), временный кардиостимулятор. При артериальной гипотензии, если нет признаков отека легких, рекомендуется в/в капельная инфузия плазмозаменителей, при неэффективности – эпинефрин (адреналин), допамин, добутамин. В случае возникновения бронхоспазма - ингаляционные бета₂-адреномиметики; при судорогах - диазепам.