Бетакард и Капреомицин

Артериальная гипертензия, гипертонический криз, пролапс митрального клапана, гиперкинетический кардиальный синдром функционального генеза, нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу.

Лечение: ИБС, стенокардия (напряжения, покоя и нестабильная).

Лечение и профилактика: инфаркт миокарда (острая фаза при стабильных показателях гемодинамики, вторичная профилактика).

Аритмии (в т.ч. при общей анестезии, врожденном синдроме удлиненного интервала QT, инфаркте миокарда без признаков хронической сердечной недостаточности, тиреотоксикозе), синусовая тахикардия, пароксизмальная предсердная тахикардия, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая и желудочковая тахикардия, мерцательная тахиаритмия, трепетание предсердий.

Эссенциальный и старческий тремор, ажитация и тремор при абстинентном синдроме.

В составе комплексной терапии: гипертрофическая обтурационная кардиомиопатия, феохромоцитома (только вместе с альфа-адреноблокаторами), тиреотоксикоз; мигрень (профилактика).

Устанавливают индивидуально. Обычная доза для взрослых - внутрь, в начале лечения составляет 25-50 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу постепенно увеличивают. При нарушении функции почек пациентам с КК 15-35 мл/мин - по 50 мг/сут; при КК менее 15 мл/мин - по 50 мг через день.

Максимальная доза: взрослым при приеме внутрь - 200 мг/сут в 1 или 2 приема.

Перед началом терапии необходимо подтвердить наличие у пациента чувствительного к капреомицину штамма Mycobacterium tuberculosis. Средняя доза 1 г/сут, не более 20 мг/кг/сут.

Вводят в/м глубоко, или в/в (капельно, путем инфузии длительностью 60 мин) 1 раз в сут в течение 60-120 дней, далее по 1 г 2 или 3 раза в неделю в течение 12-24 месяцев, в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами. Больным с нарушениями функции почек следует уменьшить дозу в соответствии с клиренсом креатинина (КК).

Расчет дозировок для достижения средней равновесной концентрации капреомицина в сыворотке 10 мг/мл (исходя из клиренса креатинина):

^а – для больных со сниженной почечной функцией расчет начальной поддерживающей дозы дается для факультативных дозировок капреомицина; ожидается, что увеличение интервалов между дозировками приведет к повышению максимальной и снижению минимальной концентрации капреомицина в сыворотке по сравнению с более короткими интервалами.

^б - обычная дозировка для больных с нормальной функцией почек, составляющая 1 г/сут и не превышающая 20 мг/кг/сут, вводится в течение 60-120 дней, а затем вводится по 1 г 2 или 3 раза в неделю.

Для в/м введения содержимое флакона (0.5 г, 0.75 г) растворяют в 2 мл 0.9% раствора натрия хлорида или воды для инъекций. Следует подождать 2-3 минуты до полного растворения содержимого. Вводят путем глубокой в/м инъекции, поскольку поверхностная инъекция может вызвать повышенную болезненность и развитие асептических абсцессов. Для в/в капельного введения приготовленный таким же образом раствор капреомицина разбавляют 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида, вводят в течение 60 мин. Раствор капреомицина может приобрести бледно-соломенную окраску и со временем потемнеть, но это не сопровождается потерей активности или появлением токсичности. После разведения раствор капреомицина можно хранить в холодильнике не более 24 ч. Меры предосторожности при применении. С осторожностью следует применять при почечной недостаточности, нарушении слуха, дегидратации, миастении gravis, паркинсонизме, пожилом возрасте. При необходимости назначения препарата в таких случаях следует сопоставить соотношение ожидаемой пользы терапии и риска нарушения функции VIII пары черепных нервов и повреждения почек.

Исследование функции почек следует проводить до лечения и I раз в неделю в ходе лечения. До начала лечения следует провести аудиометрию и оценку вестибулярной функции. Рекомендуется контроль концентрации капреомицина в крови. Во время лечения контролируют гематологические показатели и функцию печени. Поскольку во время лечения может развиться гипокалиемия, следует ежемесячно проводить определения содержания калия в сыворотке.

Нефротоксический эффект связан с концентрацией капреомицина в сыворотке крови. Отмечалось повреждение почек с некрозом канальцев, повышением концентрации азота мочевины в крови (АМК) или креатинина сыворотки и появлением аномального мочевого осадка. Очень частые случаи незначительного повышения АМК и креатинина сыворотки наблюдались у больных, проходивших длительное лечение. Для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек или обезвоживанием и пациентов, получающих другие нефротоксичные препараты, риск развития острого некроза канальцев значительно выше. В большом проценте этих случаев отмечалось появление в моче цилиндров, эритроцитов и лейкоцитов. Повышение концентрации АМК более чем 30 мг/100 мл, а также при любых других признаках снижения почечной функции с повышением концентрации АМК или без него требует тщательною обследования больного, снижения дозы или полной отмены препарата. Клинически значимое появление аномального мочевого осадка и значимое повышение концентрации АМК (или креатинина сыворотки) под действием капреомицина не установлено.

Поражение улиткового и преддверного нервов (ветви VIII пары черепных нервов) происходит у больных с нарушенной функцией почек или обезвоживанием, а также у тех, кто получает препараты, оказывающие ототоксическое действие. Часто такие больные испытывают головокружение и шум в ушах.

Всегда назначается в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами. Одновременный прием со стрептомицином и биомицином не рекомендуется. После быстрого внутривенного введения капреомицина возможны нервно-мышечная блокада или дыхательный паралич. Во время и после хирургического вмешательства с осторожностью используют на фоне лекарственных средств, вызывающих нервно-мышечную блокаду (особенно при высокой вероятности неполного ее прекращения в послеоперационном периоде).

С осторожностью назначают капреомицин (как и другие антибиотики) больным с какими-либо формами аллергии, в том числе и лекарственной.

При отсутствии улучшения состояния в течение 2-3 недели или при появлении новых симптомов заболевания необходима консультация специалиста.

Действия при пропуске введения одной пли нескольких доз лекарственного препарата.

Во время лечения следует постоянно контролировать режим и схемы дозирования, правильность и регулярность выполнения назначений. В случае пропуска инъекции вводят как можно скорее, только если не наступило время введения следующей дозы; дозы не удваивают.

Гиперчувствительность, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст.

С осторожностью. С осторожностью следует применять капреомицин у пациентов с почечной недостаточностью и уже имеющимися нарушениями слуха. При необходимости назначения препарата в таких случаях следует сопоставить соотношение ожидаемой пользы терапии и риска дополнительного нарушения функции VIII пары черепно-мозговых нервов и повреждения почек.

С осторожностью назначают капреомпцип (как и другие антибиотики) пациентам с какими-либо формами аллергии, в том числе и лекарственной.

Во время и после хирургического вмешательства с осторожностью используют на фоне лекарственных средств, вызывающих нервно-мышечную блокаду (особенно при высокой вероятности неполного ее прекращения в послеоперационном периоде).

Дегидратация, миастения gravis, паркинсонизм, пожилой возраст.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях - брадикардия, артериальная гипотензия, нарушения AV-проводимости, появление симптомов сердечной недостаточности.

Со стороны пищеварительной системы: в начале терапии возможны тошнота, запоры, диарея, сухость во рту.

Со стороны нервной системы: в начале терапии возможны усталость, головокружение, депрессия, легкая головная боль, нарушения сна, ощущение холода и парестезии в конечностях, снижение реакционной способности пациента.

Со стороны органа зрения: уменьшение секреции слезной жидкости, конъюнктивит.

Со стороны эндокринной системы: снижение потенции, гипогликемические состояния у больных с сахарным диабетом.

Со стороны дыхательной системы: у предрасположенных пациентов - появление симптомов бронхиальной обструкции.

Аллергические реакции: кожный зуд.

Прочие: усиление потоотделения, покраснение кожи.

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (увеличение уровня азота мочевины в крови более чем 20 мг/100 мл. уменьшение выделения фенолсульфонфталеина и появление аномального мочевого осадка, нарушения электролитного баланса, напоминающие синдром Бартера и развитие токсического нефрита).

Со стороны центральной нервной системы: нейротоксичность, нервно-мышечная блокада.

Со стороны органов чувств: ототоксичность (субклиническая потеря слуха, шум в ушах и головокружение).

Со стороны печени: нарушение показателей функции печени при одновременном лечении капреомицином и другими противотуберкулезными препаратами, которые вызывают изменения функции печени.

Аллергические реакции: при одновременном лечении капреомицином и другими противотуберкулезными препаратами крапивница и кожные высыпания в виде пятен и узелков, сопровождающиеся иногда лихорадочной реакцией.

Со стороны кроветворной системы: эозинофилия, лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, гиперурикурия (более 20 мг/100 мл), цилиндрурия, гематурия, лейкоцитурия.

Местные реакции: боль и уплотнение и усиленная кровоточивость в месте инъекции, асептические абсцессы.

Если Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Кардиоселективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности. Оказывает антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие.

Уменьшает стимулирующее влияние на сердце симпатической иннервации и циркулирующих в крови катехоламинов. Обладает отрицательным хроно-, дромо-, батмо- и инотропным действием: уменьшает ЧСС, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда. ОПСС в начале применения бета-адреноблокаторов (в первые 24 ч после перорального приема) увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции β₂-адренорецепторов), через 1-3 дня возвращается к исходному, а при длительном применении снижается.

Гипотензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, снижением активности ренин-ангиотензиновой системы (имеет большее значение для больных с исходной гиперсекрецией ренина), чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение АД) и влиянием на ЦНС; проявляется снижением как систолического, так и диастолического АД, уменьшением ударного объема и минутного объема. В средних терапевтических дозах не оказывает влияния на тонус периферических артерий.

Антиангинальный эффект определяется снижением потребности миокарда в кислороде в результате уменьшения ЧСС (удлинение диастолы и улучшение перфузии миокарда) и сократимости, а также снижением чувствительности миокарда к воздействию симпатической иннервации. Уменьшение ЧСС происходит в покое и при физической нагрузке. За счет повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышать потребность в кислороде, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусного и эктопического водителей ритма и замедлением AV-проводимости. Угнетение проведения импульсов отмечается преимущественно в антеградном и в меньшей степени в ретроградном направлениях через AV-узел и по дополнительным путям.

В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов, при применении в средних терапевтических дозах оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие β₂-адренорецепторы (поджелудочная железа, скелетные мышцы, гладкая мускулатура периферических артерий, бронхов и матки), и на углеводный обмен; выраженность атерогенного действия не отличается от действия пропранолола. В меньшей степени выражено отрицательное батмо-, хроно-, ино- и дромотропное действие. При применении в высоких дозах (более 100 мг/сут) вызывает блокаду обоих подтипов β-адренорецепторов.

Гипотензивное действие продолжается 24 ч, при регулярном приеме стабилизируется к концу 2 недели лечения. Отрицательное хронотропное действие проявляется через 1 ч после приема, достигает максимума спустя 2-4 ч и продолжается до 24 ч.

Полипептидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces capreolus. Оказывает бактериостатическое действие только на различные штаммы Mycobacterium tuberculosis (минимальная подавляющая концентрация в среднем равна 1.25-2.5 мг/л при определении в жидкой среде). Механизм действия капреомицина связан с подавлением синтеза белка в бактериальной клетке. Противотуберкулезный препарат II ряда (согласно классификации Всемирной Организации Здравоохранения).

При монотерапии капреомицин быстро вызывает появление резистентных штаммов микобактерий. Капреомицин имеет полную перекрестную устойчивость с биомицином, частичную перекрестную устойчивость - с некоторыми антибиотиками-аминогликозидами (в т.ч. с канамицином и неомицином). Не отмечается перекрестной устойчивости между капреомицином и изониазидом, аминосалициловой кислотой, циклосерином, стрептомицином, этионамидом, этамбутолом.

Капреомицин должен применяться только в составе комплексной терапии, как противотуберкулезный препарат II ряда, в т.ч. при неэффективности и непереносимости противотуберкулезных лекарственных препаратов I ряда (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол) и при наличии чувствительности микобактерий пациента к капреомицину и к одновременно применяемым другим противотуберкулезным препаратам.

Капреомицин оказывает тератогенное действие (аномалии развития скелета в экспериментах на крысах).

После приема внутрь абсорбция из ЖКТ составляет 50-60%, биодоступность - 40-50%. Практически не метаболизируется в организме. Плохо проникает через ГЭБ. Связывание с белками плазмы - 6-16%.

T_1/2 составляет 6-9 ч. Выводится главным образом почками в неизмененном виде. Нарушения функции почек сопровождаются главным образом увеличением T_1/2 и кумуляцией: при КК менее 35 мл/мин T_1/2 составляет 16-27 ч, при КК менее 15 мл/мин - более 27 ч, при анурии удлиняется до 144 ч. Выводится в ходе гемодиализа.

У пациентов пожилого возраста T_1/2 увеличивается.

Капреомицин практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте (менее 1%), поэтому вводится в организм только парентерально. C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч после в/м введения 1г капреомицина и составляет 20-47 мг/л; через 10 ч концентрация равна 4 мг/л. После в/в инфузии капреомицина в течение 1 ч в дозе 1 г C_max составляет 30-50 мг/л.

AUC при в/в и в/м введении одинакова.

Капреомицин не проникает через гематоэнцефалический барьер, но проникает через плацентарный барьер.

В организме капреомицин не метаболизируется.

Выводится в основном ночками (в течение 12 ч - 50-60% дозы) путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, в небольших количествах - с желчью.

Капреомицин не кумулирует при ежедневном введении в дозе 1 г в течение 30 дней при нормальной функции почек. При нарушении функции почек T_1/2 увеличивается и появляется тенденция к кумуляции.

Атенолол проникает через плацентарный барьер, поэтому применение при беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Атенолол выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Противопоказан во время беременности. При необходимости применения препарата в период лактации на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

C осторожностью следует применять при сахарном диабете, ХОБЛ (в т.ч. бронхиальная астма, эмфизема легких), метаболическом ацидозе, гипогликемии; аллергических реакциях в анамнезе, хронической сердечной недостаточности (компенсированной), облитерирующих заболеваниях периферических артерий (перемежающаяся хромота, синдром Рейно), феохромоцитоме, печеночной недостаточности, хронической почечной недостаточности, миастении, тиреотоксикозе, депрессии (в т.ч. в анамнезе), псориазе, при беременности, у пациентов пожилого возраста, в педиатрии (эффективность и безопасность не определены).

При применении атенолола возможно уменьшение продукции слезной жидкости, что имеет значение для пациентов, пользующихся контактными линзами.

Отмену атенолола после продолжительного курса лечения следует проводить постепенно под наблюдением врача.

При прекращении комбинированного применения атенолола и клонидина лечение клонидином продолжают еще несколько дней после отмены атенолола, в противном случае возможно возникновение выраженной артериальной гипертензии.

При необходимости проведения ингаляционного наркоза у пациентов, получающих атенолол, за несколько дней до проведения наркоза необходимо прекратить прием атенолола или подобрать средство для наркоза с минимальным отрицательным инотропным действием.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов, деятельность которых требует повышенной концентрации внимания, вопрос об амбулаторном применении атенолола следует решать только после оценки индивидуальной реакции.

До начала лечения капреомицином и регулярно в процессе лечения (1-2 раза в неделю) следует проводить аудиометрию и оценку вестибулярной функции.

Исследование функции почек следует проводить до лечения и один раз в неделю в ходе лечения. Рекомендуется контроль концентрации препарата в крови. Во время лечения контролируют также гематологические показатели и функцию печени.

Повреждение почек, которое может наблюдаться на фоне применения капреомицина, сопровождается некрозом канальцев, повышением уровня азота мочевины в крови или сывороточного креатинина, появлением патологического осадка в моче. Для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек или обезвоживанием и пациентов, получающих другие нефротоксические препараты, риск развития острого некроза канальцев значительно выше.

Незначительное повышение азота мочевины и сывороточного креатинина наблюдалось у большой части больных, получавших длительную терапию. У многих из них отмечалось появление в моче цилиндров, эритроцитов и лейкоцитов. При повышении уровня азота мочевины более чем 30 мг/100 мл, а также при любых других признаках снижения почечной функции с повышением уровня азота мочевины или без него, а также при подозрении на нарушение функции почек требуется тщательное обследование пациента, снижение дозы на основе клиренса креатинина или полная отмена препарата.

Повреждение слухового и вестибулярного отделов VIII пары черепно-мозговых нервов происходит у пациентов с нарушением функции почек или обезвоживанием, а также при лечении препаратами, оказывающими ототоксическое действие. Такие больные часто испытывают головокружение и шум в ушах.

После быстрого внутривенного введения капреомицина возможны нервно-мышечная блокада или дыхательный паралич.

Поскольку во время лечения может развиться гипокалиемия, следует ежемесячно проводить определения содержания калия в сыворотке.

Во время лечения следует постоянно контролировать режим и схемы дозирования, правильность и регулярность выполнения назначений. В случае пропуска инъекции вводят как можно скорее, только если не наступило время введения следующей дозы; дозы не удваивают.

Одновременный прием со стрептомицином и биомицином не рекомендуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Во время применения препарата следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении диуретиков усиливается антигипертензивное действие.

При одновременном применении средств для ингаляционного наркоза повышается риск усиления кардиодепрессивного действия и развития артериальной гипотензии.

Имеются сообщения о развитии брадикардии и артериальной гипотензии при одновременном применении алкурония хлорида.

При одновременном применении верапамила усиливается отрицательное инотропное действие, развивается брадикардия, брадиаритмия, выраженные нарушения проводимости; описаны случаи постуральной гипотензии, головокружения, левожелудочковой недостаточности, летаргии. Под влиянием верапамила фармакокинетические параметры атенолола существенно не меняются, хотя описан случай повышения AUC атенолола.

При одновременном применении дизопирамида повышается C_ss, уменьшается клиренс дизопирамида, возможно нарушение проводимости.

При одновременном применении дипиридамола описан случай развития брадикардии и затем асистолии (при проведении ЭКГ-теста с дипиридамолом у пациента, получающего атенолол).

При одновременном применении индометацина, напроксена и других НПВС возможно уменьшение антигипертензивного действия атенолола, что в определенной степени обусловлено нарушением (под влиянием НПВС) синтеза в почках и высвобождения в кровоток простагландинов PGA и PGE, которые оказывают сильный вазодилатирующий эффект на периферические артериолы.

При одновременном применении инсулина возможно повышение АД.

При одновременном применении клонидина возможен аддитивный гипотензивный эффект, седативное действие, сухость во рту.

При одновременном применении кофеина возможно уменьшение эффективности атенолола.

При одновременном применении низатидина описан случай усиления кардиодепрессивного действия.

При одновременном применении нифедипина описаны случаи выраженной артериальной гипотензии и сердечной недостаточности, что может быть обусловлено усилением угнетающего влияния нифедипина на миокард.

При одновременном применении орлистата уменьшается антигипертензивное действие атенолола, что может привести к значительному повышению АД, развитию гипертонического криза.

При одновременном применении прениламина возможно увеличение интервала QT.

При одновременном применении хлорталидона усиливается антигипертензивное действие.

Миорелаксирующий эффект усиливается эфиром диэтиловым, другими амипногликозидами, полимиксинами, цитратными консервантами крови, снижается - неостигмина метилсульфатом. В комбинации с другими противотуберкулезными лекарственными средствами (стрептомицин, виомицин), а также при сочетании с полимиксинами, в т.ч. колистином, амикацином, гентамицином, тобрамицином, ванкомицином, канамицином, неомицином, фуросемидом, этакриновой кислотой или метоксифлураном, ототоксическое и нефротоксическое действие взаимно усиливается. Применение при беременности и в период грудного вскармливании.

Симптомы: головокружение, шум в ушах, вертиго (поражение слухового и вестибулярного отделов VII пары черепно-мозговых нервов), снижение общего тонуса, нервно-мышечная блокада (дыхательный паралич), гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия и нарушения электролитного баланса, острый некроз почечных канальцев.

Лечение: при нормальной функции почек - гидратация с поддержанием мочеобразования на уровне 3-5 мл/ч/кг; контроль водного баланса, уровня электролитов и клиренса креатинина; для устранения нервно-мышечной блокады - введение анти-холинэстеразных лекарственных средств, препаратов кальция; при выраженном нарушении функции почек - гемодиализ.