Беталок и Финголимод

• артериальная гипертензия;
• стенокардия;
• стабильная симптоматическая хроническая сердечная недостаточность с нарушением систолической функции левого желудочка (в качестве вспомогательной терапии к основному лечению сердечной недостаточности);
• для снижения смертности и частоты повторного инфаркта после острой фазы инфаркта миокарда;
• нарушения сердечного ритма, включая наджелудочковую тахикардию, снижение частоты сокращений желудочков при фибрилляции предсердий и желудочковых экстрасистолах;
• функциональные нарушения сердечной деятельности, сопровождающиеся тахикардией;
• профилактика приступов мигрени.

• ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) у взрослых и детей старше 10 лет - для уменьшения частоты клинических обострений болезни и снижения риска прогрессирования нетрудоспособности.

Беталок ЗОК предназначен для ежедневного приема 1 раз/сут, рекомендуется принимать препарат утром. Таблетку Беталок ЗОК следует проглатывать, запивая жидкостью. Таблетки (или таблетки, разделенные пополам) не следует разжевывать или крошить. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата.

При подборе дозы необходимо избегать развития брадикардии

Артериальная гипертензия

50-100 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу можно увеличить дозу до 100 мг 1 раз/сут или применять Беталок ЗОК в комбинации с другими антигипертензивное средство, предпочтительно диуретик и блокатор кальциевых каналов производное дигидропиридина.

Стенокардия

100-200 мг Беталок ЗОК 1 раз/сут. При необходимости к терапии может быть добавлен другой антиангинальный препарат.

Стабильная симптоматическая хроническая сердечная недостаточность с нарушением систолической функции левого желудочка

Пациенты должны находиться в стадии стабильной хронической сердечной недостаточности без эпизодов обострения в течение последних 6 недель и без изменений в основной терапии в течение последних 2 недель.

Терапия сердечной недостаточности бета-адреноблокаторами иногда может привести к временному ухудшению симптоматической картины. В некоторых случаях возможно продолжение терапии или снижение дозы, в ряде случаев может возникнуть необходимость отмены препарата.

Стабильная хроническая сердечная недостаточность, II функциональный класс

Рекомендуемая начальная доза Беталок ЗОК первые 2 недели 25 мг 1 раз/сут. После 2 недель терапии доза может быть увеличена до 50 мг 1 раз/сут, и далее может удваиваться каждые 2 недели.

Поддерживающая доза для длительного лечения 200 мг Беталок ЗОК 1 раз/сут.

Стабильная хроническая сердечная недостаточность, III-IV функциональный класс

Рекомендуемая начальная доза первые 2 недели 12.5 мг Беталок ЗОК (половина таблетки 25 мг) 1 раз/сут. Доза подбирается индивидуально. В период увеличения дозы пациент должен находиться под наблюдением, т.к. у некоторых пациентов симптомы сердечной недостаточности могут ухудшиться.

Через 1-2 недели доза может быть увеличена до 25 мг Беталок ЗОК 1 раз/сут. Затем по прошествии 2 недель доза может быть увеличена до 50 мг 1 раз/сут. Пациентам, которые хорошо переносят препарат, можно удваивать дозу каждые 2 недели до достижения максимальной дозы 200 мг Беталок ЗОК 1 раз/сут.

В случае артериальной гипотензии и/или брадикардии может понадобиться уменьшение сопутствующей терапии или снижение дозы Беталок ЗОК. Артериальная гипотензия в начале терапии не обязательно указывает, что данная доза Беталок ЗОК не будет переноситься при дальнейшем длительном лечении. Однако доза не должна повышаться до тех пор, пока состояние не стабилизируется. Может потребоваться контролирование функции почек.

Нарушения сердечного ритма

100-200 мг Беталок ЗОК 1 раз/сут.

Поддерживающее лечение после инфаркта миокарда

200 мг Беталок ЗОК 1 раз/сут.

Функциональные нарушения сердечной деятельности, сопровождающиеся тахикардией

100 мг Беталок ЗОК 1 раз/сут, при необходимости дозу можно увеличить до 200 мг/сут.

Профилактика приступов мигрени

100-200 мг Беталок ЗОК 1 раз/сут.

Нарушения функции почек

Нет необходимости корректировать дозу у пациентов с нарушением функции почек.

Нарушения функции печени

Обычно из-за низкой степени связи с белками плазмы коррекции дозы метопролола не требуется . Однако при тяжелом нарушении функции печени (у пациентов с тяжелой формой цирроза или порто-кавальным анастомозом) может потребоваться снижение дозы.

Пожилой возраст

Нет необходимости корректировать дозу у пациентов пожилого возраста.

Дети

Опыт применения препарата Беталок ЗОК у детей ограничен.

Лечение следует начинать и проводить только под контролем врача, имеющего опыт лечения РС.

Препарат принимают внутрь, вне зависимости от времени приема пищи.

Рекомендуемая доза препарата у взрослых и детей и подростков старше 10 лет с массой тела >40 кг составляет 0.5 мг (1 капсула) 1 раз/сут.

Необходимо наблюдать пациента после применения первой дозы препарата одинаково как при начале лечения препаратом Финголимод, так и после приема первой дозы, в случае прерывания терапии:

• на 1 день и более в течение первых 2 недель терапии;
• более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения;
• более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца.

Если лечение прерывается на более короткий промежуток времени, чем указано выше, лечение следует продолжать со следующей запланированной дозы.

Прекращение лечения финголимодом

После отмены лечения финголимодом необходим 6-недельный интервал без лечения для выведения финголимода из кровотока; такой срок определяется Т_1/2 препарата. При прекращении приема препарата необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после последнего применения финголимода, хотя в ряде случаев для полного восстановления требуется значительно больше времени. В этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций. Пациентов следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах инфекции в течение 2 месяцев после отмены финголимода. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1-2 месяцев после прекращения приема финголимода возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.

Осторожность при прекращении терапии финголимодом также следует соблюдать в связи с риском рецидива. Если отмена препарата Финголимод необходима, в период после отмены пациентов следует наблюдать на предмет признаков возможного рецидива заболевания.

Особые группы пациентов

У пациентов в возрасте 65 лет и старше финголимод следует применять с осторожностью ввиду недостатка данных по безопасности и эффективности.

В ключевых исследованиях при РС применение финголимода у пациентов с нарушениями функции почек не изучали. На основании данных исследований по клинической фармакологии, корректировать дозу препарата у пациентов с нарушениями функции почек не требуется.

Применение препарата Финголимод у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) противопоказано. Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется, однако следует соблюдать осторожность в начале применения препарата у пациентов данной группы.

Эффективность и безопасность применения финголимода у детей в возрасте до 10 лет не установлены.

Сахарный диабет

Исследований по применению финголимода у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной категории из-за риска развития макулярного отека. У таких пациентов следует регулярно проводить офтальмологические обследования на предмет выявления макулярного отека.

• атриовентрикулярная блокада II и III степени;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• пациенты, получающие длительную или интермиттирующую терапию инотропными средствами и действующими на бета-адренорецепторы;
• клинически значимая синусовая брадикардия;
• синдром слабости синусового узла;
• кардиогенный шок;
• выраженные нарушения периферического кровообращения;
• артериальная гипотензия;
• беталок противопоказан больным с острым инфарктом миокарда при ЧСС менее 45 ударов в минуту, интервалом PQ более 0.24 секунд или систолическим артериальным давлением менее 100 мм рт.ст.;
• при серьезных периферических сосудистых заболеваниях при угрозе гангрены;
• пациентам, получающим β-адреноблокаторы, противопоказано внутривенное введение блокаторов «медленных» кальциевых каналов типа верапамила;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• известная повышенная чувствительность к метопрололу и его компонентам или к другим β-адреноблокаторам.

С осторожностью: атриовентрикулярная блокада I степени, стенокардия Принцметала, хроническая обструктивная болезнь легких (эмфизема легких, хронический обструктивный бронхит, бронхиальная астма), сахарный диабет, тяжелая почечная недостаточность.

• выявленный иммунодефицитный синдром;
• повышенный риск оппортунистических инфекций, в т.ч. у иммунокомпрометированных пациентов (в т.ч. получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или иммунокомпрометированных за счет предшествующей терапии);
• тяжелая инфекция в активной фазе, активная хроническая инфекция (гепатит, туберкулез);
• выявленные злокачественные новообразования в активной фазе;
• нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт/транзиторная ишемическая атака (ТИА), декомпенсированная сердечная недостаточность (требующая госпитализации), сердечная недостаточность III-IV класса по NYHA за последние 6 месяцев;
• тяжелая сердечная аритмия, требующая проведения антиаритмической терапии препаратами IА или III класса;
• AV-блокада II степени типа Мобитц II, AV-блокада III степени, синдром слабости синусового узла – при отсутствии кардиостимулятора;
• исходный интервал QT_c ≥500 мс;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом, не применяющие эффективную контрацепцию;
• гиперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата.

Эффективность и безопасность применения финголимода у детей до 10 лет не установлены.

Беталок хорошо переносится пациентами и побочные эффекты в основном являются легкими и обратимыми.

В результате клинических исследований или при применении препарата Беталок (метопролола тартрат) в клинической практике были описаны следующие нежелательные побочные эффекты. Во многих случаях, причинно-следственная связь с лечением препаратом Беталок не была установлена. Для оценки частоты случаев применяли следующие критерии: очень часто (>10%), часто (1-9.9%), нечасто (0.1-0.9%), редко (0.01-0.09%) и очень редко (<0.01%).

Сердечно-сосудистая система

Часто: брадикардия, постуральные нарушения (очень редко сопровождающиеся обмороком), похолодание конечностей, сердцебиение. Нечасто: временное усиление симптомов сердечной недостаточности, кардиогенный шок у пациентов с острым инфарктом миокарда; AV блокада I степени. Редко: другие нарушения сердечной проводимости, аритмии. Очень редко: гангрена у пациентов с предшествующими тяжелыми нарушениями периферического кровообращения.

ЦНС

Очень часто: повышенная утомляемость. Часто: головокружение, головная боль. Редко: повышенная нервная возбудимость, тревожность, импотенция/сексуальная дисфункция. Нечасто: парестезии, судороги, депрессия, ослабление внимания, сонливость или бессонница, ночные кошмары. Очень редко: амнезия/нарушения памяти, подавленность, галлюцинации

ЖКТ

Часто: тошнота, боли в области живота, диарея, запор. Нечасто: рвота. Редко: сухоть во рту.

Печень

Редко: нарушения функции печени.

Кожные покровы

Нечасто: сыпь (в виде крапивницы), повышенная потливость. Редко: выпадение волос. Очень редко: фотосенсибилизация, обострение псориаза.

Органы дыхания

Часто: одышка при физическом усилии. Нечасто: бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой. Редко: ринит.

Органы чувств

Редко: нарушения зрения, сухость и/или раздражение глаз, конъюнктивит. Очень редко: звон в ушах, нарушения вкусовых ощущений.

Обмен веществ

Нечасто: увеличение массы тела.

Со стороны скелетно-мышечной системы:

Очень редко: артралгия

Кровь

Очень редко: тромбоцитопения.

Резюме профиля безопасности

Данные по безопасности применения финголимода получены в двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы и клиническом исследовании III фазы с активным контролем у взрослых пациентов с рецидивирующим РРС. Общее число пациентов, получавших финголимод в дозах 0.5 мг или 1.25 мг, составило 2431. В двухлетнее плацебо-контролируемое клиническое исследование D2301 (FREEDOMS) было включено 854 взрослых пациента, получавших финголимод, и 418 взрослых пациентов, получавших плацебо. В двухлетнее плацебо-контролируемое клиническое исследование D2309 (FREEDOMS II) было включено 728 взрослых пациентов с РС, получавших финголимод, и 355 взрослых пациентов, получавших плацебо. В объединенных данных этих двух исследований при применении финголимода в дозе 0.5 мг отмечались следующие серьезные нежелательные реакции (НР): инфекции, макулярный отек и преходящая AV-блокада в начале лечения. Наиболее часто (частота ≥10%) при применении препарата в дозе 0.5 мг наблюдались грипп, синусит, головная боль, диарея, боль в спине, повышение активности печеночных ферментов и кашель. Самой частой причиной прекращения терапии препаратом (в дозе 0.5 мг) являлось повышение активности АЛТ (2.2%). НР в однолетнем исследовании D2302 (TRANSFORMS), включавшем 849 пациентов, получавших финголимод (в группе сравнения применяли интерферон бета-1а), как правило, были сходны с плацебо-контролируемыми исследованиями с учетом различий в продолжительности исследования.

Ниже представлены НР, выявленные в результате клинических исследований. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – грипп, синусит; часто – инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, отрубевидный лишай; нечасто – пневмония; неизвестно – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)**, криптококковые инфекции**.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные заболевания (включая кисты и полипы): часто – базальноклеточная карцинома; нечасто – злокачественная меланома****; редко – лимфома***, плоскоклеточная карцинома****; очень редко**** – саркома Капоши****; неизвестно – карцинома из клеток Меркеля***.

Со стороны системы кроветворения: часто – лимфопения, лейкопения; нечасто – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и ангионевротический отек на этапе начала лечения***.

Нарушения психики: часто – депрессия; нечасто – депрессивное настроение.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение, мигрень; нечасто – судорожные приступы; редко – синдром обратимой задней энцефалопатии*; неизвестно – тяжелое ухудшение заболевания после отмены препарата.

Со стороны органа зрения: часто – нечеткость зрения; нечасто – макулярный отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – брадикардия, AV-блокада, повышение АД; очень редко – инверсия зубца Т***.

Со стороны дыхательной системы: очень часто – кашель, часто – одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, нечасто – тошнота***.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – экзема, алопеция, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в спине; неизвестно – миалгия, артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – астения; неизвестно – периферические отеки***.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ГГТ, ACT); часто – повышение концентрации триглицеридов крови; нечасто – нейтропения; неизвестно – снижение массы тела.

* НР не отмечалась в исследованиях FREEDOMS, FREEDOMS II, TRANSFORMS. Частота указана из расчета на 10000 пациентов, получавших финголимод во всех клинических исследованиях.

** ПМЛ и криптококковые инфекции (включая криптококковый менингит) отмечались в пострегистрационном периоде.

*** НР, зарегистрированные из спонтанных сообщений и литературы.

**** Категория частоты встречаемости и оценка рисков основана из расчета на >24000 пациентов, получавших финголимод в дозе 0.5 мг в клинических исследованиях.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

При применении препарата в клинических исследованиях в дозе 0.5 мг у пациентов с РС общая частота инфекций (65.1%) была сходной с таковой в группе плацебо. Однако у пациентов, получавших финголимод, чаще отмечались инфекции нижних отделов дыхательной системы, в первую очередь бронхит, и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусом герпеса, и пневмония.

При лечении препаратом в дозе 0.5 мг были зарегистрированы несколько случаев диссеминированного герпеса, включая случаи со смертельным исходом.

Случаи инфекции ВПЧ, включая папиллому, дисплазию и ВПЧ-ассоциированный рак, наблюдались в пострегистрационном периоде применения препарата.

В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития оппортунистических инфекций, вызванных вирусами (например, вирус опоясывающего герпеса (Varicella zoster virus, VZV), вирус, вызывающий развитие ПМЛ (John Cunningham virus, JCV), вирус простого герпеса (Herpes simplex virus, HSV)), грибами (например, криптококками, включая криптококковый менингит) или бактериями (например, атипичные микобактерии), в т.ч. с летальным исходом.

Макулярный отек

В клинических исследованиях у пациентов с РС частота отека макулы при применении препарата в дозе 0.5 мг составляла 0.5%, а при применении в более высокой дозе 1.25 мг - 1.1%. В большинстве случаев развитие макулярного отека наблюдалось в течение 3-4 месяцев после начала лечения. В ряде случаев наблюдался отек макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отек сопровождался нечеткостью зрения или снижением остроты зрения. При прекращении лечения препаратом в большинстве случаев происходило уменьшение выраженности или спонтанное разрешение данного состояния. Риск повторного возникновения после возобновления терапии не изучен.

Частота развития макулярного отека повышалась при наличии в анамнезе увеита (17% среди пациентов с увеитом в анамнезе и 0.6% без такового). Применение финголимода не изучали у пациентов с РС и сахарным диабетом, который характеризуется высоким риском развития макулярного отека. В клинических исследованиях у пациентов с трансплантацией почки, куда были также включены пациенты с сахарным диабетом, применение препарата в дозах 2.5 мг и 5 мг приводило к повышению частоты развития макулярного отека в 2 раза.

Брадиаритмия

В клинических исследованиях у пациентов с РС в начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение ЧСС и замедление AV-проводимости, при этом максимальное снижение ЧСС наблюдалось в течение 6 ч после приема препарата в дозе 0.5 мг (среднее снижение на 12-13 уд./мин). ЧСС менее 40 уд./мин у взрослых и менее 50 уд./мин у детей при применении препарата в дозе 0.5 мг отмечалось редко. ЧСС возвращалось к исходной в течение 1 месяца регулярного применения препарата. Как правило, брадикардия протекала бессимптомно, однако у некоторых пациентов развивались симптомы слабой и средней степени, включая артериальную гипотензию, головокружение, повышенную утомляемость и/или ощущение сердцебиения. Перечисленные симптомы разрешались в течение первых 24 ч после начала лечения.

В клинических исследованиях у пациентов с рассеянным склерозом в начале терапии AV-блокада I степени (удлинение интервала PR на ЭКГ) наблюдалась у 4.7% пациентов, получавших финголимод в дозе 0.5 мг, у 2.8% пациентов, получавших интерферон бета-1а и у 1.6% в группе плацебо. AV-блокада II степени была выявлена у менее чем 0.2% взрослых пациентов, получавших финголимод в дозе 0.5 мг. В пострегистрационном периоде отмечены случаи преходящей, самопроизвольно разрешающейся полной AV-блокады в течение первых 6 ч после применения первой дозы финголимода. Симптомы разрешались самопроизвольно. Нарушения проводимости, наблюдаемые как в клинических исследованиях, так и в пострегистрационном периоде, как правило, были транзиторными, бессимптомными и разрешались в течение первых 24 ч после начала лечения. У одного пациента с асимптоматической AV-блокадой II степени типа Мобитц I применили изопреналин, однако большинству пациентов медицинского вмешательства не требовалось.

В пострегистрационном периоде описаны изолированные отсроченные случаи преходящей асистолии и необъяснимой внезапной смерти в течение 24 ч после первого приема препарата на фоне одновременного применения других лекарственных препаратов и/или сопутствующей патологии, однако связь между приемом финголимода и данными событиями не доказана.

Артериальное давление

В клинических исследованиях при применении препарата в дозе 0.5 мг у пациентов с РС отмечалось небольшое повышение систолического АД в среднем на 3 мм рт.ст., диастолического АД – на 1 мм рт.ст. Повышение АД наблюдалось приблизительно через 1 месяц после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД отмечалось у 6.5% пациентов, получавших финголимод в дозе 0.5 мг (в группе плацебо у 3.3%). По данным пострегистрационных наблюдений случаи повышения АД отмечались в течение первого месяца лечения и в первый день применения препарата, при этом в некоторых случаях требовалось применение гипотензивных средств или прерывание лечения финголимодом.

Нарушение функции печени

В клинических исследованиях у взрослых пациентов с РС, получавших лечение финголимодом, отмечалось повышение активности печеночных ферментов. При рекомендуемой дозе 0.5 мг, в 8.0% случаев отмечалось бессимптомное повышение активности АЛТ в ≥3×ВГН и в 1.8% случаев – в ≥5×ВГН. У некоторых пациентов при возобновлении терапии отмечалось повторное повышение активности печеночных трансаминаз, что подтверждает связь с препаратом. В клинических исследованиях повышение активности печеночных аминотрансфераз могло возникать в любое время в ходе лечения, однако в большинстве случаев оно возникало в первые 12 месяцев. Нормализация активности АЛТ в плазме крови происходила приблизительно через 2 месяца после прекращения приема препарата. У небольшого количества пациентов с повышенной активностью АЛТ ≥5×ВГН (10 в группе 1.25 мг, 2 в группе 0.5 мг), продолжавших лечение препаратом, нормализация активности АЛТ произошла приблизительно в течение 5 месяцев терапии.

Неврологические нарушения

Имеются сообщения о редких случаях поражения нервной системы у взрослых пациентов, получающих финголимод в высоких дозах (1.25 мг или 5.0 мг), включая развитие ишемических и геморрагических инсультов и атипичных неврологических расстройств, таких как острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ)-подобные состояния.

Нарушения со стороны сосудов

При лечении финголимодом в дозе 1.25 мг редко отмечались окклюзии периферических артерий.

Дыхательная система

В клиническом исследовании через 1 месяц применения препарата отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей ОФВ₁ и диффузионной способности легких по углерода монооксиду (DLСО), в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. К 24 месяцу снижение предполагаемого ОФВ₁ в процентном отношении от изначального показателя составило 2.7% при применении финголимода в дозе 0.5 мг и 1.2% в группе плацебо, после отмены терапии данное различие нивелировалось. Снижение DLCO к 24 месяцу применения финголимода в дозе 0.5 мг составило 3.3% в сравнении с 2.7% в группе плацебо.

Судорожные приступы

При применении финголимода в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде зарегистрированы случаи развития судорожных приступов, включая эпилептический статус, у взрослых. В клинических исследованиях у взрослых частота судорожных приступов была 0.9% у пациентов, получавших финголимод, против 0.3% в группе плацебо. Неизвестно, связаны ли эти явления только с течением РС, или только с финголимодом, или с их сочетанием.

Лимфомы

По данным клинических и пострегистрационных исследований, у пациентов, получавших финголимод, отмечалось развитие различных типов лимфом. В основном встречалась неходжкинская лимфома, включая В-клеточные и Т-клеточные лимфомы, в т.ч. смертельный случай В-клеточной лимфомы, положительной по вирусу Эпштейна-Барр. Частота лимфомы (В- и Т-клеточной) в клинических исследованиях была выше, чем ожидается в общей популяции. В пострегистрационном периоде также были зарегистрированы отдельные случаи кожной Т-клеточной лимфомы (грибовидная гранулема).

Гемофагоцитарный синдром

В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечены очень редкие случаи развития гемофагоцитарного синдрома с летальным исходом, связанные с инфекционным заболеванием. Гемофагоцитарный синдром – состояние, ассоциированное с инфекционными заболеваниями, иммуносупрессией и рядом аутоиммунных заболеваний.

Пациенты старше 10 лет

В контролируемых клинических исследованиях у детей и подростков (10-18 лет) при применении препарата в дозе 0.25 мг или 0.5 мг 1 раз/сут общий профиль безопасности был сопоставим с таковым у взрослых пациентов.

В исследовании у детей судорожные приступы зарегистрированы у 5.6% пациентов, получавших финголимод, и у 0.9% пациентов, получавших интерферон бета-1а.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Метопролол - бета₁-адреноблокатор, блокирующий β₁-адренорецепторы в дозах значительно меньших, чем дозы, требующиеся для блокирования β₂-адренорецепторов.

Метопролол обладает незначительным мембраностабилизирующим эффектом и не проявляет активности частичного агониста.

Метопролол снижает или ингибирует агонистическое действие, которое оказывают на сердечную деятельность катехоламины, выделяющиеся при нервных и физических стрессах. Это означает, что метопролол обладает способностью препятствовать увеличению ЧСС, минутного объема и усилению сократимости сердца, а также повышению АД, вызываемых резким выбросом катехоламинов.

В отличие от обычных таблетированных лекарственных форм селективных бета₁-адреноблокаторов (включая метопролол тартрат), при применении препарата Беталок ЗОК наблюдается постоянная концентрация препарата в плазме крови и обеспечивается устойчивый клинический эффект (блокада β₁-адренорецепторов) в течение более 24 ч.

Вследствие отсутствия явных пиковых концентраций в плазме, клинически Беталок ЗОК характеризуется лучшей селективностью в отношении β₁-адренорецепторов по сравнению с обычными таблетированными формами бета₁-адреноблокаторов. Кроме того, в значительной степени уменьшается потенциальный риск побочных эффектов, наблюдаемых при пиковых концентрациях препарата в плазме, например, брадикардия и слабость в ногах при ходьбе.

Пациентам с симптомами обструктивных заболеваний легких при необходимости можно назначать Беталок ЗОК в сочетании с бета₂-адреномиметиками. При совместном применении с бета₂-адреномиметиками Беталок ЗОК в терапевтических дозах в меньшей степени влияет на вызываемую бета₂-адреномиметиками бронходилатацию, чем неселективные бета-адреноблокаторы. Метопролол в меньшей степени, чем неселективные бета-адреноблокаторы, влияет на продукцию инсулина и углеводный метаболизм. Влияние препарата на реакцию сердечно-сосудистой системы в условиях гипогликемии значительно менее выражено по сравнению с неселективными бета-адреноблокаторами.

Применение препарата Беталок ЗОК при артериальной гипертензии приводит к значительному снижению АД в течение более чем 24 ч как в положении лежа и стоя, так и при нагрузке. В начале терапии метопрололом отмечается увеличение ОПСС. Однако при длительном применении возможно снижение АД вследствие уменьшения ОПСС при неизменном сердечном выбросе.

В MERIT-HF-исследовании выживаемости при хронической сердечной недостаточности (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) со сниженной фракцией выброса (≤0.4), включавшем 3991 пациента, Беталок ЗОК показал повышение выживаемости и снижение частоты госпитализаций. При длительном лечении у пациентов достигалось общее улучшение самочувствия, ослабление выраженности симптомов (по функциональным классам NYHA). Также терапия с применением препарата Беталок ЗОК показала повышение фракции выброса левого желудочка, снижение конечного систолического и конечного диастолического объемов левого желудочка.

Качество жизни в период лечения препаратом Беталок ЗОК не ухудшается или улучшается. Улучшение качества жизни при лечении препаратом Беталок ЗОК наблюдалось у пациентов после инфаркта миокарда.

Механизм действия

Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P-рецепторов). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимодфосфата. В наномолярных концентрациях финголимодфосфат связывается с S1P-рецепторами на поверхности лимфоцитов, быстро проникает в ЦНС через ГЭБ и связывается с S1P-рецепторами на поверхности нейронов. Связываясь с S1P-рецепторами лимфоцитов, финголимодфосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме, при этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов. Перераспределение лимфоцитов приводит к уменьшению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, в т.ч. воспалительными клетками Th17, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани.

Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что эффекты финголимода также могут быть обусловлены его взаимодействием с S1P-рецепторами на нервных клетках.

Фармакодинамика

В течение 4-6 ч после однократного приема препарата в дозе 0.5 мг количество лимфоцитов в крови снижается приблизительно до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном применении финголимода количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2 недель, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного значения. У 18% пациентов отмечалось по крайней мере однократное снижение количества лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном приеме препарата сниженное количество лимфоцитов сохранялось. Поскольку большинство Т- и В-лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. Однако около 15-20% Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода. В течение нескольких дней после прекращения приема препарата в крови отмечается повышение количества лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после прекращения лечения. Постоянный прием финголимода приводит к небольшому снижению количества нейтрофилов приблизительно до 80% от исходного показателя. Моноциты не подвержены воздействию финголимода.

В начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение ЧСС и замедление AV-проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдается в течение 6 ч после приема препарата, а 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения. ЧСС возвращалась к исходной в течение 1 месяца регулярного применения препарата.

Снижение ЧСС, вызванное финголимодом, может быть купировано применением атропина или изопреналина. Показано, что салметерол, применяемый ингаляционным путем, также вызывает умеренный положительный хронотропный эффект.

В начале применения финголимода отмечается увеличение числа предсердных экстрасистол, не сопровождающееся увеличением частоты фибрилляции/трепетания предсердий, желудочковой аритмией или эктопией. Не отмечено влияния финголимода на уменьшение сердечного выброса.

Автономные функции сердца, в т.ч. циркадианная вариабельность ЧСС и реакция на физическую нагрузку не изменяются под влиянием финголимода.

Однократное и многократное применение финголимода в дозах 0.5 мг или 1.25 мг в течение 2 недель не ассоциировалось с определяемым увеличением сопротивляемости дыхательных путей по значению ОФВ₁ и средней объемной скорости выдоха на уровне 25-75% от ФЖЕЛ. Отмечалось, однако, дозозависимое увеличение сопротивляемости дыхательных путей при однократном применении финголимода в дозе ≥5 мг, превышающей рекомендованную в 10 раз. Многократное применение финголимода в дозах 0.5 мг, 1.25 мг или 5 мг не ассоциируется с уменьшением оксигенации, уменьшением сатурации при физической нагрузке или увеличением реактивности дыхательных путей к метахолину. У пациентов, получавших финголимод, отмечался нормальный бронходилатационный ответ на применение ингаляционных бета-агонистов.

При применении у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС, средний балл по шкале инвалидности EDSS 2.0) финголимод в дозе 0.5 мг снижал частоту клинических обострений болезни на 54%. При приеме препарата у 70% пациентов отмечалась стабильная ремиссия в течение 2 лет (по сравнению с 45.6% в группе плацебо). Финголимод достоверно снижал риск прогрессирования нетрудоспособности. При применении препарата достоверно увеличивалось время до наступления 3-месячного и 6-месячного периода подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности (оцениваемого как повышение оценки по шкале EDSS от исходных показателей) по сравнению с плацебо. Результаты МРТ головного мозга пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом на фоне лечения финголимодом подтверждают значительное снижение активности течения заболевания (интенсивности воспалительного процесса в ЦНС, размеров и количества очагов демиелинизации).

Метопролол почти полностью абсорбируется после приема внутрь. При приеме препарата в пределах терапевтических доз концентрация препарата в плазме крови находится в линейной зависимости от принятой дозы. ТC_max 1.5-2 часа после приема препарата.

После приема внутрь первой дозы метопролола системного кровообращения достигает около 50% дозы. При повторных приемах показатель системной биодоступности возрастает до 70%. Прием препарата вместе с пищей может повысить системную биодоступность на 30-40%. Связь с белками плазмы крови низкая, около 5-10%.

Метаболизм и выведение

Метопролол подвергается окислительному метаболизму в печени с образованием 3-х основных метаболитов, ни один из которых не обладает клинически значимым β- блокирующим эффектом.

Около 5% от принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде, в отдельных случаях этот показатель может достигать 30%.

Средний T_1/2 метопролола из плазмы крови составляет около 3.5 часов (минимально - 1 час, максимально - 9 часов). Плазменный клиренс составляет приблизительно 1 л/мин.

У пациентов пожилого возраста не наблюдается значительных изменений в фармакокинетике метопролола по сравнению с пациентами молодого возраста. Системная биодоступность и выведение метопролола не меняется у пациентов со сниженной функцией почек. Выведение метаболитов у таких пациентов, однако, снижено. Значительное накопление метаболитов наблюдалось у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации менее 5 мл/мин. Однако, такое накопление метаболитов не усиливает Р-блокирующий эффект. У пациентов со сниженной функцией печени фармакокинетика метопролола (в связи с низким уровнем связи с белками) меняется незначительно. Однако у пациентов с тяжелой формой цирроза печени или портокавальным анастомозом, биодоступность метопролола может увеличиваться, а общий клиренс уменьшаться. У пациентов с портокавальным анастомозом общий клиренс составлял приблизительно 300 мл/мин, а площадь под кривой концентрация в плазме крови - время (AUC) была в 6 раз больше, по сравнению с аналогичным показателем у здоровых пациентов.

Данные по фармакокинетике финголимода были получены у здоровых добровольцев, у реципиентов почки и у пациентов с рассеянным склерозом (РС).

Фармакологически активным метаболитом является финголимодфосфат.

Всасывание

При приеме внутрь всасывается ≥85% дозы. Всасывание финголимода происходит медленно (T_max в плазме крови составляет 12-16 ч). Кажущаяся абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. C_ss в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приема препарата (1 раз/сут). C_ss финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема.

Прием пищи не влияет на C_max или экспозицию (AUC) финголимода. C_max финголимодфосфата незначительно снижалась (на 34%), а AUC не менялась. По этой причине финголимод можно применять вне зависимости от времени приема пищи.

Распределение

Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция финголимода в клетках крови 86%). Финголимодфосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови <17%). Финголимод и финголимодфосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99%).

Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (V_d около 1200±260 л). Финголимод проникает в головной мозг, что было показано в клиническом исследовании у здоровых добровольцев. В исследовании у 13 добровольцев с РС, получавших финголимод в дозе 0.5 мг в равновесном состоянии, количество финголимода (или финголимодфосфата) в семенной жидкости было в 10000 раз меньше принятой дозы (0.5 мг).

Метаболизм

У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимодфосфата и за счет окислительной биотрансформации, главным образом изоферментом CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами CYP4F, с последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита и путем формирования фармакологически неактивных неполярных аналогов финголимодцерамида. Основной фермент, отвечающий за метаболизм финголимода, частично идентифицирован: это может быть CYP4F2 или CYP3A4. После однократного приема внутрь в плазме крови определялись (в течение приблизительно 1 месяца) неизмененный финголимод (23.3%), финголимодфосфат (10.3%), неактивные метаболиты (М3 – кислый карбоксильный метаболит (8.3%), конъюгаты метаболитов с церамидом М29 (8.9%) и М30 (7.3%)).

Выведение

Плазменный клиренс финголимода - 6.3±2.3 л/ч, средний кажущийся Т_1/2 составляет 6-9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимодфосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, что приводит к сходному Т_1/2.

После приема внутрь около 81% дозы выводится почками в виде неактивных метаболитов. Неизмененные финголимод и финголимодфосфат не выводятся почками, но являются основными соединениями в кале (количество каждого <2.5% от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89% дозы препарата.

Линейность

Концентрации финголимода и финголимодфосфата увеличиваются пропорционально дозе после многократного применения в дозе 0.5 мг или 1.25 мг 1 раз/сут.

У пациентов детского возраста концентрация финголимодфосфата увеличивается пропорционально дозе после многократного применения в дозе 0.25 мг или 0.5 мг 1 раз/сут.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек (от легкой до тяжелой степени) не оказывает влияния на фармакокинетику финголимода и финголимодфосфата.

Нарушение функции печени. Однократное применение финголимода в дозе 1 мг или 5 мг у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степеней (класс A, B и C по классификации Чайлд-Пью) приводит к повышению AUC финголимода на 12%, 44% и 103% соответственно, при этом влияние на C_max не отмечено. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) C_max финголимодфосфата снижалась на 22%, при этом значении AUC существенно не изменялось. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней фармакокинетика финголимодфосфата не оценивалась.

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени Т_1/2 остается неизменным, с нарушением средней и тяжелой степени – увеличивается примерно на 50%.

Финголимод не следует применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени финголимод следует начинать применять с осторожностью.

Пациенты младше 18 лет. C_ss финголимодфосфата схожа у взрослых и детей старше 10 лет. Безопасность и эффективность применения финголимода у пациентов младше 10 лет не изучена.

Пожилые пациенты. Клинический опыт применения финголимода у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен. У пациентов в возрасте 65 лет и старше финголимод следует применять с осторожностью.

Пол и этническая принадлежность. Пол и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику финголимода и финголимодфосфата.

Беременность

Как и большинство препаратов, Беталок не следует назначать во время беременности и в период грудного кормления, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Как и другие антигипертензивные средства, β-адреноблокаторы могут вызывать побочные эффекты, например, брадикардию у плода, новорожденных или детей, находящихся на грудном вскармливании, в связи с чем следует быть особенно осторожными при назначении β-адреноблокаторов в последний триместр беременности и непосредственно перед родами.

Период лактации

Количество метопролола, выделяющееся в грудное молоко, и β- блокирующее действие у ребенка, находящегося на грудном вскармливании (при приеме матерью метопролола в терапевтических дозах), являются незначительными.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом, контрацепция у женщин

Перед началом применения финголимода следует получить отрицательный результат теста на беременность и проинформировать женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о серьезном риске для плода и о необходимости применения эффективной контрацепции в течение всего времени применения препарата и около 2 месяцев после окончания лечения, что обусловлено длительным периодом выведения препарата и сохраняющимся риском для плода.

Беременность

Имеющиеся пострегистрационные данные и сведения из регистра случаев беременности позволяют предполагать, что лечение финголимодом связано с увеличением распространенности серьезных врожденных аномалий развития по сравнению с общей популяцией.

На протяжении всего времени применения препарата следует применять надежные методы контрацепции и избегать наступления беременности. Если беременность диагностирована во время применения препарата, необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата, принимая во внимание результаты индивидуальной оценки пользы и рисков как для матери, так и для плода. Следует предоставить медицинское заключение о рисках негативного воздействия препарата на плод, а также провести контрольное обследование (например, УЗИ). Также необходимо принимать во внимание риск тяжелого обострения заболевания у женщин, прекративших прием финголимода в связи с наступлением беременности или в связи с планируемой беременностью, поэтому пациенты должны обсудить с лечащим врачом альтернативные варианты лечения.

В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, в частности незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Кроме того, известно, что рецептор, на который действует финголимод (рецептор сфингозин 1-фосфата), участвует в формировании сосудов в эмбриогенезе. Данные по применению финголимода у беременных ограничены.

Женщинам, планирующим беременность, следует прекратить прием препарата за 2 месяца до зачатия. При проспективной оценке более 600 случаев беременности, завершившихся живорождением, мертворождением или прерыванием беременности вследствие аномалий развития плода в результате воздействия финголимода на мать в период гестации, зарегистрированных в пострегистрационном периоде, доля крупных врожденных аномалий развития составила приблизительно 5%. Распространенность крупных врожденных аномалий развития в общей популяции составляет от 2 до 4%. Паттерн аномалий развития, зарегистрированных на фоне лечения финголимодом, аналогичен таковому в общей популяции, при этом частыми серьезными аномалиями развития являются:

• врожденные пороки сердца, например, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло;
• аномалии почек;
• аномалии костно-мышечной системы.

Сведения о кластеризации специфических аномалий строения, связанных с лечением финголимодом, отсутствуют.

Данные о влиянии финголимода на сократительную деятельность матки и роды отсутствуют.

Грудное вскармливание

Финголимод проникает в молоко лактирующих животных. Учитывая возможность развития серьезных нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко, женщинам, принимающим финголимод, следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Данные доклинических исследований не свидетельствуют о повышенном риске снижения фертильности на фоне применения финголимода.

Пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, не следует вводить в/в блокаторы медленных кальциевых каналов (подобные верапамилу).

Пациентам с бронхиальной астмой или ХОБЛ должна быть назначена сопутствующая терапия бета₂-адреномиметиком. Необходимо назначать минимально эффективную дозу препарата Беталок ЗОК, при этом может потребоваться увеличение дозы бета₂-адреномиметика.

Не рекомендуется назначать неселективные бета-адреноблокаторы пациентам со стенокардией Принцметала. Данной группе пациентов селективные бета-адреноблокаторы следует назначать с осторожностью.

При применении бета₁-адреноблокаторов риск их влияния на углеводный обмен или возможность маскирования симптомов гипогликемии значительно меньше, чем при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации необходимо добиться стадии компенсации как до, так и во время лечения препаратом.

Очень редко у пациентов с нарушением AV-проводимости может наступать ухудшение (возможный исход - AV-блокада). Если на фоне лечения развилась брадикардия, дозу препарата необходимо уменьшить или следует постепенно отменить препарат.

Беталок ЗОК может усугублять течение имеющихся нарушений периферического кровообращения в основном вследствие снижения АД.

Следует проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, при метаболическом ацидозе, одновременном применении с сердечными гликозидами.

У пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, анафилактический шок протекает в более тяжелой форме. Применение эпинефрина (адреналина) в терапевтических дозах не всегда приводит к достижению желаемого клинического эффекта на фоне приема метопролола.

Пациентам, страдающим феохромоцитомой, одновременно с препаратом Беталок ЗОК следует назначать альфа-адреноблокатор.

Резкая отмена бета-адреноблокаторов опасна, особенно у пациентов группы высокого риска, в связи с чем ее следует избегать. При необходимости отмены препарата, ее следует производить постепенно, в течение, по крайней мере, 2 нед., с двухкратным снижением дозы препарата на каждом этапе, до достижения конечной дозы 12.5 мг (1/2 таб. 25 мг), которую следует принимать как минимум 4 дня до полной отмены препарата. При появлении симптомов (например, усиление симптомов стенокардии, повышение АД) рекомендуется более медленный режим отмены. Резкая отмена бета-адреноблокатора может привести к утяжелению течения хронической сердечной недостаточности и повышению риска инфаркта миокарда и внезапной смерти.

В случае хирургического вмешательства следует проинформировать врача-анестезиолога о том, что пациент принимает Беталок ЗОК. Пациентам, которым предстоит хирургическое вмешательство, не рекомендуется прекращение терапии бета-адреноблокаторами. Следует избегать назначения препарата в высоких дозах без предварительного титрования доз препарата пациентам с факторами сердечно-сосудистого риска, подвергающимся некардиологическим операциям, в связи с повышенным риском брадикардии, артериальной гипотензии и инсульта, в т.ч. с летальным исходом.

Данные клинических исследований по эффективности и безопасности у пациентов с тяжелой стабильной симптоматической хронической сердечной недостаточностью (IV класс по классификации NYHA) ограничены. Лечение таких пациентов должно проводиться врачами, обладающими специальными знаниями и опытом.

Пациенты с симптоматической сердечной недостаточностью в сочетании с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией исключались из исследований, на основании которых определялись показания к назначению. Эффективность и безопасность препарата для данной группы пациентов не описана. Применение при нестабильной сердечной недостаточности в стадии декомпенсации противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При вождении автотранспорта и занятиями потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, следует учитывать, что при применении Беталок ЗОК может наблюдаться головокружение и усталость.

Брадиаритмия

В начале применения финголимода отмечается преходящее снижение ЧСС, которое может сопровождаться задержкой AV-проведения, включая отдельные случаи преходящей полной AV-блокады, разрешающейся спонтанно.

ЧСС начинает снижаться в течение 1 ч после первого приема препарата, а максимальное снижение отмечается примерно через 6 ч. Этот последозовый эффект сохраняется на протяжении последующих дней, хотя, как правило, в более легкой степени; в течение последующих недель он обычно сходит на нет. При продолжении лечения средняя ЧСС возвращается к исходному уровню в течение 1 месяца. Однако у отдельных пациентов ЧСС к концу первого месяца может не вернуться к исходному уровню. Нарушения проводимости, как правило, были преходящими и не проявлялись клинически. Обычно они не требовали лечения и разрешались в течение первых 24 ч на фоне применения препарата. При необходимости ЧСС, сниженная в результате применения финголимода, может быть повышена за счет парентерального применения атропина и изопреналина.

Всем пациентам следует провести ЭКГ и измерить АД до начала приема препарата и через 6 ч после приема первой дозы. Всех пациентов необходимо наблюдать в течение 6 ч на предмет признаков и симптомов брадикардии, измеряя ЧСС и АД каждый час. В течение 6-часового периода рекомендуется проводить непрерывный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг.

При развитии симптомов брадиаритмии на фоне терапии препаратом необходимо начать соответствующие мероприятия, обеспечить наблюдение пациента вплоть до купирования данного состояния. При необходимости лекарственной терапии в период мониторинга после приема первой дозы необходимо продлить наблюдение по меньшей мере до утра следующего дня, и повторить обследование, аналогичное наблюдению после первой дозы, после приема второй дозы препарата Финголимод.

Если через 6 ч после приема первой дозы ЧСС находится на минимальном уровне (указывая на то, что фармакодинамический эффект на сердце, возможно, еще не проявился в максимальной степени), наблюдение следует продлить еще по крайней мере на 2 ч или до тех пор, пока ЧСС вновь не повысится. Кроме того, если ЧСС через 6 ч после приема препарата составляет <45 уд./мин у взрослых, или <55 уд./мин у детей старше 12 лет, или <60 уд./мин у детей от 10 до 12 лет, или при впервые возникшей AV-блокаде 2-й степени или выше по данным ЭКГ через 6 ч после приема препарата, или если интервал QT_c по ЭКГ составляет ≥500 мс, следует проводить дополнительное наблюдение (по крайней мере до следующего утра или до тех пор, пока нарушения не разрешатся). AV-блокада 3-й степени, когда бы она ни возникла, также требует проведения продленного мониторинга (по крайней мере до следующего утра).

У пациентов, получавших лечение финголимодом, зарегистрированы очень редкие случаи инверсии зубца T на ЭКГ. В случае выявления инверсии зубца T необходимо исключить наличие других признаков ишемии миокарда. При подозрении на ишемию миокарда рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу.

В связи с риском развития серьезных нарушений ритма сердца препарат Финголимод не следует применять у пациентов с синоатриальной блокадой, симптоматической брадикардией или повторными эпизодами синкопальных состояний в анамнезе, с существенным удлинением интервала QT (женский пол: QT_с >470 мс (старше 18 лет), QT_c >460 мс (10-18 лет); мужской пол: QT_c >450 мс (старше 10 лет)). Поскольку переносимость выраженной брадикардии может быть снижена у пациентов с остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым синдромом апноэ во сне, препарат Финголимод не следует применять у таких пациентов. У таких пациентов применение препарата возможно только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск. При необходимости применения препарата у пациентов данной категории следует провести консультацию кардиолога перед началом терапии для выбора оптимального мониторинга сердечной деятельности, по крайней мере до утра следующего дня.

Применение финголимода у пациентов с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими средствами класса IА (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол), не изучали. На фоне применения антиаритмических средств класса IА или класса III у пациентов с брадикардией отмечались случаи тахикардии типа "пируэт". Поскольку в начале применения финголимода отмечается снижение ЧСС, финголимод вместе с данными лекарственными средствами применять не следует.

Опыт применения финголимода у пациентов, получающих сопутствующую терапию бета-адреноблокаторами, антагонистами кальциевых каналов, снижающими ЧСС (такими как верапамил или дилтиазем), или другими препаратами, способными снижать ЧСС (например, ивабрадин, дигоксин, ингибиторы холинэстеразы или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале применения финголимода ЧСС также снижается, применение названных препаратов в начале лечения финголимодом может привести к тяжелой брадикардии и AV-блокаде. В связи с потенциальным дополнительным влиянием на ЧСС финголимод не следует начинать применять у пациентов, которые одновременно принимают данные препараты. Применение препарата Финголимод у таких пациентов следует рассматривать лишь в случае, если предполагаемая польза перевешивает потенциальные риски. Если рассматривается вопрос о применении препарата, то до начала его применения следует обратиться за консультацией к кардиологу относительно перевода пациента на лекарственные препараты, не снижающие ЧСС. Если отмена препарата, снижающего ЧСС, невозможна, следует обратиться за консультацией к кардиологу относительно определения надлежащего наблюдения после первой дозы; рекомендуется продленное наблюдение по крайней мере до следующего утра. При возобновлении терапии препаратом Финголимод влияние на ЧСС и AV-проводимость может проявиться вновь в зависимости от длительности предшествующей терапии и времени прерывания терапии.

Наблюдение, как и после приема первой дозы, необходимо в случае прерывания терапии:

• на 1 день и более в течение первых 2 недель терапии;
• более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения;
• более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца.

Если лечение прерывается на более короткий промежуток времени, чем указано выше, лечение следует продолжать со следующей запланированной дозы.

Интервал QT

При применении финголимода в дозах 1.25 мг или 2.5 мг после достижения равновесного состояния, но когда еще наблюдалось отрицательное хронотропное действие, отмечалось удлинение интервала QT_cI (скорректированный интервал QT по частоте пульса на основе данных конкретного пациента) по сравнению с изначальным показателем до верхней границы 90% ДИ ≤13.0 мс. Не выявлено зависимости возникновения удлинения интервала QT_cI от дозы препарата и длительности терапии. Повышенной частоты случаев отклонения длины интервала QT_cI от нормы (оцениваемых по абсолютным или процентным изменениям относительно исходных значений) на фоне применения финголимода не обнаружено.

Клиническое значение полученных данных неизвестно. В исследованиях при РС клинически значимых эффектов на длину интервала QT_c не отмечалось, однако пациенты с риском удлинения интервала QT в клинические исследования не включались.

У пациентов со значимыми факторами риска, например с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT, следует избегать применения лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QT_c.

Иммуносупрессивное действие

Финголимод оказывает иммуносупрессивное действие, в результате чего у пациентов возрастает риск инфекций (в т.ч. оппортунистических инфекций, которые могут приводить к смерти) и риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в особенности кожных. Следует тщательно наблюдать пациента, особенно при наличии сопутствующих заболеваний или факторов риска, например предшествующей иммуносупрессивной терапии. При подозрении на подобный риск врачу следует в индивидуальном порядке рассмотреть вопрос об отмене терапии.

Инфекции

Ключевым фармакодинамическим эффектом препарата является дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови до 20-30% от их исходного количества, обусловленное обратимым перераспределением лимфоцитов в лимфоидных тканях.

Перед началом терапии препаратом следует получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного на протяжении последних 6 месяцев, предшествующих началу терапии, или после отмены предшествующей терапии. Общеклинический анализ крови также рекомендуется периодически проводить во время терапии, через 3 месяца и затем по крайней мере 1 раз в год, а также при наличии признаков инфекции. При подтвержденном абсолютном количестве лимфоцитов <0.2×10⁹/л, препарат следует отменить до тех пор, пока данный показатель не восстановится, т.к. в клинических исследования у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов <0.2×10⁹/л терапию финголимодом прекращали.

У пациентов с тяжелым активным инфекционным заболеванием необходимо отложить начало лечения препаратом до разрешения данного состояния.

До начала применения препарата Финголимод у пациентов следует оценить иммунитет к ветряной оспе. Пациентов, не имеющих в анамнезе документально подтвержденных данных о перенесенной ветряной оспе или полного курса вакцинации против вируса Varicella zoster (VZV), до начала терапии следует обследовать для выявления антител к VZV. В случае отсутствия антител к вирусу VZV следует провести полный курс вакцинации до начала терапии препаратом. При этом начало лечения препаратом следует отложить минимум на 1 месяц для развития полного иммунного ответа на вакцинацию.

В результате воздействия препарата Финголимод на иммунную систему может увеличиваться риск развития инфекций, в т.ч. оппортунистических. Во время лечения препаратом Финголимод у пациентов с симптомами инфекционного процесса необходимо проводить эффективные диагностические и терапевтические мероприятия.

При оценке состояния пациента с подозрением на инфекцию, которая может оказаться серьезной, следует рассмотреть вопрос о его направлении к врачу, имеющему опыт лечения инфекций. Пациентов, получающих препарат Финголимод, необходимо предупреждать о том, чтобы в случае появления симптомов инфекции во время лечения, они сообщали о них своему врачу.

При развитии серьезных инфекций необходимо рассмотреть вопрос о временной отмене препарата Финголимод. Возобновлять лечение препаратом Финголимод следует только после оценки соотношения пользы и риска.

В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития криптококкового менингита (грибковая инфекция), иногда с летальным исходом, после 2-3 лет лечения препаратом, однако точная связь с длительностью терапии не установлена. При развитии симптомов, позволяющих заподозрить развитие данного состояния (например, головной боли, сопровождающейся психическими нарушениями, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменение личности), следует незамедлительно провести соответствующие диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза следует временно отменить финголимод и начать соответствующее лечение. Если терапию финголимодом требуется возобновить, следует провести консультацию с врачами разных специальностей (в частности, со специалистом по инфекционным болезням).

В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ – оппортунистическое инфекционное заболевание, вызванное JC-вирусом, с возможным летальным исходом или тяжелой инвалидизацией. Случаи ПМЛ были отмечены примерно через 2-3 года применения финголимода в качестве монотерапии у пациентов, ранее не получавших натализумаб. Несмотря на повышение предполагаемого риска на фоне совокупного количества принятого со временем препарата, взаимосвязь с длительностью терапии в точности неизвестна.

Получены также дополнительные сообщения о развитии ПМЛ у пациентов, ранее получавших терапию натализумабом, для которого уже известна связь с ПМЛ.

Развитие ПМЛ возможно только при инфицировании JC-вирусом. При проведении анализа на наличие JC-вируса необходимо учитывать, что влияние лимфопении на точность результатов тестирования на наличие антител к JC-вирусу у пациентов, получавших финголимод, не изучалось. Стоит отметить также, что отрицательный результат анализа на наличие JC-вируса не исключает возможности инфицирования JC-вирусом в последующем. Перед применением финголимода необходимо, как правило, не ранее чем за 3 месяца до начала терапии, провести МРТ-исследование. При проведении плановых МРТ-исследований (частота которых определяется национальными рекомендациями), частота которых определяется стандартами диагностики и контроля течения РС, следует сохранять настороженность в отношении данных, которые позволяют заподозрить ПМЛ. Таким образом, проведение МРТ можно рассматривать как элемент повышенной настороженности у пациентов с высоким риском развития ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует немедленно провести диагностическую МРТ и приостановить лечение препаратом Финголимод до исключения диагноза ПМЛ.

Изменения на МРТ, характерные для ПМЛ, могут проявляться раньше клинических признаков или симптомов. У пациентов, получавших лекарственные препараты по поводу РС, для которых установлена связь с ПМЛ, включая финголимод, наблюдались случаи ПМЛ, диагностированные на основании данных МРТ, а также на основании выявления ДНК JC-вируса в цереброспинальной жидкости при отсутствии клинических признаков или симптомов, характерных для ПМЛ.

Выведение финголимода после прекращения лечения может происходить в течение 2 месяцев, поэтому в этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций. Пациентов следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах инфекции в течение 2 месяцев после отмены финголимода.

В пострегистрационном периоде применения финголимода наблюдались случаи инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая папиллому, дисплазию, бородавки и ВПЧ-ассоциированный рак. В связи с тем, что финголимод обладает иммуносупрессивным действием, перед началом терапии финголимодом, необходимо рассмотреть вопрос о вакцинации против ВПЧ с учетом рекомендаций по вакцинации. Также рекомендуется проводить онкологический скрининг, включая мазок по Папаниколау, в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи.

Макулярный отек

Поскольку на фоне терапии финголимодом в рекомендованной дозе у 0.5% пациентов отмечалось развитие отека макулы с/без клинических симптомов преимущественно в первые 3-4 месяца лечения, рекомендуется проводить офтальмологическое обследование через 3-4 месяца после начала терапии. При выявлении у пациентов нарушений зрения на фоне применения препарата необходимо провести осмотр глазного дна, в т.ч. макулярной области.

У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом отмечается повышенный риск развития макулярного отека. Поскольку применение препарата у пациентов с РС и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось, у пациентов с сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала и во время терапии препаратом Финголимод.

Последствия продолжения терапии финголимодом у пациентов с макулярным отеком не изучали. В случае развития отека макулы лечение препаратом Финголимод следует прекратить. Риск развития повторного отека макулы при возобновлении терапии финголимодом не изучался. Решение о возобновлении терапии после разрешения макулярного отека, следует принимать с учетом потенциальной пользы и риска, связанных с применением препарата у конкретного пациента.

Нарушение функции печени

У пациентов с РС, получавших финголимод, отмечались случаи повышения активности печеночных ферментов, в особенности АЛТ, а также ГГТ и АСТ. В клинических исследованиях повышение активности АЛТ до уровня 3×ВГН или выше отмечалось у 8.0% пациентов, получавших финголимод в дозе 0.5 мг, и лишь у 1.9% пациентов, получавших плацебо. Повышение до уровня 5×ВГН отмечалось у 1.8% пациентов, получавших финголимод, и у 0.9% пациентов, получавших плацебо. В клинических исследованиях финголимод отменяли, если активность АЛТ повышалась до уровня >5×ВГН. При возобновлении терапии финголимодом активность печеночных аминотрансфераз у некоторых пациентов повышалась снова, что говорит в пользу связи данного явления с применением финголимода. В клинических исследованиях повышение активности аминотрансфераз могло возникать в любое время в ходе лечения, однако в большинстве случаев оно возникало в первые 12 месяцев. Нормализация активности печеночных аминотрансфераз в сыворотке крови происходила приблизительно через 2 месяца после отмены финголимода.

Применение финголимода у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени на момент начала терапии (класс C по классификации Чайлд-Пью) не исследовалось. Применение финголимода у таких пациентов противопоказано.

Поскольку финголимод оказывает иммуносупрессивное действие, у пациентов с активным вирусным гепатитом начало терапии следует отложить до разрешения данного состояния. Рекомендован контроль активности печеночных трансаминаз и концентрации билирубина на протяжении 6 месяцев, предшествующих началу терапии препаратом. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение активности печеночных трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцы лечения и далее периодически. Повышение активности печеночных трансаминаз ≥5×ВГН требует более частого исследования печеночных ферментов, включая определение концентрации билирубина и активности ЩФ. При повторном подтверждении данного результата (активность печеночных аминотрансфераз >5×ВГН) препарат Финголимод следует отменить и возобновить терапию только после того, как активность печеночных аминотрансфераз вернется к норме.

При появлении симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени (тошнота неизвестной этиологии, рвота, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, желтуха и/или темный цвет мочи) необходимо провести анализ активности печеночных ферментов. При выявлении значительного поражения печени (например, активность печеночных аминотрансфераз >5×ВГН и/или повышение уровня билирубина в сыворотке крови) лечение препаратом следует прекратить. Решение о возобновлении лечения будет зависеть от того, определена ли другая причина поражения печени, а также от соотношения между пользой от возобновления лечения и риском повторного развития нарушения функции печени.

Нет данных, указывающих на то, что у пациентов с уже имеющимся заболеванием печени, получающих финголимод, риск повышения показателей функции печени увеличен. Тем не менее, у пациентов, в анамнезе у которых имеется тяжелое заболевание печени, препарат Финголимод следует применять с осторожностью.

Влияние на результаты серологического исследования

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови (путем перераспределения их во вторичных лимфоидных органах), количество лимфоцитов в периферической крови не может быть использовано для оценки количества различных видов лимфоцитов у пациентов, получающих финголимод. У пациентов, получающих финголимод, для определения количества мононуклеаров требуется забор больших объемов крови (вследствие снижения числа циркулирующих лимфоцитов).

Влияние на АД

Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией не были включены в дорегистрационные клинические исследования, поэтому в случае применения финголимода у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией требуется соблюдать особую осторожность.

В клинических исследованиях у пациентов с РС среднее повышение систолического давления на фоне применения финголимода в дозе 0.5 мг составило примерно 3 мм рт.ст., а диастолического давления – примерно 1 мм рт.ст.; данный эффект проявлялся примерно через 1 месяц после начала лечения и сохранялся на фоне продолжения лечения. В 2-летнем плацебо-контролируемом исследовании артериальная гипертензия отмечалась в качестве нежелательного явления у 6.5% пациентов, принимавших финголимод в дозе 0.5 мг, и у 3.3% пациентов, принимавших плацебо. Во время терапии препаратом Финголимод следует регулярно контролировать АД.

Дыхательная система

Через 1 месяц после начала применения финголимода отмечалось незначительное и дозозависимое снижение ОФВ1 и диффузионной способности легких по оксиду углерода (DLCO); в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. У пациентов с тяжелым респираторным заболеванием, фиброзом легких и хронической обструктивной болезнью легких финголимод следует применять с осторожностью.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

В клинических и пострегистрационных исследованиях отмечены редкие случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии при применении финголимода в дозе 0.5 мг со следующей симптоматикой: интенсивная головная боль с внезапным началом, тошнота, рвота, нарушение сознания, расстройство зрения и судороги. Состояние, как правило, обратимо, но может ухудшаться, в т.ч. привести к ишемическому или геморрагическому инсульту. Задержка в постановке диагноза и лечении может вести к стойким неврологическим нарушениям. При подозрении на синдром обратимой задней энцефалопатии прием препарата Финголимод следует прекратить.

Ранее проводившееся лечение иммунодепрессантами и препаратами, модифицирующими течение заболевания

Исследований по оценке эффективности и безопасности финголимода у пациентов, переведенных на него с терифлуномида, диметилфумарата и алемтузумаба, не проводилось. При замене терапии другими препаратами, модифицирующими течение заболевания, на лечение препаратом Финголимод, следует принимать во внимание механизм действия ранее применяемого препарата, а также учитывать его Т_1/2 во избежание развития суммарного угнетающего эффекта на иммунную систему. При этом следует учитывать риск реактивации заболевания. Перед началом терапии препаратом Финголимод следует получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного после отмены предшествующей терапии, чтобы убедиться в прекращении ее угнетающего эффекта на иммунную систему (например, цитопении).

У пациентов, получавших ранее лечение интерфероном или глатирамера ацетатом, лечение препаратом Финголимод может быть начато непосредственно после прекращения применения вышеуказанных препаратов.

Если перевод осуществляется с диметилфумарата, препарат Финголимод следует начинать применять лишь после периода вымывания, достаточного для восстановления показателей крови.

Как правило, для полного выведения натализумаба требуется 2-3 месяца с момента прекращения терапии. Выведение терифлуномида из плазмы крови медленное и может занимать от нескольких месяцев до 2 лет без проведения процедуры ускоренного выведения.

Рекомендуется прибегать к процедуре ускоренной элиминации, описанной в инструкции по медицинскому применению терифлуномида. В отсутствии этой процедуры период вымывания должен быть не менее 3.5 месяцев. При переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на препарат Финголимод следует соблюдать осторожность и учитывать возможность дополнительного действия на иммунную систему.

Алемтузумаб оказывает глубокое и продолжительное иммуносупрессивное действие. Поскольку фактическая длительность подобного действия неизвестна, применение препарата Финголимод после прекращения терапии алемтузумабом не рекомендовано, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для конкретного пациента.

Решение о длительном применении кортикостероидов в качестве сопутствующих препаратов следует принимать после тщательной оценки.

Одновременное применение мощных индукторов изоферментов CYP450

При применении финголимода одновременно с мощными индукторами изоферментов CYP450 следует соблюдать осторожность. Одновременное применение зверобоя не рекомендуется.

Злокачественные новообразования

Злокачественные новообразования кожи. У пациентов, получавших препарат, отмечено развитие базальноклеточной карциномы и других новообразований кожи, включая злокачественную меланому, плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, карциному из клеток Меркеля. Следует сохранять настороженность в отношении новообразований кожи, а в начале лечения рекомендуется провести медицинское обследование с осмотром кожных покровов. В последующем такое обследование рекомендуется проводить каждые 6-12 месяцев по усмотрению лечащего врача. При обнаружении поражений, вызывающих подозрения, пациента следует направить к дерматологу.

Принимая во внимание риск развития злокачественных новообразований кожи, пациентов, получающих финголимод, следует предупредить о необходимости использования средств защиты от УФ-излучения. На фоне применения финголимода пациенты не должны получать фототерапию с использованием УФ-В излучения или фотохимиотерапию PUVA.

Лимфомы. В клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения препарата наблюдались случаи развития лимфомы. Описанные случаи были гетерогенными по своей природе, в основном встречалась неходжкинская лимфома, включая В-клеточные и Т-клеточные лимфомы. Имели место случаи Т-клеточной лимфомы кожи (грибовидной гранулемы).

Возврат активного заболевания (рецидив) после отмены терапии финголимодом

В пострегистрационном периоде отмечались случаи тяжелого обострения заболевания у пациентов, прекративших применять финголимод. Как правило, ухудшение состояния происходило в течение 12 недель, но также были отмечены случаи ухудшения в течение 24 и более недель после отмены терапии препаратом. В связи с этим следует соблюдать осторожность при отмене терапии препаратом Финголимод. Если необходима отмена препарата, пациентов следует наблюдать на предмет развития соответствующих симптомов и признаков и проводить необходимое лечение.

Опухолеподобные очаги демиелинизации

В пострегистрационном периоде выявлены редкие случаи формирования опухолеподобных очагов демиелинизации, связанных с обострением РС. В случае тяжелого обострения следует провести МРТ для исключения опухолеподобных очагов. Лечащему врачу следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Финголимод индивидуально, принимая во внимание пользу и риски у конкретного пациента.

Прекращение лечения финголимодом

После отмены лечения финголимодом необходим 6-недельный интервал без лечения для выведения финголимода из кровотока; такой срок определяется Т_1/2 препарата. При прекращении приема препарата необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после последнего применения финголимода, хотя в ряде случаев для полного восстановления требуется значительно больше времени. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1-2 месяцев после прекращения приема финголимода возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.

Беременность, риск для плода и контрацепция

В связи с потенциальным серьезным риском для плода необходимо исключить беременность у женщин, обладающих репродуктивным потенциалом, перед началом приема препарата Финголимод. Медицинскому специалисту следует объяснить риск негативного воздействия препарата на плод.

Во время терапии препаратом Финголимод следует избегать наступления беременности и применять эффективные методы контрацепции на протяжении всего периода терапии и в течение 2 месяцев после прекращения терапии. В случае если беременность наступила во время терапии препаратом Финголимод, необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата Финголимод, принимая во внимание результаты индивидуальной оценки пользы и риска как для матери, так и для плода.

Пациенты в возрасте 10-18 лет

Перед началом применения препарата Финголимод следует провести все вакцинации, рекомендованные местным календарем прививок.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения препарата Финголимод возникают такие нежелательные явления, как головокружение и сонливость, не следует управлять транспортными средствами или механизмами до полного исчезновения данных побочных эффектов. Необходим контроль состояния пациента в первые 6 ч после первого приема препарата перед началом управления транспортными средствами.

Следует избегать совместного назначения препарата Беталок со следующими препаратами:

Производные барбитуровой кислоты: барбитураты (исследование проводилось с фенофарбиталом) незначительно усиливают метаболизм метопролола, вследствие индукции ферментов.

Пропафенон: при назначении пропафенона четырем пациентам, получавшим лечение метопрололом, отмечалось увеличение плазменной концентрации метопролола в 2-5 раз, при этом у двух пациентов отмечались побочные эффекты, характерные для метопролола. Данное взаимодействие было подтверждено в ходе исследования на 8 добровольцах. Вероятно, взаимодействие обусловлено ингибированием пропафеноном, подобно хинидину, метаболизма метопролола посредством системы цитохрома P4502D6. Принимая во внимание тот факт, что пропафенон обладает свойствами β-адреноблокатора, совместное назначение метопролола и пропафенона не представляется целесообразным.

Верапамил: комбинация β-адреноблокаторов (атенолола, пропранолола и пиндолола) и верапамила может вызывать брадикардию и приводить к снижению АД. Верапамил и β-адреноблокаторы имеют взаимодополняющий ингибирующий эффект на атрио-вентрикулярную проводимость и функцию синусового узла.

Комбинация препарата Беталок со следующими препаратами может потребовать коррекции дозы:

Антиаритмические средства I класса: Антиаритмические средства I класса и β-адреноблокаторы могут приводить к суммированию отрицательного инотропного эффекта, который может приводить к серьезным гемодинамическим побочным эффектам у пациентов с нарушенной функцией левого желудочка. Также следует избегать подобной комбинации у пациентов с синдромом слабости синусового узла и нарушением AV проводимости. Взаимодействие описано на примере дизопирамида.

Амиодарон: Совместное применение амиодарона и метопролола может приводить к выраженной синусовой брадикардии. Принимая во внимание крайне длительный период полувыведения амиодарона (50 дней), следует учитывать возможное взаимодействие спустя продолжительное время после отмены амиодарона.

Дилтиазем: Дилтиазем и β-адреноблокаторы взаимно усиливают ингибирующий эффект на AV проводимость и функцию синусового узла. При комбинации метопролола с дилтиаземом отмечались случаи выраженной брадикардии.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): НПВП ослабляют антигипертензивный эффект β-адреноблокаторов. Данное взаимодействие наиболее документировано для индометацина. Не отмечено описанного взаимодействия для сулиндака. В исследованиях с диклофенаком описанной реакции не отмечалось.

Дифенгидрамин: Дифенгидрамин уменьшает клиренс метопролола до α-гидроксиметопролола в 2.5 раза. Одновременно наблюдается усиление действия метопролола.

Эпинефрин (адреналин): Сообщалось о 10 случаях выраженной артериальной гипертензии и брадикардии у пациентов, принимавших неселективные β-адреноблокаторы (включая пиндолол и пропранолол) и получавших эпинефрин (адреналин). Взаимодействие отмечено и в группе здоровых добровольцев. Предполагается, что подобные реакции могут наблюдаться и при применении эпинефрина совместно с местными анестетиками при случайном попадании в сосудистое русло. Предполагается, что этот риск гораздо ниже при применении кардиоселективных β-адреноблокаторов.

Фенилпропаноламин: Фенилпропаноламин (норэфедрин) в разовой дозе 50 мг может вызывать повышение диастолического АД до патологических значений у здоровых добровольцев. Пропранолол в основном препятствует повышению АД, вызываемому фенилпропаноламином. Однако, β-адреноблокаторы могут вызывать реакции пародоксальной артериальной гипертензии у пациентов, получающих высокие дозы фенилпропаноламина. Сообщалось о нескольких случаях развития гипертонического криза на фоне приема фенилпропаноламина.

Хинидин: Хинидин ингибирует метаболизм метопролола у особой группы пациентов с быстрым гидроксилированием (в Швеции примерно 90% населения), вызывая, главным образом, значительное увеличение плазменной концентрации метопролола и усиление β-блокады. Полагают, что подобное взаимодействие характерно и для других р-адреноблокаторов в метаболизме которых участвует цитохром P4502D6.

Клонидин: Гипертензивные реакции при резкой отмене клонидина могут усиливаться при совместном приеме β-адреноблокаторов. При совместном применении, в случае отмены клонидина, прекращение приема β-адреноблокаторов следует начинать за несколько дней до отмены клонидина.

Рифампицин: Рифампицин может усиливать метаболизм метопролола, уменьшая плазменную концентрацию метопролола.

Концентрация метопролола в плазме крови может повышаться при сочетанном применении с циметидином, гидралазином, селективными ингибиторами серотонина, такими как пароксетин, флуоксетин и сертралин. Пациенты, одновременно принимающие метопролол и другие р-адреноблокаторы (глазные капли) или ингибиторы МАО (МАО), должны находиться под тщательным наблюдением. На фоне приема β-адреноблокаторов ингаляционные анестетики усиливают кардиодепрессивное действие. На фоне приема β-адреноблокаторов пациентам, получающим пероральные гипогликемические средства, может потребоваться коррекция дозы последних.

Сердечные гликозиды при совместном применении с β-адреноблокаторами могут увеличивать время атриовентрикулярной проводимости и вызывать брадикардию.

Противоопухолевые препараты, иммуномодуляторы и иммунодепрессанты

Учитывая возможность дополнительного угнетающего влияния на иммунную систему, не следует применять финголимод вместе с противоопухолевыми средствами, иммунодепрессантами или иммуномодуляторами.

Следует соблюдать осторожность при переводе на финголимод пациентов, которые ранее получали препараты длительного действия, оказывающие эффекты на иммунную систему, такие как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон. В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РС, получавших короткие курсы ГКС, не отмечалось повышения частоты инфекций.

Вакцинация

Во время терапии препаратом, а также в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом вакцинация может быть менее эффективной. Поскольку применение живых аттенуированных вакцин может повышать риск развития инфекций, при применении препарата, а также в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами.

Вещества, вызывающие брадикардию

Применение финголимода в комбинации с атенололом и дилтиаземом изучено. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев при применении финголимода с атенололом отмечалось дополнительное снижение ЧСС на 15% в начале применения финголимода. У пациентов, получавших финголимод вместе с дилтиаземом, такого эффекта не наблюдалось. Терапию финголимодом не следует начинать у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы или другие препараты, которые могут снижать ЧСС, такие как антиаритмические средства класса IА или III, антагонисты кальциевых каналов (таких как верапамил или дилтиазем), ивабрадин, дигоксин, ингибиторы холинэстеразы или пилокарпин, в связи с риском дополнительного угнетающего действия на ЧСС. Если у таких пациентов предполагается лечение финголимодом, необходима консультация кардиолога относительно возможности перехода на терапию препаратами, не снижающими ЧСС, или проведение соответствующего наблюдения (продленное наблюдение в условиях стационара по меньшей мере до утра следующего дня).

Фармакокинетические эффекты других препаратов на финголимод

Финголимод метаболизируется в основном с участием изофермента CYP4F2. В его метаболизме могут принимать участие и другие изоферменты цитохрома, например CYP3A4, в особенности если имеет место его выраженная индукция.

Не ожидается влияния мощных ингибиторов белков-переносчиков на фармакокинетику финголимода. Одновременное применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению в 1.7 раза экспозиции (AUC) финголимода и финголимодфосфата за счет ингибиторов изофермента CYP4F2. Следует соблюдать осторожность при применении финголимода одновременно с препаратами, способными ингибировать CYP3A4 (ингибиторы протеаз, противогрибковые средства группы азолов, некоторые макролиды, такие как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза/сут в равновесном состоянии и 2 мг финголимода однократно оказывало слабое влияние на AUC финголимода и финголимодфосфата, с уменьшением данного показателя приблизительно на 40%.

Примерно в той же степени AUC финголимода и его метаболита могут снижать и другие индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз и зверобой. Поскольку при этом может снижаться эффективность финголимода, одновременно применять эти препараты следует с осторожностью. Одновременно применять зверобой, однако, не рекомендуется.

Фармакокинетические эффекты финголимода на другие препараты

Взаимодействие финголимода с веществами, клиренс которых обусловлен главным образом изоферментами цитохрома P450, или с субстратами основных транспортных белков представляется маловероятным.

Фармакокинетика финголимода и циклоспорина в случае одновременного применения не менялась. Таким образом, не ожидается изменения фармакокинетики препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, под влиянием финголимода.

Одновременное применение финголимода и пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела) не приводит к изменению экспозиции пероральных контрацептивов. Несмотря на отсутствие исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не ожидается влияния финголимода на их экспозицию.

Метопролол в дозе 7.5 г у взрослого вызвал интоксикацию с летальным исходом. У ребенка 5 лет, принявшего 100 мг метопролола, после промывания желудка не отмечалось признаков интоксикации. Прием 450 мг метопролола подростком 12 лет привел к умеренной интоксикации. Прием 450 мг метопролола подростком 12 лет привел к умеренной интоксикации. Прием 1.4 г и 2.5 г метопролола взрослыми вызвал умеренную и тяжелую интоксикацию соответственно. Прием 7.5 г взрослым привел к крайне тяжелой интоксикации.

Симптомы: при передозировке метопрололом наиболее серьезными являются симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы, однако иногда, особенно у детей и подростков, могут преобладать симптомы со стороны ЦНС и подавление легочной функции, брадикардия, AV-блокада I-III степени, асистолия, выраженное снижение АД, слабая периферическая перфузия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок; угнетение функции легких, апноэ, а также, повышенная усталость, нарушение сознания, потеря сознания, тремор, судороги, повышенное потоотделение, парестезии, бронхоспазм, тошнота, рвота, возможен эзофагиальный спазм, гипогликемия (особенно у детей) или гипергликемия, гиперкалиемия; воздействие на почки; транзиторный миастенический синдром; сопутствующий прием алкоголя, антигипертензивных средств, хинидина или барбитуратов может ухудшить состояние пациента. Первые признаки передозировки могут наблюдаться через 20 мин-2 ч после приема препарата.

Лечение: назначение активированного угля, в случае необходимости промывание желудка. Важно! Атропин (0.25-0.5 мг в/в для взрослых, 10-20 мкг/кг для детей) должен быть назначен до промывания желудка (из-за риска стимулирования блуждающего нерва). При необходимости поддержание проходимости дыхательных путей (интубация) и адекватная вентиляция легких. Восполнение объема циркулирующей крови и инфузии глюкозы. Контроль ЭКГ. Атропин 1.0-2.0 мг в/в, при необходимости повторяют введение (особенно в случае вагусных симптомов). В случае (подавления) депрессии миокарда показано инфузионное введение добутамина или допамина. Можно также применять глюкагон 50-150 мкг/кг в/в с интервалом в 1 мин. В некоторых случаях может быть эффективно добавление к терапии адреналина. При аритмии и расширенном желудочковом (QRS) комплексе инфузионно вводят растворы натрия (хлорид или бикарбонат). Возможна установка искусственного водителя ритма. При остановке сердца вследствие передозировки могут понадобиться реанимационные мероприятия в течение нескольких часов. Для купирования бронхоспазма может применяться тербуталин (инъекционно или с помощью ингаляций). Проводится симптоматическое лечение.

Симптомы

Здоровые добровольцы удовлетворительно переносили однократный прием препарата в дозе 40 мг (доза в 80 раз превышающая суточную рекомендуемую), при этом у 5 из 6 добровольцев было отмечено ощущение легкого стеснения или чувство дискомфорта в грудной клетке, что клинически соответствовало небольшой выраженности реактивности дыхательных путей.

В начале применения финголимод может вызывать развитие брадикардии. Снижение ЧСС обычно наблюдается в течение одного часа после первого применения и происходит наиболее резко в течение 6 ч. Отрицательный хронотропный эффект финголимода сохраняется и после 6 ч, однако в последующие дни лечения он постепенно ослабевает. Имеются сообщения о замедлении AV-проведения и отдельные сообщения о преходящих случаях полной AV-блокады со спонтанным разрешением.

Лечение

В случае передозировки при приеме первой дозы финголимода необходимо осуществлять наблюдение за состоянием пациента в течение минимум 6 ч, включающее ЭКГ-мониторинг (в реальном времени) и ежечасное измерение ЧСС и АД.

Если через 6 ч после первого приема ЧСС составляет <45 уд./мин у взрослых или <55 уд./мин у детей старше 12 лет, или <60 уд./мин у детей от 10 до 12 лет, или проявились ЭКГ-признаки II и выше степеней AV-блокады, или QT-интервал составил ≥500 мс, следует продлить мониторинг по крайней мере до следующего утра или до тех пор, пока нарушения не разрешатся. При возникновении AV-блокады III степени в любое время суток также необходимо обеспечить наблюдение по крайней мере до следующего утра.

Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза.