Беталок и Полайви

• артериальная гипертензия;
• стенокардия;
• стабильная симптоматическая хроническая сердечная недостаточность с нарушением систолической функции левого желудочка (в качестве вспомогательной терапии к основному лечению сердечной недостаточности);
• для снижения смертности и частоты повторного инфаркта после острой фазы инфаркта миокарда;
• нарушения сердечного ритма, включая наджелудочковую тахикардию, снижение частоты сокращений желудочков при фибрилляции предсердий и желудочковых экстрасистолах;
• функциональные нарушения сердечной деятельности, сопровождающиеся тахикардией;
• профилактика приступов мигрени.

• в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном (R-CHP) для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченной диффузной В-крупноклеточной лимфомой;
• в комбинации с бендамустином и ритуксимабом для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, которые не являются кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Беталок ЗОК предназначен для ежедневного приема 1 раз/сут, рекомендуется принимать препарат утром. Таблетку Беталок ЗОК следует проглатывать, запивая жидкостью. Таблетки (или таблетки, разделенные пополам) не следует разжевывать или крошить. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата.

При подборе дозы необходимо избегать развития брадикардии

Артериальная гипертензия

50-100 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу можно увеличить дозу до 100 мг 1 раз/сут или применять Беталок ЗОК в комбинации с другими антигипертензивное средство, предпочтительно диуретик и блокатор кальциевых каналов производное дигидропиридина.

Стенокардия

100-200 мг Беталок ЗОК 1 раз/сут. При необходимости к терапии может быть добавлен другой антиангинальный препарат.

Стабильная симптоматическая хроническая сердечная недостаточность с нарушением систолической функции левого желудочка

Пациенты должны находиться в стадии стабильной хронической сердечной недостаточности без эпизодов обострения в течение последних 6 недель и без изменений в основной терапии в течение последних 2 недель.

Терапия сердечной недостаточности бета-адреноблокаторами иногда может привести к временному ухудшению симптоматической картины. В некоторых случаях возможно продолжение терапии или снижение дозы, в ряде случаев может возникнуть необходимость отмены препарата.

Стабильная хроническая сердечная недостаточность, II функциональный класс

Рекомендуемая начальная доза Беталок ЗОК первые 2 недели 25 мг 1 раз/сут. После 2 недель терапии доза может быть увеличена до 50 мг 1 раз/сут, и далее может удваиваться каждые 2 недели.

Поддерживающая доза для длительного лечения 200 мг Беталок ЗОК 1 раз/сут.

Стабильная хроническая сердечная недостаточность, III-IV функциональный класс

Рекомендуемая начальная доза первые 2 недели 12.5 мг Беталок ЗОК (половина таблетки 25 мг) 1 раз/сут. Доза подбирается индивидуально. В период увеличения дозы пациент должен находиться под наблюдением, т.к. у некоторых пациентов симптомы сердечной недостаточности могут ухудшиться.

Через 1-2 недели доза может быть увеличена до 25 мг Беталок ЗОК 1 раз/сут. Затем по прошествии 2 недель доза может быть увеличена до 50 мг 1 раз/сут. Пациентам, которые хорошо переносят препарат, можно удваивать дозу каждые 2 недели до достижения максимальной дозы 200 мг Беталок ЗОК 1 раз/сут.

В случае артериальной гипотензии и/или брадикардии может понадобиться уменьшение сопутствующей терапии или снижение дозы Беталок ЗОК. Артериальная гипотензия в начале терапии не обязательно указывает, что данная доза Беталок ЗОК не будет переноситься при дальнейшем длительном лечении. Однако доза не должна повышаться до тех пор, пока состояние не стабилизируется. Может потребоваться контролирование функции почек.

Нарушения сердечного ритма

100-200 мг Беталок ЗОК 1 раз/сут.

Поддерживающее лечение после инфаркта миокарда

200 мг Беталок ЗОК 1 раз/сут.

Функциональные нарушения сердечной деятельности, сопровождающиеся тахикардией

100 мг Беталок ЗОК 1 раз/сут, при необходимости дозу можно увеличить до 200 мг/сут.

Профилактика приступов мигрени

100-200 мг Беталок ЗОК 1 раз/сут.

Нарушения функции почек

Нет необходимости корректировать дозу у пациентов с нарушением функции почек.

Нарушения функции печени

Обычно из-за низкой степени связи с белками плазмы коррекции дозы метопролола не требуется . Однако при тяжелом нарушении функции печени (у пациентов с тяжелой формой цирроза или порто-кавальным анастомозом) может потребоваться снижение дозы.

Пожилой возраст

Нет необходимости корректировать дозу у пациентов пожилого возраста.

Дети

Опыт применения препарата Беталок ЗОК у детей ограничен.

Препарат должен вводить квалифицированный медицинский персонал. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Ранее нелеченная диффузная В-крупноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Полайви составляет 1.8 мг/кг в виде в/в инфузии каждые три недели в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном на протяжении 6 циклов. В день 1 после введения преднизолона, препарат Полайви , ритуксимаб, циклофосфамид и доксорубицин можно вводить в любой последовательности.

Преднизолон вводится в дни 1-5 каждого цикла.

Циклы 7 и 8 представляют собой ритуксимаб в виде монотерапии.

Рецидивирующая/рефрактерная диффузная В-крупноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Полайви составляет 1.8 мг/кг в виде в/в инфузии каждые три недели в комбинации с бендамустином и ритуксимабом на протяжении 6 циклов. В день 1 каждого цикла препарат Полайви , бендамустин и ритуксимаб можно вводить в любой последовательности. При введении с препаратом Полайви рекомендуемая доза бендамустина составляет 90 мг/м²/сут в день 1 и 2 каждого цикла; рекомендуемая доза ритуксимаба – 375 мг/м² в день 1 каждого цикла. Рекомендуется не превышать дозу 240 мг/цикл в связи с ограниченным клиническим опытом у пациентов, получавших 1.8 мг/кг препарата Полайви в общей дозе >240 мг.

Ранее нелеченная и рецидивирующая/рефрактерная диффузная В-крупноклеточная лимфома

В случае, если премедикация ранее не проводилась, следует провести премедикацию антигистаминным препаратом и антипиретиком перед применением препарата Полайви .

Пропуск в плановом введении

При пропуске запланированной дозы препарата Полайви необходимо ввести препарат как можно раньше; между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал в три недели.

Коррекция дозы

В случае развития инфузионной реакции следует уменьшить скорость введения или прервать инфузию. При возникновении жизнеугрожающих реакций следует незамедлительно и полностью прекратить применение препарата Полайви и не возобновлять его в дальнейшем.

Существуют различные возможные схемы коррекции дозы препарата Полайви у пациентов с ранее нелеченной и с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ (см. таблицы ниже).

Для коррекции дозы с целью контроля периферической невропатии (см. раздел "Особые указания") см. таблицу 1 ниже.

Таблица 1. Коррекция дозы препарата Полайви при периферической невропатии

* Можно продолжить введение терапии R-CHP

Для коррекции дозы при миелосупрессии (см. раздел "Особые указания") см. таблицу 2 ниже.

Таблица 2. Коррекция дозы препарата Полайви , бендамустина и ритуксимаба при миелосупрессии

^а Если первичной причиной является лимфома, снижение дозы бендамустина может не потребоваться.

Для коррекции дозы с целью контроля инфузионных реакций (см.раздел "Особые указания") см. таблицу 3 ниже.

Таблица 3. Коррекция дозы препарата Полайви при инфузионных реакциях

Дозирование в особых случаях

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Коррекции дозы препарата Полайви у пациентов с КК ≥30 мл/мин не требуется. Рекомендуемая доза у пациентов с КК <30 мл/мин не установлена в связи с ограниченными данными.

Следует избегать введения препарата Полайви у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени тяжести (показатель билирубина >1.5×ВГН). При введении препарата Полайви пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести (показатель билирубина больше ВГН в ≤1.5 раза или активность АСТ>ВГН) коррекции начальной дозы не требуется. В изучаемой популяции пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (определяемой как активность ACT или АЛТ >1.0-2.5×ВГН или показатель общего билирубина >1.0-1.5×ВГН) отмечалось увеличение экспозиции неконъюгированного ММАЕ на 40%, которое не считалось клинически значимым.

Безопасность и эффективность препарата Полайви у детей и подростков (<18 лет) не установлены. Данные недоступны.

Способ применения

Препарат Полайви предназначен для в/в введения.

Длительность в/в инфузии при введении первой дозы препарата Полайви должна составлять 90 мин. Пациентов следует наблюдать на предмет инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности во время первой инфузии и в течение не менее 90 мин после ее завершения.

Если предыдущая инфузия переносилась хорошо, последующие инфузии можно проводить на протяжении 30 мин. Пациентов следует наблюдать во время инфузии и в течение не менее 30 мин после ее завершения.

Приготовление концентрата (восстановленного раствора) препарата Полайви и его разведение (приготовление раствора для инфузий) должно проводиться в асептических условиях.

Препарат Полайви следует вводить путем в/в капельной инфузии через отдельную инфузионную систему со встроенным или дополнительным стерильным, апирогенным фильтром с низким связыванием белков (с диаметром пор 0.2 или 0.22 мкм) и катетером. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.

Инструкции по приготовлению концентрата препарата Полайви и его последующему разведению (приготовлению раствора для инфузий) перед введением препарата см. ниже в подразделе "Подготовка к введению".

Меры предосторожности перед подготовкой к введению или введением препарата

Препарат Полайви содержит цитотоксический компонент, который ковалентно связан с моноклональным антителом. Необходимо следовать соответствующим процедурам по обращению с препаратом и его утилизации (см. ниже подраздел "Подготовка к введению").

Меры предосторожности перед подготовкой к введению или введением препарата

Препарат Полайви содержит цитотоксический компонент, который ковалентно связан с моноклональным антителом.

Необходимо следовать соответствующим процедурам по обращению с препаратом и его утилизации (см. ниже подраздел "Подготовка к введению").

Подготовка к введению

Общие меры предосторожности

Препарат Полайви содержит цитотоксический компонент. Следует соблюдать соответствующие процедуры по обращению и утилизации противоопухолевых и цитотоксических средств.

Концентрат не содержит консервантов и предназначен для введения только одной дозы. Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Для приготовления концентрата препарат Полайви следует растворить с использованием стерильной воды для инъекций.

Затем для приготовления раствора для инфузий следует развести концентрат в инфузионном пакете, содержащем 9 мг/мл (0.9%) раствора натрия хлорида для инъекций, или 4.5 мг/мл (0.45%) раствора натрия хлорида для инъекций, или 5% раствор глюкозы. Концентрат и раствор для инфузий нельзя замораживать и подвергать воздействию прямых солнечных лучей.

Инструкция по приготовлению концентрата (восстановленного раствора)

1. Стерильным шприцем медленно ввести 7.2 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 140 мг препарата Полайви . Концентрация получившегося восстановленного раствора для однократного применения составляет 20 мг/мл. Струя жидкости при этом должна быть направлена в сторону стенки флакона, а не прямо на лиофилизат.

2. Аккуратно покачать флакон вращательными движениями до полного растворения лиофилизата. Не встряхивать.

3. Перед использованием концентрат необходимо проверить на предмет посторонних включений или изменения цвета. Концентрат должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, без видимых частиц, бесцветным или с коричневатым оттенком. Нельзя использовать концентрат, если в нем содержатся видимые частицы, при его помутнении или изменении окраски.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный концентрат следует использовать немедленно. В случаях, когда концентрат не был использован сразу после приготовления, за время и условия хранения отвечает медицинский специалист, готовивший раствор; обычно хранение приготовленного концентрата не превышает 24 ч при температуре 2-8°С, в случае, если его приготовление происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузии

1. Восстановленный раствор препарата Полайви следует развести до финальной концентрации 0.72-2.7 мг/мл в инфузионном пакете с минимальным объемом 50 мл, содержащем 9 мг/мл раствора натрия хлорида для инъекций, или 4.5 мг/мл раствора натрия хлорида для инъекций, или 5% раствор глюкозы.

2. Определить объем восстановленного раствора с концентрацией 20 мг/мл, необходимый для введения требуемой дозы препарата Полайви , следует по формуле:

Общая доза препарата Полайви для дальнейшего разведения = доза препарата Полайви (мг/кг) × масса тела (кг)/концентрация восстановленного раствора (20 мг/мл)

3. С использованием стерильного шприца отобрать рассчитанный объем из флакона с концентратом препарата Полайви и ввести его в инфузионный пакет. Следует утилизировать любое неиспользованное количество концентрата, оставшееся во флаконе.

4. Осторожно перевернуть инфузионный пакет для перемешивания раствора. Не встряхивать.

5. Проверить инфузионный пакет с раствором на предмет посторонних включений. Утилизировать раствор при их наличии.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. В случаях, когда раствор для инфузий не был использован сразу после приготовления, за время и условия хранения отвечает медицинский специалист, готовивший раствор; обычно хранение приготовленного раствора для инфузий не превышает 24 ч при температуре 2-8°С, в случае если его приготовление происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. Следует избегать транспортировки приготовленного раствора для инфузий, поскольку нагрузка, вызываемая перемешиванием, может привести к агрегации. Если приготовленный раствор необходимо транспортировать, следует удалить воздух из инфузионного пакета и ограничить время транспортировки до 30 мин при комнатной температуре (9-25°С) или 24 ч при температуре 2-8°С. Если воздух был удален, необходимо использование инфузионного набора с металлической иглой с воздуховодом для обеспечения точности дозирования во время инфузии.

Препарат Полайви следует вводить через отдельную инфузионную систему со встроенным или дополнительным стерильным, апирогенным фильтром с низким связыванием белков (с диаметром пор 0.2 или 0.22 мкм) и катетером.

Препарат Полайви не следует смешивать или вводить его через одну инфузионную систему с другими лекарственными средствами за исключением указанных выше.

Не было обнаружено признаков несовместимости между препаратом Полайви и инфузионными пакетами из следующих материалов, контактирующих с препаратом: поливинилхлорид или полиолефины, такие как полиэтилен и полипропилен. Кроме того, не было обнаружено признаков несовместимости с инфузионными наборами или средствами для инфузий из следующих материалов, контактирующих с препаратом: поливинилхлорид, полиэтилен, полиуретан, полибутадиен, акрилонитрил-бутадиен-стирол, поликарбонат, полиэфируретан, фторированный этиленпропилен или политетрафторэтилен; и с фильтрующими мембранами, состоящими из полиэфирсульфона или полисульфона.

Утилизация

Препарат Полайви предназначен только для однократного применения.

Уничтожение неиспользованного препарата или расходных материалов должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

• атриовентрикулярная блокада II и III степени;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• пациенты, получающие длительную или интермиттирующую терапию инотропными средствами и действующими на бета-адренорецепторы;
• клинически значимая синусовая брадикардия;
• синдром слабости синусового узла;
• кардиогенный шок;
• выраженные нарушения периферического кровообращения;
• артериальная гипотензия;
• беталок противопоказан больным с острым инфарктом миокарда при ЧСС менее 45 ударов в минуту, интервалом PQ более 0.24 секунд или систолическим артериальным давлением менее 100 мм рт.ст.;
• при серьезных периферических сосудистых заболеваниях при угрозе гангрены;
• пациентам, получающим β-адреноблокаторы, противопоказано внутривенное введение блокаторов «медленных» кальциевых каналов типа верапамила;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• известная повышенная чувствительность к метопрололу и его компонентам или к другим β-адреноблокаторам.

С осторожностью: атриовентрикулярная блокада I степени, стенокардия Принцметала, хроническая обструктивная болезнь легких (эмфизема легких, хронический обструктивный бронхит, бронхиальная астма), сахарный диабет, тяжелая почечная недостаточность.

• повышенная чувствительность к полатузумабу ведотину или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе;
• активные тяжелые инфекции (см. раздел "Особые указания");
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Нарушение функции почек тяжелой степени; терминальная стадия почечной недостаточности; пациенты, которые находятся на диализе.

Нарушение функции печени средней и тяжелой степеней тяжести; пациенты после пересадки печени.

Одновременное применение с ингибитором изофермента CYP3A4.

Беталок хорошо переносится пациентами и побочные эффекты в основном являются легкими и обратимыми.

В результате клинических исследований или при применении препарата Беталок (метопролола тартрат) в клинической практике были описаны следующие нежелательные побочные эффекты. Во многих случаях, причинно-следственная связь с лечением препаратом Беталок не была установлена. Для оценки частоты случаев применяли следующие критерии: очень часто (>10%), часто (1-9.9%), нечасто (0.1-0.9%), редко (0.01-0.09%) и очень редко (<0.01%).

Сердечно-сосудистая система

Часто: брадикардия, постуральные нарушения (очень редко сопровождающиеся обмороком), похолодание конечностей, сердцебиение. Нечасто: временное усиление симптомов сердечной недостаточности, кардиогенный шок у пациентов с острым инфарктом миокарда; AV блокада I степени. Редко: другие нарушения сердечной проводимости, аритмии. Очень редко: гангрена у пациентов с предшествующими тяжелыми нарушениями периферического кровообращения.

ЦНС

Очень часто: повышенная утомляемость. Часто: головокружение, головная боль. Редко: повышенная нервная возбудимость, тревожность, импотенция/сексуальная дисфункция. Нечасто: парестезии, судороги, депрессия, ослабление внимания, сонливость или бессонница, ночные кошмары. Очень редко: амнезия/нарушения памяти, подавленность, галлюцинации

ЖКТ

Часто: тошнота, боли в области живота, диарея, запор. Нечасто: рвота. Редко: сухоть во рту.

Печень

Редко: нарушения функции печени.

Кожные покровы

Нечасто: сыпь (в виде крапивницы), повышенная потливость. Редко: выпадение волос. Очень редко: фотосенсибилизация, обострение псориаза.

Органы дыхания

Часто: одышка при физическом усилии. Нечасто: бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой. Редко: ринит.

Органы чувств

Редко: нарушения зрения, сухость и/или раздражение глаз, конъюнктивит. Очень редко: звон в ушах, нарушения вкусовых ощущений.

Обмен веществ

Нечасто: увеличение массы тела.

Со стороны скелетно-мышечной системы:

Очень редко: артралгия

Кровь

Очень редко: тромбоцитопения.

Резюме профиля безопасности

У всех пациентов с ДБККЛ, получавших препарат Полайви :

• наиболее частыми (≥30%) нежелательными реакциями у пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с химиотерапией и ритуксимабом, были периферическая невропатия (49.0%), нейтропения (40.3%), тошнота (39.4%) и диарея (32.1%);
• у 28.2% пациентов, получавших препарат Полайви , отмечались серьезные нежелательные реакции;
• наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями, которые наблюдались у ≥5% пациентов, были фебрильная нейтропения (10.6%) и пневмония (6.1%);
• нежелательными реакциями, которые привели к отмене терапии у >1% пациентов, были тромбоцитопения (2.2%), периферическая невропатия (1.9%) и нейтропения (1.5%).

Данные по нежелательным реакциям у 586 пациентам, получавших препарат Полайви , представлены ниже.

В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов и категориями частоты медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000). В рамках каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - пневмония^а, инфекция верхних дыхательных путей; часто -сепсис^а, герпес-вирусная инфекция^а, цитомегаловирусная инфекция, инфекция мочевыводящих путей^в.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто - лимфопения, панцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипокалиемия, снижение аппетита; часто - гипокальциемия, гипоальбуминемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия; часто - головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятия^б.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, часто - пневмонит, одышка^в.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота, запор, рвота, воспаление слизистой оболочки полости рта^в, боль в животе; часто - боль в верхней части живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция^в; часто - зуд, инфекции кожи^в, сыпь^в, сухость кожи^в.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - пирексия, повышенная утомляемость, астения; часто - периферический отек^в, озноб.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение массы тела; часто - повышение активности трансаминаз, повышение активности липаз^б, гипофосфатемия.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень часто - инфузионная реакция.

^а нежелательная реакция с летальным исходом.

^б нежелательные реакции, которые отмечались только у пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной ДБККЛ.

^внежелательные реакции, которые отмечались только у ранее нелеченных пациентов с ДБККЛ.

Перечисленные нежелательные реакции отмечались как у пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной ДБККЛ, так и у ранее нелеченных пациентов с ДБККЛ, за исключением тех, для которых есть сноски.

Редкие и очень редкие нежелательные реакции: отсутствуют.

Описание отдельных нежелательных реакций в клинических исследованиях

Явления нейтропении, тромбоцитопении и анемии ≥3 степени тяжести отмечались у 40.4%, 25.8% и 12.6% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом соответственно.

Миелосупрессия

В связи с развитием нейтропении терапию прекратили 0.5% пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP. Ни один из пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, не прекратил лечение в связи с развитием нейтропении. Явления тромбоцитопении привели к прекращению терапии у 0.2% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, по сравнению с 0% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. Ни один из пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP и получавших терапию по схеме R-CHOP, не прекратил терапию в связи с анемией.

В связи с развитием нейтропении терапию прекратили 4.0% пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 2.6% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Явления тромбоцитопении привели к прекращению терапии у 7.9% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 5.1% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Ни один из пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, и получавших только бендамустин и ритуксимаб, не прекратил терапию в связи с анемией.

Периферическая невропатия

У пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, явления периферической невропатии 1, 2 и 3 степени тяжести отмечались с частотой 39.1%, 12.2% и 1.6%, соответственно. У пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, явления периферической невропатии 1, 2 и 3 степени тяжести отмечались с частотой 37.2%, 15.5% и 1.1% соответственно. Ни у одного из пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP и получавших терапию по схеме R-CHOP, явлений периферической невропатии 4-5 степеней тяжести не отмечалось. В связи с периферической невропатией 0.7% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, прекратили терапию по сравнению с 2.3% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. В связи с периферической невропатией у 4.6% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, была снижена доза по сравнению с 8.2% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP.

У пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, медиана времени до развития первого явления периферической невропатии составила 2.27 месяцев по сравнению с 1.87 месяцев у пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP; у 57.8% пациентов с периферической невропатией сообщалось о разрешении явления на момент даты среза данных по сравнению с 66.9% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. Медиана времени до разрешения явления периферической невропатии составила 4.04 месяца по сравнению с 4.6 месяцев у пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP.

У пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, явления периферической невропатии 1 и 2 степени тяжести отмечались с частотой 15.9% и 12.6% соответственно. У пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, явления периферической невропатии 1 и 2 степени тяжести отмечались с частотой 2.6% и 5.1% соответственно. У пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, отмечалось одно явление периферической невропатии 3 степени тяжести. У пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, явлений периферической невропатии 3 степени тяжести не отмечалось. Ни у одного из пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом и получавших только бендамустин и ритуксимаб, явлений периферической невропатии 4-5 степеней тяжести не отмечалось. В связи с периферической невропатией 2.6% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, прекратили терапию препаратом Полайви , у 2.0% была снижена доза препарата Полайви . Ни у одного из пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, не потребовалось прекращения терапии или снижения дозы в связи с периферической невропатией. У пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, медиана времени до развития первого явления периферической невропатии составила 1.6 месяцев; у 39.1% пациентов с периферической невропатией сообщалось о разрешении явления.

Инфекции

У 49.7% пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, и у 42.7% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, наблюдались инфекции, включая пневмонию и другие виды инфекций. Инфекции 3-4 степени тяжести отмечались у 14.0% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, и у 11.2% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. У 14.0% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, отмечались серьезные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 1.1% пациентов. У 10.3% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, отмечались серьезные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 1.4% пациентов. В связи с развитием инфекции терапию прекратили 7 пациентов (1.6%), получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, по сравнению с 10 пациентами (2.3%), получавших терапию по схеме R-CHOP.

У 48.3% пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, и у 51.3% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, наблюдались инфекции, включая пневмонию и другие виды инфекций. У 27.2% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, отмечались серьезные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 6.6% пациентов. У 30.8% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, отмечались серьезные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 10.3% пациентов. В связи с развитием инфекции терапию прекратили 4 пациента (2.6%), получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 2 пациентами (5.1%), получавших только бендамустин и ритуксимаб.

Прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

У пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHPили терапию по схеме R-CHOP,случаев ПМЛ не отмечалось.

У пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, при применении препарата Полайви в комбинации с бендамустином и обинутузумабом, был зарегистрирован один случай прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии с летальным исходом. Этот пациент ранее получил три линии терапии, включавшей антитела к CD-20.

Гепатотоксичность

У 10.6% пациентов с ранее нелеченной диффузной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, и у 7.3% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, отмечались случаи гепатотоксичности. В группе пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, большинство явлений были 1-2 степени тяжести (8.7%); явления 3 степени тяжести наблюдались у 1.8% пациентов. Явлений 4 или 5 степени тяжести не было. Случай серьезной гепатотоксичности был отмечен у 1 пациента (0.2%) и был обратимым.

В другом исследовании было отмечено 2 случая серьезной гепатотоксичности (гепатоцеллюлярное повреждение и стеатоз печени), которые были обратимыми.

Токсичность со стороны ЖКТ

Явления токсичности со стороны ЖКТ наблюдались у 76.1% пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, по сравнению с 71.9% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. Большинство явлений были 1-2 степени тяжести, явления ≥3 степени тяжести отмечались у 9.7% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, по сравнению с 8.2% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. Самыми частыми проявлениями токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта были тошнота и диарея.

Явления токсичности со стороны ЖКТ наблюдались у 72.8% пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 66.7% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Большинство явлений были 1-2 степени тяжести, явления 3-4 степени тяжести отмечались у 16.5% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 12.9% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Самыми частыми проявлениями токсичности со стороны ЖКТ были диарея и тошнота.

Метопролол - бета₁-адреноблокатор, блокирующий β₁-адренорецепторы в дозах значительно меньших, чем дозы, требующиеся для блокирования β₂-адренорецепторов.

Метопролол обладает незначительным мембраностабилизирующим эффектом и не проявляет активности частичного агониста.

Метопролол снижает или ингибирует агонистическое действие, которое оказывают на сердечную деятельность катехоламины, выделяющиеся при нервных и физических стрессах. Это означает, что метопролол обладает способностью препятствовать увеличению ЧСС, минутного объема и усилению сократимости сердца, а также повышению АД, вызываемых резким выбросом катехоламинов.

В отличие от обычных таблетированных лекарственных форм селективных бета₁-адреноблокаторов (включая метопролол тартрат), при применении препарата Беталок ЗОК наблюдается постоянная концентрация препарата в плазме крови и обеспечивается устойчивый клинический эффект (блокада β₁-адренорецепторов) в течение более 24 ч.

Вследствие отсутствия явных пиковых концентраций в плазме, клинически Беталок ЗОК характеризуется лучшей селективностью в отношении β₁-адренорецепторов по сравнению с обычными таблетированными формами бета₁-адреноблокаторов. Кроме того, в значительной степени уменьшается потенциальный риск побочных эффектов, наблюдаемых при пиковых концентрациях препарата в плазме, например, брадикардия и слабость в ногах при ходьбе.

Пациентам с симптомами обструктивных заболеваний легких при необходимости можно назначать Беталок ЗОК в сочетании с бета₂-адреномиметиками. При совместном применении с бета₂-адреномиметиками Беталок ЗОК в терапевтических дозах в меньшей степени влияет на вызываемую бета₂-адреномиметиками бронходилатацию, чем неселективные бета-адреноблокаторы. Метопролол в меньшей степени, чем неселективные бета-адреноблокаторы, влияет на продукцию инсулина и углеводный метаболизм. Влияние препарата на реакцию сердечно-сосудистой системы в условиях гипогликемии значительно менее выражено по сравнению с неселективными бета-адреноблокаторами.

Применение препарата Беталок ЗОК при артериальной гипертензии приводит к значительному снижению АД в течение более чем 24 ч как в положении лежа и стоя, так и при нагрузке. В начале терапии метопрололом отмечается увеличение ОПСС. Однако при длительном применении возможно снижение АД вследствие уменьшения ОПСС при неизменном сердечном выбросе.

В MERIT-HF-исследовании выживаемости при хронической сердечной недостаточности (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) со сниженной фракцией выброса (≤0.4), включавшем 3991 пациента, Беталок ЗОК показал повышение выживаемости и снижение частоты госпитализаций. При длительном лечении у пациентов достигалось общее улучшение самочувствия, ослабление выраженности симптомов (по функциональным классам NYHA). Также терапия с применением препарата Беталок ЗОК показала повышение фракции выброса левого желудочка, снижение конечного систолического и конечного диастолического объемов левого желудочка.

Качество жизни в период лечения препаратом Беталок ЗОК не ухудшается или улучшается. Улучшение качества жизни при лечении препаратом Беталок ЗОК наблюдалось у пациентов после инфаркта миокарда.

Механизм действия

Полатузумаб ведотин представляет собой CD79b-таргетный конъюгат антитело-препарат, который преимущественно доставляет мощный антимитотический агент (монометилауристатин Е - ММАЕ) к В-клеткам, что, в свою очередь, приводит к гибели злокачественных В-клеток. Молекула полатузумаба ведотина состоит из ММАЕ, ковалентно связанного с гуманизированным моноклональным антителом (IgG1) посредством расщепляемого линкера. Моноклональное антитело обладает высокой аффинностью и селективностью к CD79b, который расположен на поверхности рецепторов В-клеток. Экспрессия CD79b происходит только в нормальных клетках в пределах линий В-клеток (за исключением плазматических клеток) и злокачественных В-клетках; CD79b экспрессируется в >95% случаев диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы (ДБККЛ). Связываясь с CD79b, полатузумаб ведотин быстро интернализируется; линкер расщепляется лизосомальными протеазами, что обеспечивает поступление ММАЕ внутрь клетки. ММАЕ связывается с микротрубочками и приводит к гибели делящихся клеток путем ингибирования процесса деления клеток и индуцирования апоптоза.

Фармакодинамические эффекты

Кардиоэлектрофизиология

Полатузумаб ведотин не удлиняет средний интервал QT_c в какой-либо клинически значимой степени согласно данным по ЭКГ в двух открытых исследованиях у пациентов, ранее получавших терапию по поводу В-клеточных злокачественных новообразований в рекомендованной дозе.

Иммуногенность

Как и при применении всех белковых лекарственных препаратов, у пациентов, получающих полатузумаб ведотин, может развиться иммунный ответ.

В исследовании у пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ и в исследовании у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ у 1.4% (6/427) и у 5.2% (12/233) пациентов отмечались положительные результаты на антитела к полатузумабу ведотину, соответственно; при этом ни у одного из них антитела не были нейтрализующими.

Ввиду ограниченного числа пациентов с выявленными антителами к полатузумабу ведотину, нельзя сделать выводы о возможном влиянии иммуногенности на эффективность и безопасность препарата.

Результаты анализа иммуногенности могут сильно зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, применение сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к полатузумабу ведотину и частоты обнаружения антител к другим препаратам может оказаться неинформативным.

Метопролол почти полностью абсорбируется после приема внутрь. При приеме препарата в пределах терапевтических доз концентрация препарата в плазме крови находится в линейной зависимости от принятой дозы. ТC_max 1.5-2 часа после приема препарата.

После приема внутрь первой дозы метопролола системного кровообращения достигает около 50% дозы. При повторных приемах показатель системной биодоступности возрастает до 70%. Прием препарата вместе с пищей может повысить системную биодоступность на 30-40%. Связь с белками плазмы крови низкая, около 5-10%.

Метаболизм и выведение

Метопролол подвергается окислительному метаболизму в печени с образованием 3-х основных метаболитов, ни один из которых не обладает клинически значимым β- блокирующим эффектом.

Около 5% от принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде, в отдельных случаях этот показатель может достигать 30%.

Средний T_1/2 метопролола из плазмы крови составляет около 3.5 часов (минимально - 1 час, максимально - 9 часов). Плазменный клиренс составляет приблизительно 1 л/мин.

У пациентов пожилого возраста не наблюдается значительных изменений в фармакокинетике метопролола по сравнению с пациентами молодого возраста. Системная биодоступность и выведение метопролола не меняется у пациентов со сниженной функцией почек. Выведение метаболитов у таких пациентов, однако, снижено. Значительное накопление метаболитов наблюдалось у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации менее 5 мл/мин. Однако, такое накопление метаболитов не усиливает Р-блокирующий эффект. У пациентов со сниженной функцией печени фармакокинетика метопролола (в связи с низким уровнем связи с белками) меняется незначительно. Однако у пациентов с тяжелой формой цирроза печени или портокавальным анастомозом, биодоступность метопролола может увеличиваться, а общий клиренс уменьшаться. У пациентов с портокавальным анастомозом общий клиренс составлял приблизительно 300 мл/мин, а площадь под кривой концентрация в плазме крови - время (AUC) была в 6 раз больше, по сравнению с аналогичным показателем у здоровых пациентов.

Экспозиция конъюгированного с антителом ММАЕ (асММАЕ) в плазме повышалась пропорционально дозе при введении полатузумаба ведотина в диапазоне доз от 0.1 до 2.4 мг/кг. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе 1.8 мг/кг средняя C_max асММАЕ составила 803 (±233) нг/мл, а AUC от нуля до бесконечности (AUC_inf) составила 1860 (±966) сут×нг/мл. На основании популяционного фармакокинетического анализа в цикле 3 показатель AUC для асММАЕ повышался на ~30% по сравнению с циклом 1 и достигал >90% показателя AUC в цикле 6. Терминальный Т_1/2 в цикле 6 составил ~12 дней (95% доверительный интервал 8.1-19.5 дней) для асММАЕ.

На основании популяционного фармакокинетического анализа прогнозируемая концентрация асММАЕ в конце цикла 6 составляет ~80% от теоретического значения в равновесном состоянии.

Экспозиции неконъюгированного ММАЕ, цитотоксического компонента полатузумаба ведотина, повышались пропорционально дозе при применении препарата в диапазоне доз от 0.1 до 2.4 мг/кг. Концентрации ММАЕ в плазме соответствовали скорости образования ограниченной кинетики. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе 1.8 мг/кг, C_max составила 6.82 (±4.73) нг/мл; T_max - приблизительно 2.5 сут, терминальный Т_1/2 - приблизительно 4 сут. Экспозиции неконъюгированного ММАЕ в плазме составляют <3% от асММАЕ. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа после повторного введения препарата каждые 3 недели отмечалось снижение экспозиции (AUC) неконъюгированного ММАЕ в плазме.

На основании моделирования популяционной фармакокинетики анализ чувствительности показал, что прогнозируемая экспозиция к неконъюгированному ММАЕ для пациентов с массой тела больше 100 кг увеличивается на 27%.

Всасывание

Препарат Полайви вводится путем в/в инфузии. Исследования по изучению других путей введения препарата не проводились.

Распределение

Согласно оценке популяции центральный V_d асММАЕ составил 3.15 л, что приблизительно равняется объему плазмы.

В условиях in vitro ММАЕ умеренно связывается (71-77%) с белками плазмы человека; ММАЕ не распределяется значительным образом в эритроцитах человека in vitro. Соотношение количества ММАЕ в крови и плазме составляет от 0.79 до 0.98.

Данные in vitro указывают на то, что ММАЕ является субстратом P-gp (Р-гликопротеина), но не является ингибитором P-gp в клинически значимых концентрациях.

Метаболизм

Ожидается, что полатузумаб ведотин будет подвергаться катаболизму у пациентов, приводя к образованию малых пептидов, аминокислот, неконъюгированного ММАЕ и его катаболитов. Уровни метаболитов ММАЕ в плазме крови у человека не измерялись. Исследования in vitro указывают на то, что ММАЕ является субстратом изофермента CYP3A4/5, но не индуцирует основные ферменты цитохрома Р450 (CYP). ММАЕ - это слабый, зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A4/5, при этом он не является конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4/5 в клинически значимых концентрациях.

ММАЕ не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6.

Выведение

Согласно анализу популяционной фармакокинетики конъюгат (асММАЕ) главным образом выводится посредством неспецифичного линейного пути клиренса с показателем 0.9 л/сут.

В исследованиях in vivo у крыс, получавших полатузумаб ведотин (с радиоактивной меткой на ММАЕ), было показано, что большая часть радиоактивности выводится с калом, меньшая часть - с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты детского возраста. Исследований по изучению фармакокинетики полатузумаба ведотина у пациентов детского возраста (<18 лет) не проводилось.

Пациенты пожилого возраста. Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ на основании популяционного фармакокинетического анализа у пациентов в возрасте 20-89 лет. Значимых различий в фармакокинетике асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ у пациентов <65 лет (n=394) и ≥65 лет (n=495) не отмечалось.

Пациенты с нарушением функции почек. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 60-89 мл/мин, n=361) или средней (КК 30-59 мл/мин, n=163) степени тяжести экспозиции асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин, n=356). Данных для оценки влияния нарушения функции почек тяжелой степени тяжести (КК 15-29 мл/мин, n=4) на фармакокинетику препарата недостаточно. Данные по пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности и/или пациентам, которые находятся на диализе, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести [активность ACT или АЛТ >1.0-2.5×ВГН или общего билирубина >1.0-1.5×ВГН, n=133] экспозиции асММАЕ соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией печени, в то время как AUC неконъюгированного ММАЕ была на 40% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=737).

Данных для оценки влияния нарушения функции печени средней степени тяжести (общий билирубин >1.5-3×ВГН, n=11) на фармакокинетику препарата недостаточно. Данные по пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести или после пересадки печени ограничены.

Беременность

Как и большинство препаратов, Беталок не следует назначать во время беременности и в период грудного кормления, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Как и другие антигипертензивные средства, β-адреноблокаторы могут вызывать побочные эффекты, например, брадикардию у плода, новорожденных или детей, находящихся на грудном вскармливании, в связи с чем следует быть особенно осторожными при назначении β-адреноблокаторов в последний триместр беременности и непосредственно перед родами.

Период лактации

Количество метопролола, выделяющееся в грудное молоко, и β- блокирующее действие у ребенка, находящегося на грудном вскармливании (при приеме матерью метопролола в терапевтических дозах), являются незначительными.

Беременность

Применение препарата Полайви во время беременности противопоказано. Данные у беременных женщин, применяющих препарат Полайви , отсутствуют. Исследования у животных показали репродуктивную токсичность. Полатузумаб ведотин может оказывать повреждающее действие на плод при его применении беременной женщиной в силу механизма действия препарата и согласно данным доклинических исследований. У женщин детородного потенциала необходимо проверить статус беременности до начала лечения.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выводится ли полатузумаб ведотин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Женщинам следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Полайви и в течение, как минимум, 3 месяцев после введения последней дозы.

Фертильность

В ходе доклинических исследований применение полатузумаба ведотина приводило к токсическому воздействию на яички, что может оказывать отрицательное влияние на мужскую репродуктивную функцию и фертильность.

Таким образом, мужчинам, получающим данный препарат, рекомендуется собрать и сохранить образцы спермы до начала лечения. Мужчинам, получающим препарат Полайви , не рекомендуется заводить ребенка во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы.

Женщины детородного потенциала/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины. Пациенткам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения полатузумабом ведотином и в течение не менее 9 месяцев после введения последней дозы.

Мужчины. Пациентам-мужчинам и их партнершам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения полатузумабом ведотином и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков возрасте до 18 лет.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется.

Пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, не следует вводить в/в блокаторы медленных кальциевых каналов (подобные верапамилу).

Пациентам с бронхиальной астмой или ХОБЛ должна быть назначена сопутствующая терапия бета₂-адреномиметиком. Необходимо назначать минимально эффективную дозу препарата Беталок ЗОК, при этом может потребоваться увеличение дозы бета₂-адреномиметика.

Не рекомендуется назначать неселективные бета-адреноблокаторы пациентам со стенокардией Принцметала. Данной группе пациентов селективные бета-адреноблокаторы следует назначать с осторожностью.

При применении бета₁-адреноблокаторов риск их влияния на углеводный обмен или возможность маскирования симптомов гипогликемии значительно меньше, чем при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации необходимо добиться стадии компенсации как до, так и во время лечения препаратом.

Очень редко у пациентов с нарушением AV-проводимости может наступать ухудшение (возможный исход - AV-блокада). Если на фоне лечения развилась брадикардия, дозу препарата необходимо уменьшить или следует постепенно отменить препарат.

Беталок ЗОК может усугублять течение имеющихся нарушений периферического кровообращения в основном вследствие снижения АД.

Следует проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, при метаболическом ацидозе, одновременном применении с сердечными гликозидами.

У пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, анафилактический шок протекает в более тяжелой форме. Применение эпинефрина (адреналина) в терапевтических дозах не всегда приводит к достижению желаемого клинического эффекта на фоне приема метопролола.

Пациентам, страдающим феохромоцитомой, одновременно с препаратом Беталок ЗОК следует назначать альфа-адреноблокатор.

Резкая отмена бета-адреноблокаторов опасна, особенно у пациентов группы высокого риска, в связи с чем ее следует избегать. При необходимости отмены препарата, ее следует производить постепенно, в течение, по крайней мере, 2 нед., с двухкратным снижением дозы препарата на каждом этапе, до достижения конечной дозы 12.5 мг (1/2 таб. 25 мг), которую следует принимать как минимум 4 дня до полной отмены препарата. При появлении симптомов (например, усиление симптомов стенокардии, повышение АД) рекомендуется более медленный режим отмены. Резкая отмена бета-адреноблокатора может привести к утяжелению течения хронической сердечной недостаточности и повышению риска инфаркта миокарда и внезапной смерти.

В случае хирургического вмешательства следует проинформировать врача-анестезиолога о том, что пациент принимает Беталок ЗОК. Пациентам, которым предстоит хирургическое вмешательство, не рекомендуется прекращение терапии бета-адреноблокаторами. Следует избегать назначения препарата в высоких дозах без предварительного титрования доз препарата пациентам с факторами сердечно-сосудистого риска, подвергающимся некардиологическим операциям, в связи с повышенным риском брадикардии, артериальной гипотензии и инсульта, в т.ч. с летальным исходом.

Данные клинических исследований по эффективности и безопасности у пациентов с тяжелой стабильной симптоматической хронической сердечной недостаточностью (IV класс по классификации NYHA) ограничены. Лечение таких пациентов должно проводиться врачами, обладающими специальными знаниями и опытом.

Пациенты с симптоматической сердечной недостаточностью в сочетании с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией исключались из исследований, на основании которых определялись показания к назначению. Эффективность и безопасность препарата для данной группы пациентов не описана. Применение при нестабильной сердечной недостаточности в стадии декомпенсации противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При вождении автотранспорта и занятиями потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, следует учитывать, что при применении Беталок ЗОК может наблюдаться головокружение и усталость.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование и номер серии препарата.

Терапию препаратом Полайви должен назначать онколог или гематолог. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.

Миелосупрессия

У пациентов, получавших препарат Полайви , отмечались случаи серьезной и тяжелой нейтропении и фебрильной нейтропении, начиная с первого цикла терапии. В ходе клинической разработки препарата требовалась профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, таким образом, следует рассмотреть необходимость проведения профилактики в ходе терапии.

При применении препарата Полайви также могут отмечаться тромбоцитопения или анемия 3 или 4 степени тяжести. Перед каждым введением препарата Полайви следует проверять общий развернутый анализ крови. У пациентов с нейтропенией и/или тромбоцитопенией 3 или 4 степени тяжести следует рассмотреть более частое проведение лабораторных анализов и/или прерывание или прекращение применения препарата Полайви (см. раздел "Режим дозирования").

Периферическая невропатия

У пациентов, получавших препарат Полайви , отмечались случаи периферической невропатии, начиная с первого цикла терапии; при последующих введениях риск возрастает. У пациентов с периферической невропатией в анамнезе может наблюдаться ухудшение состояния.

Преимущественно наблюдались случаи сенсорной периферической невропатии, однако также отмечались случаи двигательной периферической невропатии и сенсорнодвигательной периферической невропатии. Пациентов следует наблюдать на предмет симптомов периферической невропатии, таких как гипестезия, гиперестезия, парестезия, дизестезия, нейропатическая боль, чувство жжения, мышечная слабость или нарушение походки. Пациентам с впервые выявленной периферической невропатией или ухудшением состояния при периферической невропатии может потребоваться прерывание введения, снижение дозы или прекращение применения препарата Полайви (см. раздел "Режим дозирования").

Инфекции

У пациентов, получавших препарат Полайви , отмечались инфекции (серьезные, угрожающие жизни или с летальным исходом, в т.ч. оппортунистические), а именно: пневмония (включая пневмоцистную пневмонию, вызываемую Pneumocystis jirovecii, и пневмонию, вызываемую другими грибами), бактериемия, сепсис, герпетическая инфекция и цитомегаловирусная инфекция (см. раздел "Побочное действие"). Отмечались случаи реактивации латентных инфекций. Пациентам необходимо тщательное наблюдение в ходе лечения на предмет возникновения признаков бактериальной, грибковой или вирусной инфекции и медицинская консультация при появлении признаков и симптомов.

Следует рассмотреть необходимость проведения профилактики инфекционных заболеваний в ходе лечения препаратом Полайви .

Не следует применять препарат Полайви у пациентов с активной тяжелой инфекцией. У пациентов с серьезными инфекциями необходимо прекратить применение препарата Полайви и сопутствующей химиотерапии.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

Применение препарата Полайви у пациентов с ВИЧ не оценивалось. Информация касательно одновременного применения с ингибиторами изофермента CYP3A представлена в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Иммунизация

Во время терапии препаратом Полайви не следует применять живые или живые ослабленные вакцины. У пациентов, недавно получивших живые вакцины, исследования не проводились.

Прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

При применении препарата Полайви наблюдались случаи прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения или усугубления неврологических, когнитивных или поведенческих отклонений, свидетельствующих о развитии ПМЛ. При подозрении на ПМЛ применение препарата Полайви и сопутствующей химиотерапии следует приостановить. При подтверждении диагноза ПМЛ применение препарата Полайви и сопутствующую химиотерапию необходимо полностью прекратить и не возобновлять в дальнейшем.

Синдром лизиса опухоли

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и быстро пролиферирующей опухолью риск синдрома лизиса опухоли может быть повышен. Перед началом терапии препаратом Полайви следует принять соответствующие/профилактические меры согласно локальным руководствам. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения синдрома лизиса опухоли в ходе терапии препаратом Полайви .

Инфузионные реакции

Препарат Полайви может вызывать инфузионные реакции, в т.ч. тяжелые. Отсроченные инфузионные реакции отмечались, самое позднее, через 24 ч после введения препарата Полайви .

Перед применением препарата Полайви следует ввести антигистаминный препарат и антипиретик, за пациентами следует тщательно наблюдать во время инфузии. При возникновении инфузионной реакции следует прервать инфузию и оказать соответствующую медицинскую помощь (см. раздел "Режим дозирования").

Эмбриофетальная токсичность

Препарат Полайви может оказывать повреждающее действие на плод при его применении беременной женщиной в силу механизма действия препарата и согласно данным доклинических исследований. Беременная женщина должна быть проинформирована о риске для плода.

Пациенткам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения и в течение не менее 9 месяцев после введения последней дозы препарата Полайви (см. раздел "Беременность и лактация"). Пациентам-мужчинам и их партнершам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы препарата Полайви (см. раздел "Беременность и лактация").

Фертильность

В ходе доклинических исследований применение полатузумаба ведотина приводило к токсическому воздействию на яички, что может оказывать отрицательное влияние на мужскую репродуктивную функцию и фертильность. Таким образом, мужчинам, получающим препарат Полайви , рекомендуется собрать и сохранить образцы спермы до начала лечения (см. раздел "Беременность и лактация").

Пожилые пациенты

Среди 151 пациента, ранее получавшего лечение по поводу ДБККЛ, и которые получали препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом в опорном клиническом исследовании, 103 пациента (68%) были ≥65 лет. У пациентов ≥65 лет отмечалась сходная частота серьезных нежелательных реакций (55%) по сравнению с пациентами <65 лет (56%). Клинические исследования препарата Полайви не включают достаточного числа пациентов ≥65 лет для определения ответа, отличающегося от такового у более молодых пациентов.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших препарат Полайви , отмечались серьезные случаи гепатотоксичности, согласующиеся с гепатоцеллюлярным повреждением, а именно: увеличение активности трансаминаз и/или билирубина (см. раздел "Побочное действие"). Риск развития гепатотоксичности может повышаться при наличии заболевания печени в анамнезе, исходном повышении активности печеночных ферментов и сопутствующем приеме лекарственных препаратов. Следует контролировать активность печеночных ферментов и показатель билирубина (см. раздел "Режим дозирования").

Вспомогательные вещества

Препарат Полайви содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, таким образом, можно сказать, что он практически не содержит натрий.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Полайви оказывает небольшое влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При применении препарата Полайви могут отмечаться инфузионные реакции, периферическая невропатия, повышенная утомляемость и головокружение (см. разделы "Побочное действие" и "Особые указания").

Следует избегать совместного назначения препарата Беталок со следующими препаратами:

Производные барбитуровой кислоты: барбитураты (исследование проводилось с фенофарбиталом) незначительно усиливают метаболизм метопролола, вследствие индукции ферментов.

Пропафенон: при назначении пропафенона четырем пациентам, получавшим лечение метопрололом, отмечалось увеличение плазменной концентрации метопролола в 2-5 раз, при этом у двух пациентов отмечались побочные эффекты, характерные для метопролола. Данное взаимодействие было подтверждено в ходе исследования на 8 добровольцах. Вероятно, взаимодействие обусловлено ингибированием пропафеноном, подобно хинидину, метаболизма метопролола посредством системы цитохрома P4502D6. Принимая во внимание тот факт, что пропафенон обладает свойствами β-адреноблокатора, совместное назначение метопролола и пропафенона не представляется целесообразным.

Верапамил: комбинация β-адреноблокаторов (атенолола, пропранолола и пиндолола) и верапамила может вызывать брадикардию и приводить к снижению АД. Верапамил и β-адреноблокаторы имеют взаимодополняющий ингибирующий эффект на атрио-вентрикулярную проводимость и функцию синусового узла.

Комбинация препарата Беталок со следующими препаратами может потребовать коррекции дозы:

Антиаритмические средства I класса: Антиаритмические средства I класса и β-адреноблокаторы могут приводить к суммированию отрицательного инотропного эффекта, который может приводить к серьезным гемодинамическим побочным эффектам у пациентов с нарушенной функцией левого желудочка. Также следует избегать подобной комбинации у пациентов с синдромом слабости синусового узла и нарушением AV проводимости. Взаимодействие описано на примере дизопирамида.

Амиодарон: Совместное применение амиодарона и метопролола может приводить к выраженной синусовой брадикардии. Принимая во внимание крайне длительный период полувыведения амиодарона (50 дней), следует учитывать возможное взаимодействие спустя продолжительное время после отмены амиодарона.

Дилтиазем: Дилтиазем и β-адреноблокаторы взаимно усиливают ингибирующий эффект на AV проводимость и функцию синусового узла. При комбинации метопролола с дилтиаземом отмечались случаи выраженной брадикардии.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): НПВП ослабляют антигипертензивный эффект β-адреноблокаторов. Данное взаимодействие наиболее документировано для индометацина. Не отмечено описанного взаимодействия для сулиндака. В исследованиях с диклофенаком описанной реакции не отмечалось.

Дифенгидрамин: Дифенгидрамин уменьшает клиренс метопролола до α-гидроксиметопролола в 2.5 раза. Одновременно наблюдается усиление действия метопролола.

Эпинефрин (адреналин): Сообщалось о 10 случаях выраженной артериальной гипертензии и брадикардии у пациентов, принимавших неселективные β-адреноблокаторы (включая пиндолол и пропранолол) и получавших эпинефрин (адреналин). Взаимодействие отмечено и в группе здоровых добровольцев. Предполагается, что подобные реакции могут наблюдаться и при применении эпинефрина совместно с местными анестетиками при случайном попадании в сосудистое русло. Предполагается, что этот риск гораздо ниже при применении кардиоселективных β-адреноблокаторов.

Фенилпропаноламин: Фенилпропаноламин (норэфедрин) в разовой дозе 50 мг может вызывать повышение диастолического АД до патологических значений у здоровых добровольцев. Пропранолол в основном препятствует повышению АД, вызываемому фенилпропаноламином. Однако, β-адреноблокаторы могут вызывать реакции пародоксальной артериальной гипертензии у пациентов, получающих высокие дозы фенилпропаноламина. Сообщалось о нескольких случаях развития гипертонического криза на фоне приема фенилпропаноламина.

Хинидин: Хинидин ингибирует метаболизм метопролола у особой группы пациентов с быстрым гидроксилированием (в Швеции примерно 90% населения), вызывая, главным образом, значительное увеличение плазменной концентрации метопролола и усиление β-блокады. Полагают, что подобное взаимодействие характерно и для других р-адреноблокаторов в метаболизме которых участвует цитохром P4502D6.

Клонидин: Гипертензивные реакции при резкой отмене клонидина могут усиливаться при совместном приеме β-адреноблокаторов. При совместном применении, в случае отмены клонидина, прекращение приема β-адреноблокаторов следует начинать за несколько дней до отмены клонидина.

Рифампицин: Рифампицин может усиливать метаболизм метопролола, уменьшая плазменную концентрацию метопролола.

Концентрация метопролола в плазме крови может повышаться при сочетанном применении с циметидином, гидралазином, селективными ингибиторами серотонина, такими как пароксетин, флуоксетин и сертралин. Пациенты, одновременно принимающие метопролол и другие р-адреноблокаторы (глазные капли) или ингибиторы МАО (МАО), должны находиться под тщательным наблюдением. На фоне приема β-адреноблокаторов ингаляционные анестетики усиливают кардиодепрессивное действие. На фоне приема β-адреноблокаторов пациентам, получающим пероральные гипогликемические средства, может потребоваться коррекция дозы последних.

Сердечные гликозиды при совместном применении с β-адреноблокаторами могут увеличивать время атриовентрикулярной проводимости и вызывать брадикардию.

Отдельных клинических исследований лекарственного взаимодействия полатузумаба ведотина у человека не проводилось.

Лекарственное взаимодействие с ингибиторами, субстратами или индукторами изофермента CYP3A и ингибиторами P-gp

Данные о взаимодействии были получены с использованием симуляций на фармакокинетической модели, основанной на физиологии. Данные симуляции проводились для ММАЕ, высвобождаемого из полатузумаба ведотина. По результатам симуляций мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 и P-gp (например, кетоконазол), могут увеличивать AUC неконъюгированного ММАЕ на 48%. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении полатузумаба ведотина и ингибитора изофермента CYP3A4. Следует более тщательно мониторировать пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол) на предмет признаков токсичности.

Не предполагается влияния неконъюгированного ММАЕ на AUC одновременно применяемых субстратов изофермента CYP3A4 (например, мидазолам).

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный) могут снижать экспозицию неконъюгированного ММАЕ.

Лекарственные взаимодействия с ритуксимабом, бендамустином, циклофосфамидом и доксорубицином в комбинации с полатузумабом ведотином

Фармакокинетика ритуксимаба, бендамустина, циклофосфамида и доксорубицина при одновременном применении с полатузумабом ведотином не изменяется. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа одновременное применение ритуксимаба связано с повышением AUC асММАЕ в плазме на 24% и снижением AUC неконъюгированного ММАЕ в плазме на 37%. Показатели AUC конъюгированного и неконъюгированного MMAEв плазме при применении препарата Полайви в комбинации с R-CHP соответствовали таковым в других исследованиях препарата Полайви . Коррекции дозы не требуется.

Бендамустин не оказывает влияния на AUC асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ в плазме.

Метопролол в дозе 7.5 г у взрослого вызвал интоксикацию с летальным исходом. У ребенка 5 лет, принявшего 100 мг метопролола, после промывания желудка не отмечалось признаков интоксикации. Прием 450 мг метопролола подростком 12 лет привел к умеренной интоксикации. Прием 450 мг метопролола подростком 12 лет привел к умеренной интоксикации. Прием 1.4 г и 2.5 г метопролола взрослыми вызвал умеренную и тяжелую интоксикацию соответственно. Прием 7.5 г взрослым привел к крайне тяжелой интоксикации.

Симптомы: при передозировке метопрололом наиболее серьезными являются симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы, однако иногда, особенно у детей и подростков, могут преобладать симптомы со стороны ЦНС и подавление легочной функции, брадикардия, AV-блокада I-III степени, асистолия, выраженное снижение АД, слабая периферическая перфузия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок; угнетение функции легких, апноэ, а также, повышенная усталость, нарушение сознания, потеря сознания, тремор, судороги, повышенное потоотделение, парестезии, бронхоспазм, тошнота, рвота, возможен эзофагиальный спазм, гипогликемия (особенно у детей) или гипергликемия, гиперкалиемия; воздействие на почки; транзиторный миастенический синдром; сопутствующий прием алкоголя, антигипертензивных средств, хинидина или барбитуратов может ухудшить состояние пациента. Первые признаки передозировки могут наблюдаться через 20 мин-2 ч после приема препарата.

Лечение: назначение активированного угля, в случае необходимости промывание желудка. Важно! Атропин (0.25-0.5 мг в/в для взрослых, 10-20 мкг/кг для детей) должен быть назначен до промывания желудка (из-за риска стимулирования блуждающего нерва). При необходимости поддержание проходимости дыхательных путей (интубация) и адекватная вентиляция легких. Восполнение объема циркулирующей крови и инфузии глюкозы. Контроль ЭКГ. Атропин 1.0-2.0 мг в/в, при необходимости повторяют введение (особенно в случае вагусных симптомов). В случае (подавления) депрессии миокарда показано инфузионное введение добутамина или допамина. Можно также применять глюкагон 50-150 мкг/кг в/в с интервалом в 1 мин. В некоторых случаях может быть эффективно добавление к терапии адреналина. При аритмии и расширенном желудочковом (QRS) комплексе инфузионно вводят растворы натрия (хлорид или бикарбонат). Возможна установка искусственного водителя ритма. При остановке сердца вследствие передозировки могут понадобиться реанимационные мероприятия в течение нескольких часов. Для купирования бронхоспазма может применяться тербуталин (инъекционно или с помощью ингаляций). Проводится симптоматическое лечение.

В клинических исследованиях случаев передозировки у человека не отмечалось. Максимальная изученная доза на данный момент составляет 2.4 мг/кг в виде в/в инфузии, что было связано с более высокой частотой и тяжестью явлений периферической невропатии.

У пациентов с передозировкой следует незамедлительно прервать инфузию и тщательно наблюдать за их состоянием.