Адуцил и Брайдан

Симптоматическое лечение перемежающейся хромоты.
Цилостазол применяется для увеличения максимального расстояния и расстояния, проходимого без боли, у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых нет болей в покое и отсутствуют признаки некроза периферических тканей (хроническая ишемия нижних конечностей II степени по классификации Фонтейна).

Цилостазол предназначен для применения в качестве терапии второго ряда у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых изменение образа жизни (в т.ч. прекращение курения и программы физической реабилитации) и другие надлежащие вмешательства оказались недостаточными для уменьшения симптомов перемежающейся хромоты.

Для реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или верокуронием, у взрослых.

Внутрь.

Пациенты, получающие лечение цилостазолом, должны продолжать выполнять рекомендации по изменению образа жизни (отказ от курения, физические упражнения) и медикаментозную терапию (прием гиполипидемических и антиагрегантных лекарственных средств), направленные на уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений. Цилостазол не является заменой указанного лечения.

Терапию цилостазолом следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения перемежающей хромоты.

Рекомендуемая доза - 100 мг 2 раза/сут.

Врач должен повторно оценить состояние пациента через 3 месяца лечения. Если терапия цилостазолом не оказывает адекватного действия или не наблюдается уменьшения выраженности симптомов перемежающей хромоты, следует отменить цилостазол и рассмотреть другие способы лечения.

Одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4 wiltCYP2C19 У пациентов, получающих препараты, которые оказывают сильное блокирующее действие на CYP3A4 (например, некоторые макролиды), или препараты, которые оказывают сильное блокирующее действие на CYP2C19 (например, омепразол) следует уменьшить дозу цилостазола до 50 мг два раза в сутки.

Вводят в/в в виде болюсной инъекции, однократно, быстро (в течение 10 сек), непосредственно в вену или в существующую систему для в/в введения.

Доза сугаммадекса зависит от степени нейромышечной блокады, которую необходимо реверсировать, и не зависит от режима анестезии.

Сугаммадекс можно применять для реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или верокуронием, разной степени глубины.

Повышенная чувствительность к цилостазолу,
тяжелая почечная недостаточность (КК ≤25 мл/мин); умеренная или тяжелая печеночная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность; предрасположенность к кровотечениям (например, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавно (в течение последних 6 месяцев) перенесенный геморрагический инсульт, пролиферативная диабетическая ретинопатия, плохо контролируемая артериальная гипертензия); желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или политопная желудочковая экстрасистолия в анамнезе (вне зависимости от наличия или отсутствия адекватной антиаритмической терапии); удлиненный интервал QT на ЭКГ; тяжелая тахиаритмия в анамнезе; нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев; инвазивное вмешательство на коронарных артериях в течение последних 6 месяцев; одновременный прием двух или более антиагрегантных или антикоагулянтных лекарственных средств (например, ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела, гепарина, варфарина, аценокумарола, дабигатрана, ривароксабана или апиксабана); одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 или CYP2C19 (например, циметидина, дилтиазема, эритромицина, кетоконазола, лансопразола, омепразола и ингибиторов протеазы ВИЧ-1); беременность; период грудного вскармливания; возраст младше 18 лет.

С осторожностью: печеночная недостаточность легкой степени тяжести; хроническая ИБС (в частности, стабильная стенокардия напряжения); предсердная или желудочковая экстрасистолия, фибрилляции и трепетание предсердий; сахарный диабет; одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих АД; одновременное применение лекарственных препаратов, уменьшающих свертываемость крови; одновременное применение субстратов CYP3A4 или CYP2C19 (например, цизаприда, мидазолама, нифедипина, верапамила); пациенты пожилого возраста.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, тахикардия,стенокардия, аритмия, желудочковая экстрасистолия, ортостатическая гипотензия; нечасто - инфаркт миокарда, фибрилляция предсердия, хроническая сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, синкопальное состояние, приливы жара, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия; частота неизвестна - полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт" и удлинение интервала QTc (у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы).

Со стороны дыхательной системы: часто - ринит, фарингит; нечасто - одышка (диспноэ), пневмония, кашель; частота неизвестна - интерстициальная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, нарушения стула; часто - тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе; нечасто - гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит, отклонение показателей функции печени от нормальных значений, желтуха.

Со стороны нервной системы и психики: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - бессонница, нарушение сна (необычные сновидения), беспокойство; частота неизвестна - парез, гиперестезия.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - экхимозы, глазные кровоизлияния, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение; нечасто - внутричерепное кровотечение, легочное кровотечение, внутримышечные гематомы, кровотечение из дыхательных путей, подкожное кровоизлияние; редко - увеличение времени кровотечения; частота неизвестна - склонность к кровотечениям.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия; редко - тромбоцитоз; частота неизвестна - тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - звон в ушах.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, кожный зуд; нечасто - экзема, кожные высыпания, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: часто - отеки (периферические отеки, отек лица), анорексия; нечасто - гипергликемия, сахарный диабет; частота неизвестна - повышение содержания мочевой кислоты в крови, повышение содержания мочевины в крови, повышение содержания креатинина в крови.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - почечная недостаточность, нарушения функции почек; частота неизвестна - гематурия, поллакиурия.

Общие реакции: часто - боль в груди, астения; нечасто - озноб, недомогание; частота неизвестна - гипертермия, боль.

Со стороны нервной системы: часто - осложнения при анестезии, указывающие на восстановление нейромышечной функции (в т.ч. движения конечностей или тела, кашель во время процедуры анестезии или во время самой операции, гримасы или сосание эндотрахеальной трубки); в отдельных случаях - нежелательное возвращение сознания в течение анестезии (связь с применением сугаммадекса достоверно не установлена); при введении в дозах ниже оптимальной (<2 мг/кг) в 2 % случаев - восстановление блокады.

Со стороны органов чувств: очень часто - дисгевзия (металлический или горький привкус во рту), возникающая при применении сугаммадекса в дозе 32 мг/кг и выше у здоровых добровольцев.

Со стороны дыхательной системы: у пациентов с легочными осложнениями в анамнезе возможен бронхоспазм (связь с применением сугаммадекса достоверно не установлена). Следует предупредить врача о возможном развитии бронхоспазма.

Аллергические реакции: возможно – покраснение, эритематозная сыпь легкой степени.

Ингибитор ФДЭ 3 типа (ФДЭ3). Повышает содержание внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в различных органах и тканях.

В экспериментальных и небольших клинических исследованиях установлено, что цилостазол обладает вазодилатирующим действием. Цилостазол ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток человека и крыс в условиях in vitro.

В экспериментальных и клинических исследованиях в условиях in vivo и ex vivo установлено, что цилостазол увеличивает содержание цАМФ в тромбоцитах и вызывает обратимое антиагрегантное действие. Кроме того, цилостазол блокирует высвобождение тромбоцитами человека тромбоцитарного ростового фактора и тромбоцитарного фактора 4 (PF-4).

Кроме того, цилостазол снижает сывороточные концентрации ТГ и повышает концентрацию холестерина ЛПВП. В клиническом исследовании прием цилостазола в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 12 недель по сравнению с плацебо снижал содержание в крови триглицеридов в среднем на 0.33 ммоль/л (на 15%) и увеличивал содержание в крови холестерина ЛВП в среднем на 0.10 ммоль/л (на 10%).

Цилостазол обладает положительным инотропным действием. В экспериментальных исследованиях цилостазол оказывал видоспецифическое повреждающее воздействие на сердечно-сосудистую систему.

Установлено, что терапия цилостазолом в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 24 недель примерно в 2 раза увеличивает максимальное проходимое расстояние (с 60.4 м до 129.1 м; среднее абсолютное увеличение максимального проходимого расстояния составляет 42 м) и расстояние, проходимое до появления боли (с 47.3 м до 93.6 м).

Цилостазол расширяет преимущественно бедренные артерии, в меньшей степени - позвоночные, сонную и верхнюю брыжеечную артерии. Почечные артерии не чувствительны к воздействию цилостазола.

Эффективность цилостазола у пациентов с перемежающейся хромотой была подтверждена в 9 плацебо-контролируемых клинических исследованиях.

Эффективность цилостазола у пациентов с сахарным диабетом оказалась ниже, чем у лиц без нарушения углеводного обмена.

Средство для реверсии нейромышечной блокады. Сугаммадекс - модифицированный гамма-циклодекстрин. Формирует комплекс с периферическими миорелаксантами рокуронием и верокуронием, снижая количество молекул, связывающихся с н-холинорецепторами в нейромышечном комплексе. Это приводит к реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или верокуронием.

Показана четкая зависимость эффекта сугаммадекса от дозы.

Сугаммадекс можно применять в разное время после введения рокурония или векурония бромида.

У пациентов с окклюзионными заболеваниями периферических артерий при регулярном приеме цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки равновесная концентрация препарата в крови достигается через 4 дня.
С_max) цилостазола и его основных метаболитов в плазме возрастает менее чем пропорционально увеличению дозы. При этом величина AUC цилостазола и его основных метаболитов возрастает примерно пропорционально увеличению дозы.

Связывание цилостазола с белками плазмы, в основном с альбумином, составляет 95-98%. Метаболизируется в печени в основном под действием изофермента CYP3A4, в меньшей степени - изоферментом CYP2C19, и в еще меньшей степени - изоферментом CYP1A2. Цилостазол не является индуктором печеночных микросомальных ферментов перекисного окисления.

Концентрация в плазме дегидроцилостазола и 4'-транс-гидроксицилостазола (оцененная на основании AUC) составляет соответственно приблизительно 41% и приблизительно 12% от концентрации неизмененного цилостазола. Связывание с белками крови дегидроцилостазола и 4’-транс-гидроксицилостазола составляет соответственно на 97.4% и на 66%.

Цилостазол выводится из организма преимущественно почками (74%), оставшийся препарат выводится через кишечник. В моче неизмененный цилостазол практически не определяется. Менее 2% принятой дозы препарата выводится почками в форме дегидроцилостазола. Примерно 30% принятой дозы выводится почками в форме 4’-транс-гидроксицилостазола. Оставшийся препарат выводится в форме разнообразных метаболитов, каждый из которых составляет не более 5% от принятой дозы.

T_1/2 цилостазола составляет 10.5 ч. Два основных метаболита, дегидроцилостазол и 4’-транс-гидроксицилостазол, имеют сходные значения T_1/2.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола на 27% выше, а показатели С_max и AUC неизмененного цилостазола - соответственно на 29% и 39% ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. Показатели С_max и AUC дегидроцилостазола у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью соответственно на 41% и 47% ниже, чем пациентов с нормальной функцией почек. При этом показатели С_max и AUC 4'-транс-гидроксицилостазола (основной экскретируемый почками метаболит) у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью увеличиваются соответственно на 173% и на 209% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью С_max в плазме крови и AUC увеличивались на 25 и 10% соответственно, по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью С_max и AUC увеличивались на 50 и 16% соответственно, по сравнению со здоровыми людьми.

При в/в введении в виде болюсной инъекции сугаммадекс характеризуется линейной кинетикой в дозах от 1 до 16 мг/кг.

После в/в введения взрослым пациентам сугаммадекс имеет следующие фармакокинетические параметры: быстрая фаза распределения с периодом полураспределения 2.9 мин; медленная фаза распределения с периодом полураспределения 27 мин; T_1/2 2.2 ч и V_d в равновесном состоянии – 15 л, плазменный клиренс - 91 мл/мин.

Не связывается с белками плазмы или с эритроцитами. Метаболиты сугаммадекса не обнаружены. Более >90% дозы выводится в течение 24 ч. 96% дозы выводится с мочой, из которых 95% составляет неизмененный сугаммадекс. Выведение с калом и выдыхаемым воздухом составляет <0.02%.

У пациентов с нарушением функции почек клиренс сугаммадекса уменьшается, T_1/2 увеличивается.

У пациентов в возрасте 75 лет клиренс сугаммадекса характеризуется тенденцией к уменьшению, T_1/2 - тенденцией к увеличению, по сравнению с пациентами в возрасте 40 лет.

У детей в возрасте 8 и 15 лет , T_1/2 сугаммадекса составляет соответственно 0.9 ч и 1.7 ч, V_d в равновесном состоянии - 3.1 л и 9.1 л, клиренс - 41 мл/мин и 71 мл/мин.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Перед началом терапии цилостазолом следует оценить возможность назначения других способов лечения, таких как хирургическая реваскуляризация или консервативная терапия.

За счет механизма фармакологического действия цилостазол может вызвать тахикардию, сердцебиение, тахиаритмию и/или артериальную гипотензию. При приеме цилостазола ЧСС может увеличиваться на 5-7 уд./мин. У пациентов из группы риска (например, у пациентов со стабильной стенокардией) увеличение ЧСС может спровоцировать приступ стенокардии. Необходимо тщательно следить за состоянием таких пациентов.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении цилостазола пациентам с предсердной или желудочковой экстрасистолией, а также пациентам с фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий.

Необходимо предупреждать пациентов о необходимости сообщать о любом случае кровотечения или появления синяка (подкожной гематомы) при небольшом ушибе. В случае развития кровоизлияния в сетчатке глаза прием цилостазола необходимо прекратить.

Поскольку цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов, повышается риск кровотечения при хирургических вмешательствах (включая малые инвазивные процедуры, такие как удаление зуба). При планируемых хирургических вмешательствах (если антиагрегантное действие нежелательно) цилостазол следует отменить за 5 дней до операции.

Сообщалось о редких или очень редких случаях гематологических нарушений, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению или апластическую анемию. В большинстве случаев эти нарушения проходили после прекращения приема цилостазола. Однако в нескольких случаях панцитопения и апластическая анемия привели к летальному исходу.

Пациента следует предупредить о необходимости немедленно сообщать врачу о любых симптомах, которые могут быть ранними проявлениями гематологических осложнений, таких как высокая лихорадка (пирексия) и ангина. Следует сделать развернутый анализ крови при подозрении на инфекцию или при появлении клинических симптомов гематологических осложнений. Следует немедленно прекратить прием цилостазола в случае появления клинических симптомов или лабораторных признаков гематологических осложнений.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с лекарственными препаратами, снижающими АД (возможность аддитивного гипотензивного действия с развитием рефлекторной тахикардии) а также уменьшающими свертываемость крови или ингибирующими агрегацию тромбоцитов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Цилостазол может вызывать головокружение. Рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами в период лечения.

Сугаммадекс применяется только врачом-анестезиологом или под его наблюдением. Рекомендуется использование соответствующей техники нейромышечного мониторинга для наблюдения за восстановлением после нейромышечной блокады.

Рекомендуется контролировать состояние пациента в послеоперационном периоде для предупреждения случаев восстановления блокады.

После реверсии нейромышечной блокады до восстановления адекватного самостоятельного дыхания обязательно проведение ИВЛ.

Вентиляция легких может быть продлена при применении препаратов, угнетающих дыхательную функцию.

Если после экстубации повторно возникает нейромышечная блокада, необходимо обеспечить адекватную вентиляцию легких.

В клинических исследованиях сообщалось о восстановлении блокады при применении сугаммадекса в дозах, ниже оптимальных. Для предотвращения восстановления блокады сугаммадекс следует применять в дозах, рекомендованных для стандартной или немедленной реверсии.

Если необходимо повторное введение рокурония или векурония, рекомендованное время ожидания составляет 24 ч. Если необходима нейромышечная блокада до истечения рекомендованного времени ожидания, необходимо применять нестероидный блокатор нейромышечной передачи.

При реверсии нейромышечной блокады во время анестезии иногда отмечали снижение глубины анестезии (например, движения, кашель, гримасы, сосание трахеальной трубки), поэтому при реверсии анестезии необходимо применять дополнительные дозы анестетиков или опиоидов.

Вследствие применения некоторых препаратов после сугаммадекса возможно взаимодействие по типу замещения - вытеснение сугаммадексом рокурония и векурония. В результате может произойти восстановление блокады. В таких случаях необходимо применить ИВЛ. В случае введения препарата, который вызвал вытеснение, путем инфузии, инфузию необходимо прекратить. В случае, когда можно ожидать потенциального взаимодействия подобного типа, необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента для выявления симптомов восстановления блокады (около 15 мин) после парентерального введения препарата, которое состоялось на протяжении 6 ч после введения сугаммадекса. Взаимодействие по типу замещения отмечается для некоторых лекарственных средств (торемифен, флуклоксациллин и фузидиновая кислота).

При применении препаратов, усиливающих нейромышечную блокаду, в послеоперационном периоде необходимо учитывать возможность восстановления блокады. Необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению рокурония или векурония для получения специфической информации относительно препаратов, которые усиливают нейромышечную блокаду. В случае восстановления блокады пациенту может потребоваться механическая вентиляция или повторное введение сугаммадекса.

Данные по применению сугаммадекса в условиях интенсивной терапии отсутствуют.

Сугаммадекс не следует применять для реверсии нейромышечной блокады, вызванной другими миорелаксантами, поскольку данные по эффективности и безопасности

Безопасность и эффективность сугаммадекса для реверсии нейромышечной блокады, вызванной другими миорелаксантами, не изучена, поэтому его не следует применять в таких случаях.

При применении сугаммадекса эффективность некоторых лекарственных препаратов может снижаться в связи со снижением их плазменных концентраций. В таких случаях необходимо рассмотреть возможность повторного введения лекарственных препаратов, введение терапевтически эквивалентных лекарственных препаратов (желательно другого химического класса) и/или нефармакологического вмешательства.

В исследованиях in vitro отмечено фармакодинамическое взаимодействие (пролонгирование АЧТВ и протромбинового времени) с антагонистами витамина К, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепариноидами, ривароксабаном и дабигатраном.

Принимая во внимание кратковременное влияние сугаммадекса на пролонгирование АЧТВ или протромбинового времени, при применении сугаммадекса в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами маловероятно, что он повышает риск развития кровотечения. Т.к. информации относительно применения сугаммадекса у пациентов с установленной коагулопатией недостаточно, необходимо тщательно контролировать показатели коагуляции с соблюдением стандартов клинической практики.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) выведение сугаммадекса и комплекса сугаммадекс-рокуроний замедлено, но симптомов восстановления нейромышечной блокады не выявлено. Данные относительно ограниченного количества пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе, свидетельствуют о непоследовательном снижении концентрации сугаммадекса в плазме крови при гемодиализе. Применение сугаммадекса у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Необходимости в коррекции дозы при печеночной недостаточности легкой и умеренной степени нет, поскольку сугаммадекс преимущественно экскретируется почками. С осторожность применять у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

При состояниях, сопровождающихся замедлением кровотока (например, заболевания сердечно-сосудистой системы, пожилой возраст, отеки), время восстановления может удлиняться.

Следует учитывать риск развития аллергических реакций и необходимость принятия мер по их предупреждению.

В целом сугаммадекс не влияет на лабораторные показатели, за вероятным исключением количественного определения прогестерона в сыворотке крови. Нарушение этого теста возможно при плазменной концентрации сугаммадекса 100 мкг/мл.

Использование в педиатрии

В педиатрии сугаммадекс рекомендуется только для стандартной реверсии блокады, вызванной рокуронием.

Данные об эффективности и безопасности сугаммадекса у детей ограничены. Для стандартной реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием при повторном появлении Т₂, рекомендованная доза сугаммадекса для детей в возрасте 2–17 лет составляет 2 мг/кг. Другие стандартные ситуации реверсии и немедленная реверсия не исследованы, поэтому применение препарата не рекомендуется до получения дальнейшей информации.

В случае применения у детей сугаммадекс можно развести 0.9% раствором натрия хлорида до концентрации 10 мг/мл.
Не рекомендуется применение сугаммадекса и новорожденных и детей в возрасте до 2 лет опыт применения в этой возрастной группе крайне ограничен.

Краткосрочное (в течение < 4 дней) одновременное применение цилостазола и ацетилсалициловой кислоты приводит к увеличению блокирования на 23-25% АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в условиях ex vivo по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой. Не выявлено очевидной тенденции увеличения геморрагических побочных явлений у пациентов, получавших цилостазол и аспирин по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо и эквивалентную дозу ацетилсалициловой кислоты.

В исследовании у здоровых добровольцев одновременное применение цилостазола с клопидогрелом не оказывало никакого влияния на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) и АЧТВ. При применении клопидогрела как в виде монотерапии, так и в сочетании с цилостазолом, у здоровых добровольцев увеличивалось время кровотечения. Прием цилостазола не приводил к дополнительному значимому удлинению времени кровотечения. Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым препаратом, ингибирующим агрегацию тромбоцитов. Рекомендуется регулярно контролировать время кровотечения. Применение цилостазола противопоказано пациентам, получающим одновременно два или более антиагрегантных и/или антикоагулянтных лекарственных средства.

В клиническом исследовании однократный прием цилостазола не ингибировал метаболизм варфарина и не оказывал влияния на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым антикоагулянтным препаратом. Применение цилостазола противопоказано пациентам, получающим одновременно два или более антиагрегантных и/или антикоагулянтных лекарственных средства.

В печени цилостазол в основном метаболизируется под воздействием ферментов цитохрома Р450, преимущественно CYP3A4 и CYP2C19 и, в меньшей степени, CYP1A2. Считается, что дегидроцилостазол, в 4-7 раз превосходящий цилостазол по способности ингибировать агрегацию тромбоцитов, образуется в основном при участии CYP3A4. 4'-транс- гидроксицилостазол, обладающий в пять раз менее выраженной способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов, образуется в основном под действием CYP2C19. Соответственно, препараты, ингибирующие CYP3A4 (например, некоторые макролиды [эритромицин, кларитромицин], азольные противогрибковые препараты [кетоконазол, итраконазол], ингибиторы протеаз) и CYP2C19 (например, ингибиторы протоновой помпы [омепразол, эзомепразол]) увеличивают общую фармакологическую активность цилостазола и могут способствовать усилению его нежелательных эффектов. Соответственно, пациентам, получающим мощные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, рекомендуется назначать цилостазол в дозе 50 мг 2 раза/сут.

При одновременном приеме цилостазола с эритромицином (мощный ингибитор CYP3A4) показатели AUC цилостазола, дегидроцилостазола и 4'-транс-гидроксицилостазола увеличиваются соответственно на 72%, на 6% и на 119%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с эритромицином увеличивается на 34%. На основании этих данных рекомендуется применять цилостазол в дозе 50 мг 2 раза/сут одновременно с эритромицином или подобными лекарственными средствами (например, кларитромицином).

При одновременном приеме цилостазола с кетоконазолом (мощный ингибитор CYP3A4) AUC цилостазола увеличивается на 117%, AUC дегидроцилостазола уменьшается на 15%, AUC 4'-транс-гидроксицилостазола увеличивается на 87%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с кетоконазолом увеличивается на 35%. На основании этих данных, рекомендуется применять цилостазол в дозе 50 мг 2 раза/сут при одновременном приеме с кетоконазолом или подобными лекарственными препаратами (например, итраконазолом).

При одновременном приеме цилостазола с дилтиаземом (слабый ингибитор CYP3A4) AUC цилостазола, дегидроцилостазола и 4'-транс-гидроксицилостазола увеличиваются соответственно на 44%, на 4% и на 43%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с дилтиаземом увеличивается на 19%. Коррекция дозы цилостазола при одновременном применении с дилтиаземом не требуется.

При однократном приеме 100 мг цилостазола одновременно с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) существенного изменения фармакокинетических показателей цилостазола не отмечалось. Коррекция дозы цилостазола не требуется. Тем не менее, прием грейпфрутового сока в большем количестве может оказывать влияние на фармакокинетику цилостазола.

При одновременном приеме цилостазола с омепразолом (мощный ингибитор CYP2C19) AUC цилостазола и дегидроцилостазола увеличиваются соответственно на 22% и на 68%, при этом AUC 4'-транс-гидроксицилостазола уменьшается на 36%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с омепразолом увеличивается на 47%. Рекомендуется уменьшение дозы цилостазола до 50 мг 2 раза/сут при одновременном применении с омепразолом.

Цилостазол увеличивает показатели AUC ловастатина (субстрат CYP3A4) и его бета-гидроксильного метаболита на 70%. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), метаболизирующими при участии CYP3A4 (симвастатин, аторвастатин и ловастатин).

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с субстратами CYP3A4, имеющими узкий терапевтический диапазон (такими как цизаприд, галофантрин, пимозид, алкалоиды спорыньи).

Воздействие на фармакокинетику цилостазола препаратов, увеличивающих активность CYP3A4 и CYP2C19, таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин, препараты зверобоя продырявленного, не изучалось. При одновременном приеме теоретически возможно снижение антиагрегантного эффекта цилостазола, поэтому необходимо регулярно контролировать время кровотечения.

В клинических исследованиях установлено, что курение (фактор, усиливающий активность CYP1A2) уменьшает концентрацию цилостазола в плазме крови на 18%.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении цилостазола с гипотензивными препаратами, а также любыми другими препаратами, которые потенциально снижают АД (в т.ч. нитратами и ингибиторами ФДЭ 5), поскольку возможен аддитивный гипотензивный эффект с развитием рефлекторной тахикардии.

Увеличение частоты сердцебиения и периферических отеков отмечено при одновременном применении цилостазола и других вазодилатирующих средств, например, блокаторов кальциевых каналов производных дигидропиридина.

Нельзя исключить лекарственное взаимодействие сугаммадекса с торемифеном, флуклоксациллином и фузидовой кислотой (клинически значимого взаимодействия по типу захвата не предполагается), с гормональными контрацептивами (клинически значимого взаимодействия по типу замещения не предполагается).

Для торемифена, имеющего относительно высокую константу сродства и относительно высокую концентрацию в плазме крови, существует вероятность вытеснения векурония или рокурония из комплекса с сугаммадексом. Поэтому восстановление соотношения T₄/T₁ до 0.9 может быть замедлено у пациентов, которые получили торемифен в день операции.

В/в введение флуклоксациллина в высоких дозах (инфузия 500 мг или более) или фузидовой кислоты может привести к вытеснению рокурония или векурония из комплекса с сугаммадексом. Применение флуклоксациллина или фузидовой кислоты в высоких дозах в предоперационном периоде может привести к задержке восстановления соотношения T₄/T₁ до 0.9. Следует избегать применения этих препаратов в высоких дозах в послеоперационном периоде (до 6 ч). Если применения флуклоксациллина или фузидовой кислоты избежать невозможно, следует строго контролировать вентиляцию легких, особенно в течение последующих 15 мин.

Взаимодействие между сугаммадексом в дозе 4 мг/кг и прогестероном может привести к снижению силы действия прогестерона (34% AUC), что подобно снижению, которое отмечали при применении суточной дозы перорального контрацептива на 12 ч позже; это, в свою очередь, может привести к снижению эффективности. Для эстрогенов можно ожидать снижения эффекта. Поэтому применение болюсной дозы сугаммадекса рассматривается как эквивалент одной пропущенной суточной дозы пероральных контрацептивов. Если пероральный контрацептив был принят в день применения сугаммадекса, то необходимо действовать также как при пропуске приема в соответствии с инструкцией по применению перорального контрацептива.

В случае применения пероральных контрацептивов пациент должен использовать дополнительный негормональный контрацептивный метод на протяжении следующих 7 дней.