Адуцил и Коринфар

Симптоматическое лечение перемежающейся хромоты.
Цилостазол применяется для увеличения максимального расстояния и расстояния, проходимого без боли, у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых нет болей в покое и отсутствуют признаки некроза периферических тканей (хроническая ишемия нижних конечностей II степени по классификации Фонтейна).

Цилостазол предназначен для применения в качестве терапии второго ряда у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых изменение образа жизни (в т.ч. прекращение курения и программы физической реабилитации) и другие надлежащие вмешательства оказались недостаточными для уменьшения симптомов перемежающейся хромоты.

• хроническая стабильная стенокардия (стенокардия напряжения);
• стенокардия Принцметала (вариантная стенокардия);
• артериальная гипертензия.

Внутрь.

Пациенты, получающие лечение цилостазолом, должны продолжать выполнять рекомендации по изменению образа жизни (отказ от курения, физические упражнения) и медикаментозную терапию (прием гиполипидемических и антиагрегантных лекарственных средств), направленные на уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений. Цилостазол не является заменой указанного лечения.

Терапию цилостазолом следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения перемежающей хромоты.

Рекомендуемая доза - 100 мг 2 раза/сут.

Врач должен повторно оценить состояние пациента через 3 месяца лечения. Если терапия цилостазолом не оказывает адекватного действия или не наблюдается уменьшения выраженности симптомов перемежающей хромоты, следует отменить цилостазол и рассмотреть другие способы лечения.

Одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4 wiltCYP2C19 У пациентов, получающих препараты, которые оказывают сильное блокирующее действие на CYP3A4 (например, некоторые макролиды), или препараты, которые оказывают сильное блокирующее действие на CYP2C19 (например, омепразол) следует уменьшить дозу цилостазола до 50 мг два раза в сутки.

Внутрь после еды, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости. Доза препарата подбирается врачом индивидуально в соответствии с тяжестью заболевания и чувствительностью больного к препарату. Для пациентов с сопутствующими тяжелыми цереброваскулярными заболеваниями и у пациентов пожилого возраста дозу препарата следует уменьшить.

Одновременный прием пищи задерживает, но не уменьшает всасывание нифедипина из ЖКТ.

Хроническая стабильная и вазоспастическая стенокардия

Начальная доза - 10 мг (1 таб.) 2-3 раза/сут. При недостаточно выраженном клиническом эффекте дозу препарата постепенно увеличивают до 2 таб. (20 мг) 1-2 раза/сут. Максимальная суточная доза - 40 мг (4 таб./сут).

Эссенциальная гипертензия

Средняя суточная доза - 10 мг (1 таб.) 2-3 раза/сут.

При недостаточно выраженном клиническом эффекте возможно постепенное увеличение дозы препарата до 20 мг (2 таб.) 2 раза/сут. Максимальная суточная доза - 40 мг (4 таб./сут).

При 2-кратном назначении минимальный интервал между приемами препарата должен составлять не менее 4 ч.

Длительность курса лечения определяется лечащим врачом.

Повышенная чувствительность к цилостазолу,
тяжелая почечная недостаточность (КК ≤25 мл/мин); умеренная или тяжелая печеночная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность; предрасположенность к кровотечениям (например, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавно (в течение последних 6 месяцев) перенесенный геморрагический инсульт, пролиферативная диабетическая ретинопатия, плохо контролируемая артериальная гипертензия); желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или политопная желудочковая экстрасистолия в анамнезе (вне зависимости от наличия или отсутствия адекватной антиаритмической терапии); удлиненный интервал QT на ЭКГ; тяжелая тахиаритмия в анамнезе; нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев; инвазивное вмешательство на коронарных артериях в течение последних 6 месяцев; одновременный прием двух или более антиагрегантных или антикоагулянтных лекарственных средств (например, ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела, гепарина, варфарина, аценокумарола, дабигатрана, ривароксабана или апиксабана); одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 или CYP2C19 (например, циметидина, дилтиазема, эритромицина, кетоконазола, лансопразола, омепразола и ингибиторов протеазы ВИЧ-1); беременность; период грудного вскармливания; возраст младше 18 лет.

С осторожностью: печеночная недостаточность легкой степени тяжести; хроническая ИБС (в частности, стабильная стенокардия напряжения); предсердная или желудочковая экстрасистолия, фибрилляции и трепетание предсердий; сахарный диабет; одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих АД; одновременное применение лекарственных препаратов, уменьшающих свертываемость крови; одновременное применение субстратов CYP3A4 или CYP2C19 (например, цизаприда, мидазолама, нифедипина, верапамила); пациенты пожилого возраста.

• артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт. ст.);
• кардиогенный шок, коллапс;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• выраженный аортальный стеноз;
• нестабильная стенокардия;
• острый инфаркт миокарда (первые 4 недели);
• совместное применение с рифампицином;
• I триместр беременности;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к нифедипину и другим производным 1,4-дигидропиридина или к другим компонентам препарата.

С осторожностью: стеноз митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, выраженная брадикардия или тахикардия, СССУ, злокачественная артериальная гипертензия, гиповолемия, тяжелые нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда с левожелудочковой недостаточностью, непроходимость ЖКТ, почечная и печеночная недостаточность, гемодиализ (из-за риска возникновения артериальной гипотензии), II и III триместры беременности, детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены), одновременный прием бета-адреноблокаторов, дигоксина.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, тахикардия,стенокардия, аритмия, желудочковая экстрасистолия, ортостатическая гипотензия; нечасто - инфаркт миокарда, фибрилляция предсердия, хроническая сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, синкопальное состояние, приливы жара, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия; частота неизвестна - полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт" и удлинение интервала QTc (у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы).

Со стороны дыхательной системы: часто - ринит, фарингит; нечасто - одышка (диспноэ), пневмония, кашель; частота неизвестна - интерстициальная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, нарушения стула; часто - тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе; нечасто - гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит, отклонение показателей функции печени от нормальных значений, желтуха.

Со стороны нервной системы и психики: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - бессонница, нарушение сна (необычные сновидения), беспокойство; частота неизвестна - парез, гиперестезия.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - экхимозы, глазные кровоизлияния, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение; нечасто - внутричерепное кровотечение, легочное кровотечение, внутримышечные гематомы, кровотечение из дыхательных путей, подкожное кровоизлияние; редко - увеличение времени кровотечения; частота неизвестна - склонность к кровотечениям.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия; редко - тромбоцитоз; частота неизвестна - тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - звон в ушах.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, кожный зуд; нечасто - экзема, кожные высыпания, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: часто - отеки (периферические отеки, отек лица), анорексия; нечасто - гипергликемия, сахарный диабет; частота неизвестна - повышение содержания мочевой кислоты в крови, повышение содержания мочевины в крови, повышение содержания креатинина в крови.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - почечная недостаточность, нарушения функции почек; частота неизвестна - гематурия, поллакиурия.

Общие реакции: часто - боль в груди, астения; нечасто - озноб, недомогание; частота неизвестна - гипертермия, боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение, аритмии, периферические отеки (лодыжек, стоп, голеней), проявления чрезмерной вазодилатации (бессимптомное снижение артериального давления, развитие или усугубление сердечной недостаточности, "приливы" крови к коже лица, гиперемия кожи лица, чувство жара), выраженное снижение АД (редко), синкопе. У некоторых пациентов, особенно в начале лечения или при увеличении дозы, возможно появление приступов стенокардии и в единичных случаях - развития инфаркта миокарда, что требует отмены препарата.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, общая слабость, повышенная утомляемость, сонливость. При длительном приеме препарата в высоких дозах - парестезии конечностей, тремор, экстрапирамидные (паркинсонические) нарушения (атаксия, "маскообразное" лицо, шаркающая походка, тремор кистей и пальцев рук, затрудненное глотание), депрессия.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, диарея или запор), сухость во рту, метеоризм, повышение аппетита; редко - гиперплазия десен, полностью исчезающая после отмены препарата; при длительном приеме - нарушения функции печени (внутрипеченочный холестаз, повышение активности печеночных трансаминаз).

Со стороны костно-мышечной системы: артрит, миалгия, отечность суставов, судороги верхних и нижних конечностей.

Аллергические реакции: редко - кожный зуд, крапивница, экзантемы, аутоиммунный гепатит, эксфолиативный дерматит, фотодерматит, анафилактические реакции.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз.

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение суточного диуреза, ухудшение функции почек (у больных с почечной недостаточностью).

Прочие: редко - нарушения зрения (в т.ч. транзиторная слепота при максимальной концентрации нифедипина в плазме крови), гинекомастия (у пожилых больных, полностью исчезающая после отмены препарата), галакторея, гипергликемия, отек легких, бронхоспазм, увеличение массы тела.

Ингибитор ФДЭ 3 типа (ФДЭ3). Повышает содержание внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в различных органах и тканях.

В экспериментальных и небольших клинических исследованиях установлено, что цилостазол обладает вазодилатирующим действием. Цилостазол ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток человека и крыс в условиях in vitro.

В экспериментальных и клинических исследованиях в условиях in vivo и ex vivo установлено, что цилостазол увеличивает содержание цАМФ в тромбоцитах и вызывает обратимое антиагрегантное действие. Кроме того, цилостазол блокирует высвобождение тромбоцитами человека тромбоцитарного ростового фактора и тромбоцитарного фактора 4 (PF-4).

Кроме того, цилостазол снижает сывороточные концентрации ТГ и повышает концентрацию холестерина ЛПВП. В клиническом исследовании прием цилостазола в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 12 недель по сравнению с плацебо снижал содержание в крови триглицеридов в среднем на 0.33 ммоль/л (на 15%) и увеличивал содержание в крови холестерина ЛВП в среднем на 0.10 ммоль/л (на 10%).

Цилостазол обладает положительным инотропным действием. В экспериментальных исследованиях цилостазол оказывал видоспецифическое повреждающее воздействие на сердечно-сосудистую систему.

Установлено, что терапия цилостазолом в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 24 недель примерно в 2 раза увеличивает максимальное проходимое расстояние (с 60.4 м до 129.1 м; среднее абсолютное увеличение максимального проходимого расстояния составляет 42 м) и расстояние, проходимое до появления боли (с 47.3 м до 93.6 м).

Цилостазол расширяет преимущественно бедренные артерии, в меньшей степени - позвоночные, сонную и верхнюю брыжеечную артерии. Почечные артерии не чувствительны к воздействию цилостазола.

Эффективность цилостазола у пациентов с перемежающейся хромотой была подтверждена в 9 плацебо-контролируемых клинических исследованиях.

Эффективность цилостазола у пациентов с сахарным диабетом оказалась ниже, чем у лиц без нарушения углеводного обмена.

Селективный блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), производное 1,4-дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Уменьшает ток внеклеточного Са²⁺ внутрь кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток коронарных и периферических артерий; в высоких дозах ингибирует высвобождение Са²⁺ из внутриклеточных депо.

В терапевтических дозах нормализует трансмембранный ток Са²⁺, нарушенный при ряде патологических состояний, прежде всего при артериальной гипертензии. Не влияет на тонус вен. Усиливает коронарный кровоток, улучшает кровоснабжение ишемизированных зон миокарда без развития феномена "обкрадывания", активирует функционирование коллатералей.

Расширяя периферические артерии, снижает ОПСС, тонус миокарда, постнагрузку и потребность миокарда в кислороде. Практически не влияет на синоатриальный узел и AV-узел, обладает слабой антиаритмической активностью.

Усиливает почечный кровоток, вызывает умеренный натрийурез.

Отрицательное хроно-, дромо- и инотропное действие перекрывается рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы и увеличением ЧСС в ответ на периферическую вазодилатацию.

Время наступления клинического эффекта - 20 мин и его длительность - 4-6 ч.

При длительном приеме (2-3 месяца) развивается толерантность к действию препарата.

У пациентов с окклюзионными заболеваниями периферических артерий при регулярном приеме цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки равновесная концентрация препарата в крови достигается через 4 дня.
С_max) цилостазола и его основных метаболитов в плазме возрастает менее чем пропорционально увеличению дозы. При этом величина AUC цилостазола и его основных метаболитов возрастает примерно пропорционально увеличению дозы.

Связывание цилостазола с белками плазмы, в основном с альбумином, составляет 95-98%. Метаболизируется в печени в основном под действием изофермента CYP3A4, в меньшей степени - изоферментом CYP2C19, и в еще меньшей степени - изоферментом CYP1A2. Цилостазол не является индуктором печеночных микросомальных ферментов перекисного окисления.

Концентрация в плазме дегидроцилостазола и 4'-транс-гидроксицилостазола (оцененная на основании AUC) составляет соответственно приблизительно 41% и приблизительно 12% от концентрации неизмененного цилостазола. Связывание с белками крови дегидроцилостазола и 4’-транс-гидроксицилостазола составляет соответственно на 97.4% и на 66%.

Цилостазол выводится из организма преимущественно почками (74%), оставшийся препарат выводится через кишечник. В моче неизмененный цилостазол практически не определяется. Менее 2% принятой дозы препарата выводится почками в форме дегидроцилостазола. Примерно 30% принятой дозы выводится почками в форме 4’-транс-гидроксицилостазола. Оставшийся препарат выводится в форме разнообразных метаболитов, каждый из которых составляет не более 5% от принятой дозы.

T_1/2 цилостазола составляет 10.5 ч. Два основных метаболита, дегидроцилостазол и 4’-транс-гидроксицилостазол, имеют сходные значения T_1/2.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола на 27% выше, а показатели С_max и AUC неизмененного цилостазола - соответственно на 29% и 39% ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. Показатели С_max и AUC дегидроцилостазола у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью соответственно на 41% и 47% ниже, чем пациентов с нормальной функцией почек. При этом показатели С_max и AUC 4'-транс-гидроксицилостазола (основной экскретируемый почками метаболит) у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью увеличиваются соответственно на 173% и на 209% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью С_max в плазме крови и AUC увеличивались на 25 и 10% соответственно, по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью С_max и AUC увеличивались на 50 и 16% соответственно, по сравнению со здоровыми людьми.

Всасывание

Абсорбция - высокая (более 90%). Биодоступность - 50-70%. Прием пищи повышает биодоступность. Обладает эффектом "первого прохождения" через печень. C_max нифедипина в плазме крови после однократного перорального приема 2 таблеток (соответствует 20 мг нифедипина) достигается через 1-3 ч и ее значение составляет в среднем 28.3 нг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови (с альбуминами) - 95%.

Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Кумулятивный эффект отсутствует.

Метаболизм и выведение

Полностью метаболизируется в печени.

T_1/2 составляет 2-5 ч. Выводится почками в виде неактивного метаболита (60-80% принятой дозы), 20% - с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Хроническая почечная недостаточность, гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на фармакокинетику.

У пациентов с печеночной недостаточностью снижается общий клиренс и увеличивается T_1/2.

Препарат противопоказан в I триместре беременности и в период лактации.

С осторожностью: следует назначать препарат во II и III триместрах беременности.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Перед началом терапии цилостазолом следует оценить возможность назначения других способов лечения, таких как хирургическая реваскуляризация или консервативная терапия.

За счет механизма фармакологического действия цилостазол может вызвать тахикардию, сердцебиение, тахиаритмию и/или артериальную гипотензию. При приеме цилостазола ЧСС может увеличиваться на 5-7 уд./мин. У пациентов из группы риска (например, у пациентов со стабильной стенокардией) увеличение ЧСС может спровоцировать приступ стенокардии. Необходимо тщательно следить за состоянием таких пациентов.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении цилостазола пациентам с предсердной или желудочковой экстрасистолией, а также пациентам с фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий.

Необходимо предупреждать пациентов о необходимости сообщать о любом случае кровотечения или появления синяка (подкожной гематомы) при небольшом ушибе. В случае развития кровоизлияния в сетчатке глаза прием цилостазола необходимо прекратить.

Поскольку цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов, повышается риск кровотечения при хирургических вмешательствах (включая малые инвазивные процедуры, такие как удаление зуба). При планируемых хирургических вмешательствах (если антиагрегантное действие нежелательно) цилостазол следует отменить за 5 дней до операции.

Сообщалось о редких или очень редких случаях гематологических нарушений, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению или апластическую анемию. В большинстве случаев эти нарушения проходили после прекращения приема цилостазола. Однако в нескольких случаях панцитопения и апластическая анемия привели к летальному исходу.

Пациента следует предупредить о необходимости немедленно сообщать врачу о любых симптомах, которые могут быть ранними проявлениями гематологических осложнений, таких как высокая лихорадка (пирексия) и ангина. Следует сделать развернутый анализ крови при подозрении на инфекцию или при появлении клинических симптомов гематологических осложнений. Следует немедленно прекратить прием цилостазола в случае появления клинических симптомов или лабораторных признаков гематологических осложнений.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с лекарственными препаратами, снижающими АД (возможность аддитивного гипотензивного действия с развитием рефлекторной тахикардии) а также уменьшающими свертываемость крови или ингибирующими агрегацию тромбоцитов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Цилостазол может вызывать головокружение. Рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами в период лечения.

В период лечения необходимо воздерживаться от приема этанола. Прекращать лечение препаратом рекомендуется постепенно.

Следует иметь в виду, что в начале лечения может возникнуть стенокардия, особенно после недавней резкой отмены бета-адреноблокаторов (последние следует отменять постепенно).

Одновременное назначение бета-адреноблокаторов необходимо проводить в условиях тщательного врачебного контроля, поскольку это может обусловить чрезмерное снижение АД, а в некоторых случаях - усугубление симптомов сердечной недостаточности.

При выраженной сердечной недостаточности препарат дозируют с большой осторожностью.

Диагностическими критериями назначения препарата при вазоспастической стенокардии являются: классическая клиническая картина, сопровождающаяся повышением сегмента ST, возникновение эргоновин-индуцированной стенокардии или спазма коронарных артерий, выявление коронароспазма при ангиографии или выявление ангиоспастического компонента без подтверждения (например, при разном пороге напряжения или при нестабильной стенокардии, когда данные ЭКГ свидетельствуют о преходящем ангиоспазме).

Для пациентов с тяжелой обструктивной кардиомиопатией существует риск увеличения частоты, тяжести проявления и продолжительности приступов стенокардии после приема нифедипина; в данном случае необходима отмена препарата.

У пациентов с необратимой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, имеющих высокое АД и сниженный ОЦК, препарат следует применять осторожно, т.к. возможно резкое падение АД. За больными с нарушением функции печени устанавливается тщательное наблюдение; при необходимости дозу препарата снижают и/или используют другие лекарственные формы нифедипина.

При необходимости хирургического вмешательства под наркозом необходимо информировать врача-анестезиолога о лечении пациента нифедипином.

При экстракорпоральном оплодотворении в отдельных случаях БМКК вызывали изменения в головной части сперматозоидов, что может привести к нарушению функций сперматозоидов. В случаях, при которых повторное экстракорпоральное оплодотворение не осуществилось по неясной причине, применение БМКК, включая нифедипин, можно считать возможной причиной неудачи.

Во время лечения возможно получение ложноположительного результата прямой реакции Кумбса и лабораторных тестов на антинуклеарные антитела.

При спектофотометрическом определении ванилил-миндальной кислоты в моче нифедипин может быть причиной получения ложно-завышенного результата, однако, на результаты тестов, проведенных с помощью ВЭЖХ, нифедипин влияния не оказывает.

С осторожностью следует проводить одновременное лечение нифедипином, дизопирамидом и флекаинидом вследствие возможного усиления инотропного эффекта.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Краткосрочное (в течение < 4 дней) одновременное применение цилостазола и ацетилсалициловой кислоты приводит к увеличению блокирования на 23-25% АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в условиях ex vivo по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой. Не выявлено очевидной тенденции увеличения геморрагических побочных явлений у пациентов, получавших цилостазол и аспирин по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо и эквивалентную дозу ацетилсалициловой кислоты.

В исследовании у здоровых добровольцев одновременное применение цилостазола с клопидогрелом не оказывало никакого влияния на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) и АЧТВ. При применении клопидогрела как в виде монотерапии, так и в сочетании с цилостазолом, у здоровых добровольцев увеличивалось время кровотечения. Прием цилостазола не приводил к дополнительному значимому удлинению времени кровотечения. Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым препаратом, ингибирующим агрегацию тромбоцитов. Рекомендуется регулярно контролировать время кровотечения. Применение цилостазола противопоказано пациентам, получающим одновременно два или более антиагрегантных и/или антикоагулянтных лекарственных средства.

В клиническом исследовании однократный прием цилостазола не ингибировал метаболизм варфарина и не оказывал влияния на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым антикоагулянтным препаратом. Применение цилостазола противопоказано пациентам, получающим одновременно два или более антиагрегантных и/или антикоагулянтных лекарственных средства.

В печени цилостазол в основном метаболизируется под воздействием ферментов цитохрома Р450, преимущественно CYP3A4 и CYP2C19 и, в меньшей степени, CYP1A2. Считается, что дегидроцилостазол, в 4-7 раз превосходящий цилостазол по способности ингибировать агрегацию тромбоцитов, образуется в основном при участии CYP3A4. 4'-транс- гидроксицилостазол, обладающий в пять раз менее выраженной способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов, образуется в основном под действием CYP2C19. Соответственно, препараты, ингибирующие CYP3A4 (например, некоторые макролиды [эритромицин, кларитромицин], азольные противогрибковые препараты [кетоконазол, итраконазол], ингибиторы протеаз) и CYP2C19 (например, ингибиторы протоновой помпы [омепразол, эзомепразол]) увеличивают общую фармакологическую активность цилостазола и могут способствовать усилению его нежелательных эффектов. Соответственно, пациентам, получающим мощные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, рекомендуется назначать цилостазол в дозе 50 мг 2 раза/сут.

При одновременном приеме цилостазола с эритромицином (мощный ингибитор CYP3A4) показатели AUC цилостазола, дегидроцилостазола и 4'-транс-гидроксицилостазола увеличиваются соответственно на 72%, на 6% и на 119%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с эритромицином увеличивается на 34%. На основании этих данных рекомендуется применять цилостазол в дозе 50 мг 2 раза/сут одновременно с эритромицином или подобными лекарственными средствами (например, кларитромицином).

При одновременном приеме цилостазола с кетоконазолом (мощный ингибитор CYP3A4) AUC цилостазола увеличивается на 117%, AUC дегидроцилостазола уменьшается на 15%, AUC 4'-транс-гидроксицилостазола увеличивается на 87%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с кетоконазолом увеличивается на 35%. На основании этих данных, рекомендуется применять цилостазол в дозе 50 мг 2 раза/сут при одновременном приеме с кетоконазолом или подобными лекарственными препаратами (например, итраконазолом).

При одновременном приеме цилостазола с дилтиаземом (слабый ингибитор CYP3A4) AUC цилостазола, дегидроцилостазола и 4'-транс-гидроксицилостазола увеличиваются соответственно на 44%, на 4% и на 43%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с дилтиаземом увеличивается на 19%. Коррекция дозы цилостазола при одновременном применении с дилтиаземом не требуется.

При однократном приеме 100 мг цилостазола одновременно с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) существенного изменения фармакокинетических показателей цилостазола не отмечалось. Коррекция дозы цилостазола не требуется. Тем не менее, прием грейпфрутового сока в большем количестве может оказывать влияние на фармакокинетику цилостазола.

При одновременном приеме цилостазола с омепразолом (мощный ингибитор CYP2C19) AUC цилостазола и дегидроцилостазола увеличиваются соответственно на 22% и на 68%, при этом AUC 4'-транс-гидроксицилостазола уменьшается на 36%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с омепразолом увеличивается на 47%. Рекомендуется уменьшение дозы цилостазола до 50 мг 2 раза/сут при одновременном применении с омепразолом.

Цилостазол увеличивает показатели AUC ловастатина (субстрат CYP3A4) и его бета-гидроксильного метаболита на 70%. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), метаболизирующими при участии CYP3A4 (симвастатин, аторвастатин и ловастатин).

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с субстратами CYP3A4, имеющими узкий терапевтический диапазон (такими как цизаприд, галофантрин, пимозид, алкалоиды спорыньи).

Воздействие на фармакокинетику цилостазола препаратов, увеличивающих активность CYP3A4 и CYP2C19, таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин, препараты зверобоя продырявленного, не изучалось. При одновременном приеме теоретически возможно снижение антиагрегантного эффекта цилостазола, поэтому необходимо регулярно контролировать время кровотечения.

В клинических исследованиях установлено, что курение (фактор, усиливающий активность CYP1A2) уменьшает концентрацию цилостазола в плазме крови на 18%.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении цилостазола с гипотензивными препаратами, а также любыми другими препаратами, которые потенциально снижают АД (в т.ч. нитратами и ингибиторами ФДЭ 5), поскольку возможен аддитивный гипотензивный эффект с развитием рефлекторной тахикардии.

Увеличение частоты сердцебиения и периферических отеков отмечено при одновременном применении цилостазола и других вазодилатирующих средств, например, блокаторов кальциевых каналов производных дигидропиридина.

При одновременном применении других гипотензивных средств, а также трициклических антидепрессантов, нитратов, циметидина, ингаляционных анестетиков, диуретиков гипотензивный эффект нифедипина может усиливаться.

БМКК могут еще больше усиливать отрицательное инотропное действие таких антиаритмических средств, как амиодарон и хинидин.

При комбинировании нифедипина с нитратами усиливается тахикардия.

Дилтиазем подавляет метаболизм нифедипина в организме, что может потребовать снижения дозы нифедипина при одновременном назначении этих препаратов.

Снижает концентрацию хинидина в плазме крови.

Повышает концентрацию дигоксина и теофиллина в плазме крови.

Рифампицин ускоряет метаболизм нифедипина, не рекомендуется совместное назначение.

При одновременном назначении с цефалоспоринами (например, цефиксим) может увеличиться концентрация цефалоспоринов в крови.

Симпатомиметики, НПВС (подавление синтеза простагландинов в почках и задержка ионов натрия и жидкости в организме), эстрогены (задержка жидкости в организме) снижают гипотензивный эффект.

Нифедипин может вытеснять из связи с белками препараты с высокой степенью связывания (в т.ч. непрямые антикоагулянты - производные кумарина и индандиона, противосудорожные, НПВС, хинин, салицилаты, сульфинпиразон), вследствие этого возможно повышение их концентраций в плазме крови.

Нифедипин подавляет метаболизм празозина и других альфа-адреноблокаторов, что может привести к усилению гипотензивного эффекта.

При необходимости дозу винкристина снижают, т.к. нифедипин тормозит его выведение из организма, что может вызвать усиление побочных эффектов.

Препараты лития могут усиливать токсические эффекты (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

При одновременном назначении прокаинамида, хинидина и других препаратов, вызывающих удлинение интервала QT, риск значительного удлинения интервала QT возрастает.

Грейпфрутовый сок подавляет метаболизм нифедипина в организме, поэтому он противопоказан во время лечения нифедипином.

Нифедипин метаболизируется с помощью изофермента CYP3А, в связи с этим одновременное применение препаратов, ингибирующих данную систему может привести к взаимодействию данного препарата и нифедипина: так, макролиды, противовирусные препараты (например, ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир или саквинавир), противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол или флуконазол) вызывают увеличение концентрации нифедипина в плазме крови.

Принимая во внимание опыт применения БМКК нимодипина, нельзя исключить аналогичные взаимодействия также с нифедипином: карбамазепин, фенобарбитал могут вызвать снижение концентрации нифедипина в плазме крови, а вальпроевая кислота - увеличение концентрации нифедипина в плазме крови.

Симптомы: головная боль, гиперемия кожи лица, длительное выраженное снижение АД, угнетение функции синусового узла, брадикардия/тахикардия, брадиаритмия. При тяжелом отравлении - потеря сознания, кома.

Лечение: проведение симптоматической терапии. При тяжелом отравлении (коллапс, угнетение синусового узла) проводят промывание желудка (при необходимости, тонкого кишечника), назначают активированный уголь. Антидотом являются препараты кальция, показано в/в введение 10% кальция хлорида или кальция глюконата, с последующим переводом на длительную инфузию. При выраженном снижении АД показано медленное в/в введение допамина, добутамина, адреналина или норадреналина. Рекомендуется проводить контроль содержания глюкозы (может снижаться высвобождение инсулина) и электролитов в крови (К⁺, Са²⁺). При развитии сердечной недостаточности - в/в введение строфантина. При нарушениях проводимости - атропин, изопреналин или искусственный водитель ритма. Гемодиализ не эффективен, рекомендуется плазмаферез.