Бетасерк и Экзифин

Болезнь Меньера; синдромы, характеризующиеся головокружением, шумом в ушах и/или прогрессирующей потерей слуха, в т.ч. водянка лабиринта внутреннего уха, вестибулярные и лабиринтные нарушения (включая головокружение, шум и боль в ушах, головная боль, тошнота, рвота, снижение слуха), вестибулярный неврит, лабиринтит, доброкачественное позиционное головокружение (в т.ч. после нейрохирургических операций); вертебробазилярная недостаточность, посттравматическая энцефалопатия, атеросклероз сосудов головного мозга (в составе комплексной терапии).

Профилактика и лечение грибковых инфекций кожи, вызванных чувствительными возбудителями, в т.ч микозов стоп ("грибок" стопы), паховой эпидермофитии (tinea cruris), грибковых поражений гладкой кожи тела (tinea cruris), грибковые поражения гладкой кожи тела (tinea corporus), вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (в т.ч. Т. rubrum, Т. mentagrophytes, Т. verrucosum, Т. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum; дрожжевые инфекции кожи, в основном те, которые вызываются родом Candida (например, Candida albicans), в частности опрелость; разноцветный лишай (Pityriasis versicolor), вызываемый Pityrosporum orbiculare (также известный под названием Malassezia furfur).

Препарат принимают внутрь во время еды. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от реакции на лечение.

Для взрослых доза составляет 48 мг/сут.

Бетасерк 24 мг следует принимать по 1 таб. 2 раза/сут. Таблетку можно разделить на 2 равные части. Для этого следует поместить таблетку на твердую поверхность риской вверх и надавить на нее большим пальцем.

Улучшение иногда наблюдается только через несколько недель лечения, а стабильный терапевтический эффект - после нескольких месяцев лечения. Имеются данные о том, что назначение препарата в начале заболевания предотвращает его прогрессирование и/или потерю слуха на более поздних стадиях.

Несмотря на ограниченность данных клинических исследований, обширный пострегистрационный опыт предполагает, что коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Специальные клинические исследования у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не проводились, однако пострегистрационный опыт дает основания предполагать, что коррекция дозы у данной группы пациентов не требуется.

Длительность курса лечения и режим дозирования устанавливается в индивидуальном порядке и зависит от локализации процесса и тяжести заболевания.

Онихомикозы

Обычная доза: 250 мг 1 раз/сут. Продолжительность терапии - около 6-12 петель. При поражении ногтей пальцев кистей и стоп (за исключением большою пальца стоны), или при молодом возрасте больного длительность лечение может быть менее 12 недель. При инфекции большого пальца стопы 3-месячный курс лечения обычно достаточен. В редких случаях, при замедленной скорости роста ногтей, может потребоваться более длительное лечение до 6 и более месяцев.

Грибковые инфекции кожи.

Продолжительность лечения при межпальцевой, подошвенной или по типу "носков" локализации инфекции составляет 2-6 недель, при микозах других участков тела: голеней - 2-4 недель, туловища - 4 недели, при микозах, вызванных Candida - 2-4 недели; при микозах головы, вызванных Microsporum canis - более 4 недель.

Детям обычно назначают 125 мг (1/2 таблетки). Продолжительность лечения микозов волосистой части головы - около 4 недель, при заражении Microsporum canis может быть более длительной.

При массе тела менее 20 кг - 62.5 мг (1/4 таблетки) 1 раз/сут, при массе от 20 до 40 кг - 125 мг (1/2 таблетки) 1 раз/сут, при массе более 40 кг - 250 мг (1 таблетка) 1 раз/сут.

Пожилым больным препарат назначают в тех же лозах, что и взрослым.

При выраженных нарушениях функции печени и/или почек (КК 50 мл/мин либо концентрация креатинина в крови более 300 мкмоль/л) - 125 мг 1 раз/сут.

• феохромоцитома;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Бетасерк не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности.

С осторожностью и под тщательным наблюдением врача следует назначать Бетасерк пациентам с бронхиальной астмой, язвенной болезнью желудка и/или двенадцатиперстной кишки.

• детский возраст до 2 лет, т.к. нет достаточного количества данных о применении препарата детьми с массой тела менее 12 кг;
• беременность;
• период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: печеночная и/или почечная недостаточность; алкоголизм; заболевания крови; опухоли; болезни обмена веществ; патология сосудов конечностей, псориаз.

Со стороны пищеварительной системы: часто (от ≥1/100 до <1/10) - тошнота и диспепсия.

Со стороны нервной системы: часто (от ≥1/100 до <1/10) - головная боль.

Кроме этих эффектов, выявленных при проведении клинических исследований, в процессе постмаркетингового применения и в научной литературе сообщалось о нижеследующих нежелательных эффектах. Имеющихся данных недостаточно, чтобы оценить их частоту.

Со стороны пищеварительной системы: умеренно выраженные рвота, желудочно-кишечные боли, вздутие живота. Эти эффекты обычно исчезают после приема препарата одновременно с пищей или после снижения дозы.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, в т.ч. ангионевротический отек, крапивница, зуд, сыпь, анафилактическая реакция.

Побочные действия обычно средней и легкой степени тяжести и носят временный характер.

Со стороны пищеварительной системы: часто - чувство переполненного желудка, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, боли в животе, диарея; нечасто - нарушение вкусового восприятия, в т.ч. потеря, которая восстанавливается через несколько недель после прекращения лечения; редко - холестаз, желтуха, гепатит, бессимптомное увеличение уровня грансаминаз печени. Несмотря на недоказанность причинной связи этих нарушений с приемом тербинафина, в случае развития гепатобилиарной дисфункции лечение Экзифином следует прекратить.

Со стороны ЦНС: редко - парестезия, гипестезия, головокружение; очень редко - депрессия, чувство повышенной тревоги.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - крапивница, многоформная эритема, редко системные аллергические реакции (реакции подобные сывороточной болезни, ангионевротический отек); очень редко - тяжелые кожные реакции (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, фоточувствительность). При прогрессировании кожных высыпаний лечение тербинафином следует прекратить.

Прочие: часто - головная боль, плохое самочувствие, чувство усталости; очень редко - экзацербация псориаза, усиленное выпадение волос.

Механизм действия бетагистина известен только частично. Существует несколько возможных гипотез, подтвержденных доклиническими и клиническими данными:

Влияние на гистаминергическую систему

Частичный агонист гистаминовых H₁-рецепторов и антагонист гистаминовых H₃-рецепторов вестибулярных ядер ЦНС, обладает незначительной активностью в отношении Н₂-рецепторов. Бетагистин увеличивает обмен гистамина и его высвобождение путем блокирования пресинаптических H₃-рецепторов и снижения количества H₃-рецепторов.

Усиление кровотока кохлеарной области, а также всего головного мозга

Согласно доклиническим исследованиям бетагистин улучшает кровообращение в сосудистой полоске внутреннего уха за счет расслабления прекапиллярных сфинктеров сосудов внутреннего уха. Также показано, что бетагистин усиливает кровоток головного мозга у человека.

Облегчение процесса центральной вестибулярной компенсации

Бетагистин ускоряет восстановление вестибулярной функции у животных после односторонней вестибулярной нейрэктомии, ускоряя и облегчая центральную вестибулярную компенсацию за счет антагонизма с гистаминовыми H₃-рецепторами. Время восстановления после вестибулярной нейрэктомии у человека при лечении бетагистином также уменьшается.

Возбуждение нейронов в вестибулярных ядрах

Дозозависимо снижает генерацию потенциалов действия в нейронах латеральных и медиальных вестибулярных ядер.

Фармакодинамические свойства, выявленные на животных, обеспечивают положительный терапевтический эффект бетагистина в вестибулярной системе.

Эффективность бетагистина была продемонстрирована у пациентов с вестибулярным головокружением и синдромом Меньера, что проявлялось уменьшением выраженности и частоты головокружений.

Противогрибковое средство для наружного применения, обладающий широким спектром противогрибковой активности. В небольших концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов (Trychophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton tonsurans, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum), плесневых (например, Scopulariopsis brevicaulis) и определенных диморфных грибов (Pityrosporum orbiculare). Активность в отношении дрожжевых грибов, в основном Сandida albicans, в зависимости от их вида, может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфическим образом изменяет ранний этап биосинтеза стеролов, происходящего в грибах. Это ведет к дефициту эргостерола и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы, расположенного на клеточной мембране гриба.

Тербинафин не оказывает влияния на изоферменты системы цитохрома Р450 у человека и, соответственно, на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов.

Всасывание

При пероральном приеме бетагистин быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. После всасывания препарат быстро и почти полностью метаболизируется с образованием метаболита 2-пиридилуксусной кислоты. Концентрация бетагистина в плазме крови очень низкая. Таким образом, фармакокинетические анализы основаны на измерении концентрации метаболита 2-пиридилуксусной кислоты в плазме и моче. При приеме препарата с пищей C_max бетагистина в крови ниже, чем при приеме натощак. Однако суммарная абсорбция бетагистина одинакова в обоих случаях, что указывает на то, что прием пищи лишь замедляет всасывание бетагистина.

Распределение

Связывание бетагистина с белками плазмы крови составляет менее 5%.

Метаболизм

После всасывания бетагистин быстро и почти полностью метаболизируется с образованием метаболита 2-пиридилуксусной кислоты (который не обладает фармакологической активностью). C_max 2-пиридилуксусной кислоты в плазме крови (или моче) достигается через 1 ч после приема. T_1/2 приблизительно 3.5 ч.

Выведение

2-пиридилуксусная кислота быстро выводится с мочой. При приеме препарата в дозе 8-48 мг около 85% начальной дозы обнаруживается в моче. Выведение бетагистина почками или через кишечник незначительно.

Линейность

Скорость выведения остается постоянной при пероральном приеме 8-48 мг препарата, указывая на линейность фармакокинетики бетагистина, и позволяет предположить, что задействованный метаболический путь остается ненасыщенным.

При пероральном приеме хорошо абсорбируется, через 0.8 ч абсорбируется половина принятой дозы; через 4.6 ч половина принятой дозы распределяется в организме. Через 1-2 ч после приема внутрь однократной 250 мг дозы C_max препарата в плазме крови достигает 0.97 мкг/мл. Биодоступность - 80%. Прием пиши не влияет на биодоступность тербинафина.

Тербинафин интенсивно связывается с белками плазмы крови (99%), быстро распространяется в тканях, проникает в дермальный слой кожи и нопевые пластинки. Проникает в секрет сальных желез и накапливается в высоких концентрациях в волосяных фолликулах, в волосах, коже и в подкожной клетчатке. Уже через несколько недель лечения накапливается в ногтях и концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие. T_1/2 - 16-18 ч. T_1/2 терминальной фазы - 200-400 ч.

Биотрансформируегся в печени до неактивных метаболитов: 80% принятой дозы выводится с мочой в виде метаболитов, остальная часть (20%) с каловыми массами. Не кумулирует в организме. Возраст больных не влияет на фармакокинетику тербинафина, однако элиминация может снижаться при поражениях почек или печени, приводя к высоким концентрациям тербинафина в крови.

Выделяется вместе с грудным молоком.

Имеющихся данных о применении бетагистина у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных не выявили прямой или непрямой репродуктивной токсичности. Бетагистин не должен использоваться при беременности за исключением случаев абсолютной необходимости.

Неизвестно, выделяется ли бетагистин с грудным молоком у человека. Бетагистин выделяется с грудным молоком у крыс. Исследования на животных были ограничены применением препарата в очень высоких дозах. Вопрос о назначении препарата матери следует принимать только после сопоставления пользы грудного вскармливания с потенциальным риском для грудного ребенка.

В исследованиях на животных (крысах) влияния на фертильность не выявлено.

Применение при беременности возможно, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода/ребенка.

Тербинафин проникает в грудное молоко в очень небольшом количестве. Тербинафин нельзя наносить на молочные железы в период грудного вскармливания.

Противопоказан:

• детский возраст до 2 лет, т.к. нет достаточного количества данных о применении препарата детьми с массой тела менее 12 кг.

Детям обычно назначают 125 мг (1/2 таблетки). Продолжительность лечения микозов волосистой части головы - около 4 недель, при заражении Microsporum canis может быть более длительной.

При массе тела менее 20 кг - 62.5 мг (1/4 таблетки) 1 раз/сут, при массе от 20 до 40 кг - 125 мг (1/2 таблетки) 1 раз/сут, при массе более 40 кг - 250 мг (1 таблетка) 1 раз/сут.

Риска на таблетке предназначена для разламывания таблетки с целью облегчения ее проглатывания и не предназначена для деления ее на 2 равные дозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Бетагистин не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, в клинических исследованиях нежелательные реакции, которые могли бы повлиять на такую способность не выявлены.

Нерегулярное применение тербинафина или преждевременное прекращение лечения приводит к рецидиву заболевания.

На длительность терапии могут влиять и такие факторы, как наличие сопутствующих заболеваний, состояние ногтей в начале курса лечения.

Если через 2 недель лечения кожной инфекции не отмечается улучшения состояния, необходимо повторно определить возбудителя заболевания и его чувствительность к препарату.

Системное применение при онихомикозе оправдано только в случае тотального поражения большинства ногтей, наличия выраженного подногтевого гиперкератоза, неэффективности предшествующей местной терапии. При лечении онихомикоза клинический ответ, обычно, наблюдается через несколько месяцев после микологического излечения и прекращения курса лечения, что обусловлено скоростью отрастания здорового ногтя. Удаления ногтевых пластинок при лечении онихомикоза кистей в течение 3 нед. и онихомикоза стоп в течение 6 нед. не требуется.

При наличии тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 50 мл/мин или креатинин в крови более 300 мкмоль/л), при нарушении функции печени дозу тербинафина следует уменьшить вдвое.

При наличии заболевания печени клиренс тербинафина может быть сниженным.

При сниженной функции печени назначают половину взрослой дозой. Во время лечения необходимо контролировать уровень трансаминаз печени в сыворотке крови. В редких случаях через 3 месяца лечения возникает холестаз и гепатит. При появлении признаков нарушения функции печени (слабость, персистирующая тошнота, потеря аппетита, боли в животе, желтуха, потемнение мочи или бесцветный стул) препарат следует отменить.

Назначение тербинафина больным псориазом требует повышенной осмотрительности, т.к. в очень редких случаях тербинафин может спровоцировать вспышку псориаза.

П1ри лечении тербинафииом следует соблюдать общие правила гигиены для предотвращения возможности повторною инфицирования через белье и обувь. В процессе лечения (каждые 2 нед.) и в конце его необходимо производить противогрибковую обработку обуви, носков и чулок.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Тербинафин не влияет на способность управлять автомобилем и выполнять работы, требующие повышенной концентрации внимания.

Исследования in vivo, направленные на изучение взаимодействия с другими лекарственными препаратами, не проводились.

Основываясь на данных in vitro, можно предположить отсутствие ингибирования активности изоферментов системы цитохрома Р450 in vivo.

Данные in vitro показали ингибирование метаболизма бетагистина под действием препаратов, которые ингибируют МАО, включая МАО подтипа B (например, селегилин). Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении бетагистина и ингибиторов МАО (включая МАО-B).

Бетагистин является аналогом гистамина, взаимодействие бетагистина с блокаторами Н₁-гистаминовых рецепторов теоретически может влиять на эффективность одного из этих лекарственных средств.

Пациент должен сообщить врачу о приеме каких-либо лекарственных средств в настоящее время или в недавнем прошлом.

Практически не влияет на клиренс препаратов, метаболизирующихся с участием цитохрома Р450 (например, циклоспорин, терфенадин, толбутамид, триазолам, пероральные контрацептивы).

Иигибирует СYР206 и препятствует метаболизму таких препаратов как трициклические антидепрессанты и селективные блокаторы захвата серотонина (дезипрамин, флувоксамин), бета-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол), противоаритмические средства (флекаинид, проавфенон), МАО-ингибиторы типа В (селeгилин) и антинсихотические (хлорпромазин, галоперидол).

Лекарственные препараты - индукторы ферментов СYР450 (например, рифампицин) могут ускорять выведение тербинафина из организма.

Лекарственные препараты - ингибиторы СYР450 (например, циметидин) могут замедлить метаболизм и выведение тербинафина из организма. При одновременном применении этих препаратов может потребоваться коррекция дозы тербинафина.

Возможно нарушение менструального цикла при одновременном приеме тербинафина и пероральных контрацептивов.

Снижает клиренс кофеина на 21% и продливает время его полураспада на 31%.

Не влияет на клиренс антипирина, дигоксина, варфарина.

Этанол и другие гепатотоксичные препараты повышают риск развития гепатотоксического эффекта.

Известно несколько случаев передозировки препарата.

Симптомы: легкие и умеренные тошнота, сонливость, боль в животе наблюдались у некоторых пациентов после приема препарата в дозах до 640 мг. Более серьезные осложнения (судороги, сердечно-легочные осложнения) наблюдались при преднамеренном приеме бетагистина в повышенных дозах, особенно в сочетании с передозировкой других лекарственных средств.

Лечение: проведение симптоматической терапии.

При наружном применении передозировка маловероятна.

Симптомы при случайном приеме внутрь: головная боль, тошнота, гастралгия, головокружение, учащенное мочеиспускание, сыпь.

Лечение: активированный уголь, при необходимости - симптоматическая поддерживающая терапия.