Бетасерк и Бусульфан-натив

Болезнь Меньера; синдромы, характеризующиеся головокружением, шумом в ушах и/или прогрессирующей потерей слуха, в т.ч. водянка лабиринта внутреннего уха, вестибулярные и лабиринтные нарушения (включая головокружение, шум и боль в ушах, головная боль, тошнота, рвота, снижение слуха), вестибулярный неврит, лабиринтит, доброкачественное позиционное головокружение (в т.ч. после нейрохирургических операций); вертебробазилярная недостаточность, посттравматическая энцефалопатия, атеросклероз сосудов головного мозга (в составе комплексной терапии).

Для паллиативного лечения хронического миелолейкоза в хронической фазе заболевания. Возможно применение при истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии и миелофиброзе.

Препарат принимают внутрь во время еды. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от реакции на лечение.

Для взрослых доза составляет 48 мг/сут.

Бетасерк 24 мг следует принимать по 1 таб. 2 раза/сут. Таблетку можно разделить на 2 равные части. Для этого следует поместить таблетку на твердую поверхность риской вверх и надавить на нее большим пальцем.

Улучшение иногда наблюдается только через несколько недель лечения, а стабильный терапевтический эффект - после нескольких месяцев лечения. Имеются данные о том, что назначение препарата в начале заболевания предотвращает его прогрессирование и/или потерю слуха на более поздних стадиях.

Несмотря на ограниченность данных клинических исследований, обширный пострегистрационный опыт предполагает, что коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Специальные клинические исследования у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не проводились, однако пострегистрационный опыт дает основания предполагать, что коррекция дозы у данной группы пациентов не требуется.

• феохромоцитома;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Бетасерк не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности.

С осторожностью и под тщательным наблюдением врача следует назначать Бетасерк пациентам с бронхиальной астмой, язвенной болезнью желудка и/или двенадцатиперстной кишки.

Повышенная чувствительность к бусульфану, ранее выявленная резистентность к бусульфану; беременность, период грудного вскармливания.

Следует соблюдать особую осторожность при применении бусульфана для лечения истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии, учитывая канцерогенные свойства бусульфана. При указанных заболеваниях не рекомендуется применять бусульфан у пациентов молодого возраста или при отсутствии симптомов. Если назначение бусульфана необходимо, то курсы терапии должны быть как можно короче.

Со стороны пищеварительной системы: часто (от ≥1/100 до <1/10) - тошнота и диспепсия.

Со стороны нервной системы: часто (от ≥1/100 до <1/10) - головная боль.

Кроме этих эффектов, выявленных при проведении клинических исследований, в процессе постмаркетингового применения и в научной литературе сообщалось о нижеследующих нежелательных эффектах. Имеющихся данных недостаточно, чтобы оценить их частоту.

Со стороны пищеварительной системы: умеренно выраженные рвота, желудочно-кишечные боли, вздутие живота. Эти эффекты обычно исчезают после приема препарата одновременно с пищей или после снижения дозы.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, в т.ч. ангионевротический отек, крапивница, зуд, сыпь, анафилактическая реакция.

Со стороны системы кроветворения: очень часто – дозозависимое угнетение костного мозга, проявляющееся лейкопенией и особенно тромбоцитопенией; редко – апластическая анемия, обычно после длительного применения стандартных доз, а также при использовании высоких доз бусульфана.

Со стороны нервной системы: редко – судороги при использовании высоких доз бусульфана; очень редко – тяжелая миастения.

Со стороны органа зрения: редко – изменения хрусталика и катаракта, которые могут быть двусторонними; истончение роговицы (наблюдалось после трансплантации костного мозга, которой предшествовала терапия высокими дозами бусульфана).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – тампонада сердца у пациентов с талассемией, получающих высокие дозы бусульфана.

Со стороны дыхательной системы: в отдельных случаях - интерстициальный фиброз легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, изъязвление слизистой оболочки полости рта при использовании высоких доз бусульфана; редко - сухость слизистых оболочек полости рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – гипербилирубинемия, желтуха, окклюзия печеночных вен и центролобулярный синусоидальный фиброз с гепатоцеллюлярной атрофией и некрозом при использовании высоких доз бусульфана; редко – холестатическая желтуха и нарушения функции печени при использовании стандартных доз бусульфана, центролобулярный синусоидальный фиброз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – алопеция при лечении высокими дозами бусульфана, гиперпигментация; редко – алопеция при использовании обычных доз бусульфана, кожные реакции, включая крапивницу, многоформную эритему, узловатую эритему, позднюю кожную порфирию, сыпь аллопуринолового типа, а также чрезмерную сухость и ломкость кожи с полным ангидрозом, хейлоз, синдром Шегрена.

Со стороны мочевыделительной системы: геморрагический цистит при лечении высокими дозами бусульфана в комбинации с циклофосфамидом.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто – угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток в пременопаузе при лечении высокими дозами бусульфана; тяжелая и стойкая недостаточность яичников, включая отсутствие половой зрелости после введения высоких доз молодым девушкам и девочкам, не достигшим подросткового возраста; стерильность, азооспермия и атрофия яичек у мужчин; нечасто – угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток в пременопаузе при лечении стандартными дозами бусульфана; очень редко – гинекомастия.

Прочие: очень редко - клинический синдром (слабость, чувство усталости, анорексия, снижение массы тела, тошнота, рвота, гиперпигментация кожи), напоминающий адреналовую недостаточность (болезнь Аддисона), но без биохимических признаков угнетения надпочечников, гиперпигментации слизистых оболочек и выпадения волос; редко – распространенная дисплазия эпителия (наблюдается в редких случаях после длительной терапии бусульфаном).

Механизм действия бетагистина известен только частично. Существует несколько возможных гипотез, подтвержденных доклиническими и клиническими данными:

Влияние на гистаминергическую систему

Частичный агонист гистаминовых H₁-рецепторов и антагонист гистаминовых H₃-рецепторов вестибулярных ядер ЦНС, обладает незначительной активностью в отношении Н₂-рецепторов. Бетагистин увеличивает обмен гистамина и его высвобождение путем блокирования пресинаптических H₃-рецепторов и снижения количества H₃-рецепторов.

Усиление кровотока кохлеарной области, а также всего головного мозга

Согласно доклиническим исследованиям бетагистин улучшает кровообращение в сосудистой полоске внутреннего уха за счет расслабления прекапиллярных сфинктеров сосудов внутреннего уха. Также показано, что бетагистин усиливает кровоток головного мозга у человека.

Облегчение процесса центральной вестибулярной компенсации

Бетагистин ускоряет восстановление вестибулярной функции у животных после односторонней вестибулярной нейрэктомии, ускоряя и облегчая центральную вестибулярную компенсацию за счет антагонизма с гистаминовыми H₃-рецепторами. Время восстановления после вестибулярной нейрэктомии у человека при лечении бетагистином также уменьшается.

Возбуждение нейронов в вестибулярных ядрах

Дозозависимо снижает генерацию потенциалов действия в нейронах латеральных и медиальных вестибулярных ядер.

Фармакодинамические свойства, выявленные на животных, обеспечивают положительный терапевтический эффект бетагистина в вестибулярной системе.

Эффективность бетагистина была продемонстрирована у пациентов с вестибулярным головокружением и синдромом Меньера, что проявлялось уменьшением выраженности и частоты головокружений.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия. Оказывает цитостатическое действие на миелоидные клетки. В относительно низких дозах избирательно угнетает гранулоцитопоэз.

Всасывание

При пероральном приеме бетагистин быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. После всасывания препарат быстро и почти полностью метаболизируется с образованием метаболита 2-пиридилуксусной кислоты. Концентрация бетагистина в плазме крови очень низкая. Таким образом, фармакокинетические анализы основаны на измерении концентрации метаболита 2-пиридилуксусной кислоты в плазме и моче. При приеме препарата с пищей C_max бетагистина в крови ниже, чем при приеме натощак. Однако суммарная абсорбция бетагистина одинакова в обоих случаях, что указывает на то, что прием пищи лишь замедляет всасывание бетагистина.

Распределение

Связывание бетагистина с белками плазмы крови составляет менее 5%.

Метаболизм

После всасывания бетагистин быстро и почти полностью метаболизируется с образованием метаболита 2-пиридилуксусной кислоты (который не обладает фармакологической активностью). C_max 2-пиридилуксусной кислоты в плазме крови (или моче) достигается через 1 ч после приема. T_1/2 приблизительно 3.5 ч.

Выведение

2-пиридилуксусная кислота быстро выводится с мочой. При приеме препарата в дозе 8-48 мг около 85% начальной дозы обнаруживается в моче. Выведение бетагистина почками или через кишечник незначительно.

Линейность

Скорость выведения остается постоянной при пероральном приеме 8-48 мг препарата, указывая на линейность фармакокинетики бетагистина, и позволяет предположить, что задействованный метаболический путь остается ненасыщенным.

Имеющихся данных о применении бетагистина у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных не выявили прямой или непрямой репродуктивной токсичности. Бетагистин не должен использоваться при беременности за исключением случаев абсолютной необходимости.

Неизвестно, выделяется ли бетагистин с грудным молоком у человека. Бетагистин выделяется с грудным молоком у крыс. Исследования на животных были ограничены применением препарата в очень высоких дозах. Вопрос о назначении препарата матери следует принимать только после сопоставления пользы грудного вскармливания с потенциальным риском для грудного ребенка.

В исследованиях на животных (крысах) влияния на фертильность не выявлено.

Бусульфан противопоказан при беременности. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста в период приема бусульфана должны использовать надежные методы контрацепции.

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых соответственно возрасту дозах.

Риска на таблетке предназначена для разламывания таблетки с целью облегчения ее проглатывания и не предназначена для деления ее на 2 равные дозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Бетагистин не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, в клинических исследованиях нежелательные реакции, которые могли бы повлиять на такую способность не выявлены.

Бусульфан является цитотоксическим лекарственным средством, которое следует использовать только под контролем врачей, имеющих опыт применения подобных средств.

Не рекомендуется применение у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями, подагрой или нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе).

С осторожностью применяют при указаниях в анамнезе на судорожные припадки, черепно-мозговую травму; на фоне лечения препаратами, которые повышают риск развития судорог; у пациентов, ранее получавших цитотоксические противоопухолевые средства или лучевую терапию.

На фоне приема бусульфана не следует проводить вакцинацию пациентов и членов их семьи.

Тщательный контроль картины периферической крови следует проводить 1 раз в неделю в период индукции ремиссии и не реже 1 раза в 4 недели - при поддерживающей терапии. Применение бусульфана следует прекращать в случаях снижения числа лейкоцитов до 2000-2500/мкл или снижения числа тромбоцитов до 100 000/мкл.

На фоне применения бусульфана следует периодически проводить контроль активности печеночных трансаминаз и ЩФ, а также уровня билирубина в плазме крови.

У больных с гиперурикемией и/или гиперурикозурией требуется коррекция этих нарушений перед началом лечения бусульфаном.

У детей бусульфан применяют в очень редких случаях по строгим показаниям.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие бусульфана.

Исследования in vivo, направленные на изучение взаимодействия с другими лекарственными препаратами, не проводились.

Основываясь на данных in vitro, можно предположить отсутствие ингибирования активности изоферментов системы цитохрома Р450 in vivo.

Данные in vitro показали ингибирование метаболизма бетагистина под действием препаратов, которые ингибируют МАО, включая МАО подтипа B (например, селегилин). Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении бетагистина и ингибиторов МАО (включая МАО-B).

Бетагистин является аналогом гистамина, взаимодействие бетагистина с блокаторами Н₁-гистаминовых рецепторов теоретически может влиять на эффективность одного из этих лекарственных средств.

Пациент должен сообщить врачу о приеме каких-либо лекарственных средств в настоящее время или в недавнем прошлом.

При одновременном применении с другими препаратами, обладающими миелодепрессивными свойствами, возможно усиление токсического действия бусульфана на кроветворение.

При одновременном применении урикозурических противоподагрических средств возможно увеличение риска развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты, поэтому предпочтительным препаратом для предотвращения или устранения гиперурикемии, связанной с терапией бусульфаном, является аллопуринол.

Сочетание бусульфана с другими пульмонотоксичными цитостатическими лекарственными средствами может усиливать токсическое действие на ткань легких.

Назначение фенитоина пациентам, принимающим высокие дозы бусульфана, может привести к снижению эффекта последнего.

Одновременное применение бусульфана с итраконазолом и метронидазолом может снижать клиренс бусульфана.

При совместной терапии бусульфаном и циклофосфамидом возможно повышение клиренса бусульфана и циклофосфамида соответственно.

Комбинация бусульфана и тиогуанина оказывает сильное токсическое действие на печень.

Известно несколько случаев передозировки препарата.

Симптомы: легкие и умеренные тошнота, сонливость, боль в животе наблюдались у некоторых пациентов после приема препарата в дозах до 640 мг. Более серьезные осложнения (судороги, сердечно-легочные осложнения) наблюдались при преднамеренном приеме бетагистина в повышенных дозах, особенно в сочетании с передозировкой других лекарственных средств.

Лечение: проведение симптоматической терапии.