Бетасерк и Микозорал

Болезнь Меньера; синдромы, характеризующиеся головокружением, шумом в ушах и/или прогрессирующей потерей слуха, в т.ч. водянка лабиринта внутреннего уха, вестибулярные и лабиринтные нарушения (включая головокружение, шум и боль в ушах, головная боль, тошнота, рвота, снижение слуха), вестибулярный неврит, лабиринтит, доброкачественное позиционное головокружение (в т.ч. после нейрохирургических операций); вертебробазилярная недостаточность, посттравматическая энцефалопатия, атеросклероз сосудов головного мозга (в составе комплексной терапии).

Инфекции гладкой кожи, волосистой части головы, вызванные дерматофитами и/или дрожжевыми грибами в тех случаях, когда местное лечение неприменимо вследствие большого размера пораженных участков, значительной глубины поражения, а также при отсутствии эффекта от проводимого ранее местного лечения:

• дерматофития;
• разноцветный лишай;
• фолликулит, вызванный грибами рода Pityrosporum;
• хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек (в т.ч. полости рта, глотки и пищевода);
• хронический рецидивирующий вагинальный кандидоз при отсутствии эффекта от проведения местной терапии.

Системные грибковые инфекции:

• паракокцидиоидоз;
• гистоплазмоз;
• кокцидиоидоз;
• бластомикоз.

Препарат принимают внутрь во время еды. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от реакции на лечение.

Для взрослых доза составляет 48 мг/сут.

Бетасерк 24 мг следует принимать по 1 таб. 2 раза/сут. Таблетку можно разделить на 2 равные части. Для этого следует поместить таблетку на твердую поверхность риской вверх и надавить на нее большим пальцем.

Улучшение иногда наблюдается только через несколько недель лечения, а стабильный терапевтический эффект - после нескольких месяцев лечения. Имеются данные о том, что назначение препарата в начале заболевания предотвращает его прогрессирование и/или потерю слуха на более поздних стадиях.

Несмотря на ограниченность данных клинических исследований, обширный пострегистрационный опыт предполагает, что коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Специальные клинические исследования у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не проводились, однако пострегистрационный опыт дает основания предполагать, что коррекция дозы у данной группы пациентов не требуется.

Микозорал следует принимать внутрь, для улучшения всасывания препарата - во время еды.

Взрослые

По 1 таблетке (200 мг) 1 раз/сут. Если при приеме указанной дозы улучшение состояния не наступает, следует увеличить дозу до 2 таблеток (400 мг) 1 раз/сут.

Вагинальный кандидоз - 2 таблетки (400 мг) 1 раз/сут.

Дети старше 3-х лет

• с массой тела от 15 до 30 кг – 1/2 таблетки (100 мг) 1 раз/сут;
• с массой тела более 30 кг - дозы, указанные для взрослых.

Средняя продолжительность лечения.

• вагинальный кандидоз - 7 дней;
• дерматофития - около 4 недель;
• разноцветный лишай-10 дней;
• хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек (в т.ч. полости рта, глотки и пищевода) - 2-3 недели;
• грибковые поражения волосистой части головы - 1-2 месяца;
• паракокцидиоидоз, гистоплазмоз, кокцидиоидоз, бластомикоз - обычно продолжительность лечения - 6 месяцев.

• феохромоцитома;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Бетасерк не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности.

С осторожностью и под тщательным наблюдением врача следует назначать Бетасерк пациентам с бронхиальной астмой, язвенной болезнью желудка и/или двенадцатиперстной кишки.

• повышенная чувствительность к кетоконазолу или другим компонентам препарата;
• острые или хронические заболевания печени;
• период лактации;
• детский возраст до 3-х лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Одновременный прием с терфенадином, астемизолом, мизоластином, цизапридом, дофетилидом, хинидином, пимозидом, бепридилом, дизопирамидом, галофантрином, левацетилметадолом, домперидоном и сертиндолом; триазоламом и мидазоламом для перорального применения; метаболизируемыми через CYP3A4 ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, ловастатин); алкалоидами спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин/эрготамин, метилэргометрин); нисолдипином, эплереноном, иринотеканом, эверолимусом.

С осторожностью: печеночная недостаточность, ахлоргидрия, гипохлоргидрия, недостаточность коры надпочечников и гипофиза, одновременный прием потенциально гепатотоксичных лекарственных средств, алкоголизм, беременность, возраст старше 50 лет (женщины).

Со стороны пищеварительной системы: часто (от ≥1/100 до <1/10) - тошнота и диспепсия.

Со стороны нервной системы: часто (от ≥1/100 до <1/10) - головная боль.

Кроме этих эффектов, выявленных при проведении клинических исследований, в процессе постмаркетингового применения и в научной литературе сообщалось о нижеследующих нежелательных эффектах. Имеющихся данных недостаточно, чтобы оценить их частоту.

Со стороны пищеварительной системы: умеренно выраженные рвота, желудочно-кишечные боли, вздутие живота. Эти эффекты обычно исчезают после приема препарата одновременно с пищей или после снижения дозы.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, в т.ч. ангионевротический отек, крапивница, зуд, сыпь, анафилактическая реакция.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, токсический гепатит (повышение активности «печеночных» трансаминаз или щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия).

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, сонливость, парестезии, обратимое повышение внутричерепного давления.

Со стороны органов чувств: фотофобия.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия.

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, лихорадка, очень редко - анафилактический шок, анафилактоидные и анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны мочеполовой системы: снижение либидо у мужчин, олигоспермия, импотенция, нарушения менструального цикла.

Прочие: алопеция, гинекомастия (обратимая), временное снижение концентрации тестостерона в плазме крови (нормализуется менее чем через 24 ч после приема).

Механизм действия бетагистина известен только частично. Существует несколько возможных гипотез, подтвержденных доклиническими и клиническими данными:

Влияние на гистаминергическую систему

Частичный агонист гистаминовых H₁-рецепторов и антагонист гистаминовых H₃-рецепторов вестибулярных ядер ЦНС, обладает незначительной активностью в отношении Н₂-рецепторов. Бетагистин увеличивает обмен гистамина и его высвобождение путем блокирования пресинаптических H₃-рецепторов и снижения количества H₃-рецепторов.

Усиление кровотока кохлеарной области, а также всего головного мозга

Согласно доклиническим исследованиям бетагистин улучшает кровообращение в сосудистой полоске внутреннего уха за счет расслабления прекапиллярных сфинктеров сосудов внутреннего уха. Также показано, что бетагистин усиливает кровоток головного мозга у человека.

Облегчение процесса центральной вестибулярной компенсации

Бетагистин ускоряет восстановление вестибулярной функции у животных после односторонней вестибулярной нейрэктомии, ускоряя и облегчая центральную вестибулярную компенсацию за счет антагонизма с гистаминовыми H₃-рецепторами. Время восстановления после вестибулярной нейрэктомии у человека при лечении бетагистином также уменьшается.

Возбуждение нейронов в вестибулярных ядрах

Дозозависимо снижает генерацию потенциалов действия в нейронах латеральных и медиальных вестибулярных ядер.

Фармакодинамические свойства, выявленные на животных, обеспечивают положительный терапевтический эффект бетагистина в вестибулярной системе.

Эффективность бетагистина была продемонстрирована у пациентов с вестибулярным головокружением и синдромом Меньера, что проявлялось уменьшением выраженности и частоты головокружений.

Кетоконазол - синтетическое производное имидазолдиаксолана, обладающее фунгицидным или микостатическим действием. Активен в отношении дерматофитов: Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, грибов рода Candida, а также в отношении стафилококков и стрептококков. Особенно эффективен в отношении Pityrosporum spp. Механизм действия заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола и изменении липидного состава мембраны грибов.

Симптоматическое улучшение наблюдается очень быстро, еще до появления признаков выздоровления.

При длительном местном применении мази кетоконазол в крови не определяется/

Всасывание

При пероральном приеме бетагистин быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. После всасывания препарат быстро и почти полностью метаболизируется с образованием метаболита 2-пиридилуксусной кислоты. Концентрация бетагистина в плазме крови очень низкая. Таким образом, фармакокинетические анализы основаны на измерении концентрации метаболита 2-пиридилуксусной кислоты в плазме и моче. При приеме препарата с пищей C_max бетагистина в крови ниже, чем при приеме натощак. Однако суммарная абсорбция бетагистина одинакова в обоих случаях, что указывает на то, что прием пищи лишь замедляет всасывание бетагистина.

Распределение

Связывание бетагистина с белками плазмы крови составляет менее 5%.

Метаболизм

После всасывания бетагистин быстро и почти полностью метаболизируется с образованием метаболита 2-пиридилуксусной кислоты (который не обладает фармакологической активностью). C_max 2-пиридилуксусной кислоты в плазме крови (или моче) достигается через 1 ч после приема. T_1/2 приблизительно 3.5 ч.

Выведение

2-пиридилуксусная кислота быстро выводится с мочой. При приеме препарата в дозе 8-48 мг около 85% начальной дозы обнаруживается в моче. Выведение бетагистина почками или через кишечник незначительно.

Линейность

Скорость выведения остается постоянной при пероральном приеме 8-48 мг препарата, указывая на линейность фармакокинетики бетагистина, и позволяет предположить, что задействованный метаболический путь остается ненасыщенным.

Абсорбция - высокая (особенно в кислой среде желудка). Биодоступность находится в прямой зависимости от величины принятой дозы. Средняя C_max кетоконазола в плазме (3.5 мкг/мл) достигается через 1-2 ч после однократного перорального приема 200 мг препарата во время еды. Выведение из плазмы является двухфазным: в течение первых 10 ч T_1/2 составляет 2 ч, а в последующем - 8 ч. Связь с белками плазмы крови - 99%. Хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма. В незначительных количествах проникает в спинномозговую жидкость и яички (не создает терапевтических концентраций), проникает через плаценту и в грудное молоко. Метаболизируется в печени в большое число неактивных метаболитов. Главными путями метаболизма являются окисление и расщепление имидазольного и пиперазинового колец, окислительное о-дезалкилирование и ароматическое гидроксилирование. Является ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7. Выводится в неизмененном виде и в виде неактивных метаболитов: за 4 сут выводится 70% от принятой дозы (57% - с желчью и 13% - почками). Фармакокинетические характеристики кетоконазола в целом незначительно отличаются у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью и у пациентов без таковых.

Имеющихся данных о применении бетагистина у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных не выявили прямой или непрямой репродуктивной токсичности. Бетагистин не должен использоваться при беременности за исключением случаев абсолютной необходимости.

Неизвестно, выделяется ли бетагистин с грудным молоком у человека. Бетагистин выделяется с грудным молоком у крыс. Исследования на животных были ограничены применением препарата в очень высоких дозах. Вопрос о назначении препарата матери следует принимать только после сопоставления пользы грудного вскармливания с потенциальным риском для грудного ребенка.

В исследованиях на животных (крысах) влияния на фертильность не выявлено.

Риска на таблетке предназначена для разламывания таблетки с целью облегчения ее проглатывания и не предназначена для деления ее на 2 равные дозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Бетагистин не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, в клинических исследованиях нежелательные реакции, которые могли бы повлиять на такую способность не выявлены.

Перед началом лечения необходимо оценить функцию печени для исключения острых или хронических ее заболеваний, во время лечения необходимо часто и регулярно контролировать функцию печени у всех пациентов для того, чтобы не пропустить первые признаки гепатотоксичности. Суммарно получаемая доза кетоконазола (на курс лечения) является фактором риска тяжелой гепатотоксичности.

У женщин старше 50 лет, при наличии заболеваний печени в анамнезе, при лекарственной непереносимости, приеме гепатотоксических лекарственных средств, а также, если длительность лечения препаратом превышает 2 недели, необходимо контролировать функцию печени до начала лечения, через 2 недели лечения и затем ежемесячно, так как у этих категорий пациентов риск токсического действия препарата на печень увеличивается.

Очень важно ознакомить пациентов, которым необходимо длительное лечение препаратом, с симптомами заболевания печени (повышенная утомляемость, упадок сил, повышение температуры тела, потемнение мочи, обесцвечивание кала, желтуха).

В случае появления симптомов гепатита или если функциональные печеночные тесты подтверждают заболевание печени, лечение должно быть немедленно прекращено. Если лечение кожных поражений проводилось глюкокортикостероидами, то кетоконазол назначают не ранее чем через 2 недели после их отмены.

Пациентам, принимающим антацидные препараты (например, гидроксид алюминия), следует принимать их не ранее, чем через 2 ч после приема препарата.

У больных с ахлоргидрией или гипохлоргидрией из-за непредсказуемого снижения степени всасывания кетоконазол может оказаться малоэффективным при пероральном приеме. Употребление кислых напитков повышает всасывание кетоконазола.

При применении в дозе 400 мг и более наблюдается снижение «кортизолового ответа» при стимуляции надпочечников адренокортикотропным гормоном (АКТГ), поэтому в период лечения необходимо контролировать функцию надпочечников у пациентов с надпочечниковой недостаточностью, а также у пациентов, подвергающихся значительным стрессовым воздействиям (в т.ч. обширные хирургические вмешательства).

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Исследования in vivo, направленные на изучение взаимодействия с другими лекарственными препаратами, не проводились.

Основываясь на данных in vitro, можно предположить отсутствие ингибирования активности изоферментов системы цитохрома Р450 in vivo.

Данные in vitro показали ингибирование метаболизма бетагистина под действием препаратов, которые ингибируют МАО, включая МАО подтипа B (например, селегилин). Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении бетагистина и ингибиторов МАО (включая МАО-B).

Бетагистин является аналогом гистамина, взаимодействие бетагистина с блокаторами Н₁-гистаминовых рецепторов теоретически может влиять на эффективность одного из этих лекарственных средств.

Пациент должен сообщить врачу о приеме каких-либо лекарственных средств в настоящее время или в недавнем прошлом.

Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм кетоконазола.

• индукторы микросомального окисления, такие как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, изониазид, невирапин и фенитоин значительно снижают биодоступность кетоконазола. Применение кетоконазола с такими препаратами не рекомендуется;
• ритонавир повышает биодоступность кетоконазола, вследствие этого при совместном приеме необходимо уменьшить дозу кетоконазола.

Влияние кетоконазола на метаболизм других лекарственных препаратов.

Кетоконазол может усиливать или пролонгировать действие лекарственных препаратов, метаболизирующихся с участием цитохрома Р450, особенно из группы CYP3А.

Нельзя назначать при проведении курса лечения кетоконазолом:

• терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, бепридил, дизопирамид, галофантрин, левометадил, домперидон и сертиндол. Увеличивается риск возникновения тяжелой желудочковой тахикардии, в т.ч. типа «пируэт»;
• мидазолам и триазолам (пероральные формы), метаболизируемые изоферментом CYP3A4 ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА, такие как симвастатин и ловастатин, алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин), нисолдипин, эплеренон, иринотекан, эверолимус. Усиливаются эффекты, в том числе побочные, этих препаратов.

Препараты, при назначении которых необходимо следить за их концентрацией в плазме крови, выраженностью терапевтических эффектов и побочным действием (их дозировка при совместном приеме с кетоконазолом при необходимости должна быть уменьшена):

• пероральные антикоагулянты;
• ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как индинавир, саквинавир;
• некоторые противоопухолевые препараты, такие как алкалоиды Барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, эрлотиниб, иматиниб;
• метаболизируемые изоферментом CYP3A4 блокаторы «медленных» кальциевых каналов дигидропиридинового ряда и, возможно, верапамил;
• некоторые иммуносупрессивные средства: циклоспорин, такролимус, сиролимус;
• силденафил, толтеродин;
• некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, например, аторвастатин;
• некоторые глюкокортикостероиды, такие как будесонид, флютиказон, дексаметазон и метилпреднизолон;
• другие препараты: дигоксин, карбамазепин, буспирон, алфентанил, алпразолам, бротизолам, рифабутин, триметрексат, эбастин, ребоксетин, кветиапин, солифенацин, цилостазол, элетриптан, фентанил, репаглинид.

Этанол и другие гепатотоксические лекарственные средства увеличивают риск развития повреждений печеночной паренхимы. При совместном употреблении этанола возможно возникновение дисульфирамоподобных реакций.

Ослабляет эффект амфотерицина В.

Снижает стимулирующее действие кортикотропина на надпочечники.

Повышает риск развития кровотечения «прорыва» при одномоментном использовании пероральных контрацептивов с низким содержанием гормонов.

Усиливает токсичность фенитоина.

Антацидные и антихолинергические лекарственные средства, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и другие лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока, уменьшают всасывание кетоконазола.

Известно несколько случаев передозировки препарата.

Симптомы: легкие и умеренные тошнота, сонливость, боль в животе наблюдались у некоторых пациентов после приема препарата в дозах до 640 мг. Более серьезные осложнения (судороги, сердечно-легочные осложнения) наблюдались при преднамеренном приеме бетагистина в повышенных дозах, особенно в сочетании с передозировкой других лекарственных средств.

Лечение: проведение симптоматической терапии.

Поскольку препарат предназначен только для наружного применения и практически не всасывается в системный кровоток, развитие симптомов передозировки маловероятно. При случайном приеме мази внутрь специальных мер не требуется.