Бетасерк и Норэпинефрин

Болезнь Меньера; синдромы, характеризующиеся головокружением, шумом в ушах и/или прогрессирующей потерей слуха, в т.ч. водянка лабиринта внутреннего уха, вестибулярные и лабиринтные нарушения (включая головокружение, шум и боль в ушах, головная боль, тошнота, рвота, снижение слуха), вестибулярный неврит, лабиринтит, доброкачественное позиционное головокружение (в т.ч. после нейрохирургических операций); вертебробазилярная недостаточность, посттравматическая энцефалопатия, атеросклероз сосудов головного мозга (в составе комплексной терапии).

Препарат принимают внутрь во время еды. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от реакции на лечение.

Для взрослых доза составляет 48 мг/сут.

Бетасерк 24 мг следует принимать по 1 таб. 2 раза/сут. Таблетку можно разделить на 2 равные части. Для этого следует поместить таблетку на твердую поверхность риской вверх и надавить на нее большим пальцем.

Улучшение иногда наблюдается только через несколько недель лечения, а стабильный терапевтический эффект - после нескольких месяцев лечения. Имеются данные о том, что назначение препарата в начале заболевания предотвращает его прогрессирование и/или потерю слуха на более поздних стадиях.

Несмотря на ограниченность данных клинических исследований, обширный пострегистрационный опыт предполагает, что коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Специальные клинические исследования у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не проводились, однако пострегистрационный опыт дает основания предполагать, что коррекция дозы у данной группы пациентов не требуется.

• феохромоцитома;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Бетасерк не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности.

С осторожностью и под тщательным наблюдением врача следует назначать Бетасерк пациентам с бронхиальной астмой, язвенной болезнью желудка и/или двенадцатиперстной кишки.

Повышенная чувствительность к норэпинефрину; артериальная гипотензия, вызванная гиповолемией (за исключением случаев, когда норэпинефрин применяется для поддержания мозгового и коронарного кровотока до окончания терапии, направленной на восполнение ОЦК); наркоз циклопропаном или фторотаном (риск развития аритмий); выраженная гипоксия и гиперкапния.

С осторожностью: выраженная левожелудочковая недостаточность, острая сердечная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, стенокардия Принцметала, тромбоз коронарных, брыжеечных или периферических сосудов (риск усугубления ишемии и увеличения зоны инфаркта), недостаточное кровообращение, нарушение ритма сердца во время инфузии, гипертиреоз, сахарный диабет; пожилой возраст.

Со стороны пищеварительной системы: часто (от ≥1/100 до <1/10) - тошнота и диспепсия.

Со стороны нервной системы: часто (от ≥1/100 до <1/10) - головная боль.

Кроме этих эффектов, выявленных при проведении клинических исследований, в процессе постмаркетингового применения и в научной литературе сообщалось о нижеследующих нежелательных эффектах. Имеющихся данных недостаточно, чтобы оценить их частоту.

Со стороны пищеварительной системы: умеренно выраженные рвота, желудочно-кишечные боли, вздутие живота. Эти эффекты обычно исчезают после приема препарата одновременно с пищей или после снижения дозы.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, в т.ч. ангионевротический отек, крапивница, зуд, сыпь, анафилактическая реакция.

При быстром введении: возможны головная боль, озноб, охлаждение конечностей, тахикардия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия и гипоксия тканей; ишемические нарушения, тахикардия, брадикардия, аритмия, ощущение сердцебиения, повышение сократительной способности сердечной мышцы в результате β-адренергического эффекта на сердце, острая сердечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: тревога, бессонница, головная боль, нарушения психики, слабость, тремор, спутанность сознания, снижение внимания.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия.

Со стороны дыхательной системы: одышка, боль в области грудины и средостения, затруднение дыхания, дыхательная недостаточность.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочеиспускания.

Со стороны органа зрения: острая глаукома.

Со стороны иммунной системы: возможны аллергические реакции и затруднение дыхания.

Местные реакции: раздражение в месте введения, развитие некроза.

Механизм действия бетагистина известен только частично. Существует несколько возможных гипотез, подтвержденных доклиническими и клиническими данными:

Влияние на гистаминергическую систему

Частичный агонист гистаминовых H₁-рецепторов и антагонист гистаминовых H₃-рецепторов вестибулярных ядер ЦНС, обладает незначительной активностью в отношении Н₂-рецепторов. Бетагистин увеличивает обмен гистамина и его высвобождение путем блокирования пресинаптических H₃-рецепторов и снижения количества H₃-рецепторов.

Усиление кровотока кохлеарной области, а также всего головного мозга

Согласно доклиническим исследованиям бетагистин улучшает кровообращение в сосудистой полоске внутреннего уха за счет расслабления прекапиллярных сфинктеров сосудов внутреннего уха. Также показано, что бетагистин усиливает кровоток головного мозга у человека.

Облегчение процесса центральной вестибулярной компенсации

Бетагистин ускоряет восстановление вестибулярной функции у животных после односторонней вестибулярной нейрэктомии, ускоряя и облегчая центральную вестибулярную компенсацию за счет антагонизма с гистаминовыми H₃-рецепторами. Время восстановления после вестибулярной нейрэктомии у человека при лечении бетагистином также уменьшается.

Возбуждение нейронов в вестибулярных ядрах

Дозозависимо снижает генерацию потенциалов действия в нейронах латеральных и медиальных вестибулярных ядер.

Фармакодинамические свойства, выявленные на животных, обеспечивают положительный терапевтический эффект бетагистина в вестибулярной системе.

Эффективность бетагистина была продемонстрирована у пациентов с вестибулярным головокружением и синдромом Меньера, что проявлялось уменьшением выраженности и частоты головокружений.

Адреномиметик. Оказывает выраженное прямое действие на α-адренорецепторы, а также слабое действие β₁-адренорецепторы и незначительно влияет на β₂-адренорецепторы. Преобладание α-адреномиметического действия приводит к сужению сосудов, повышению ОПСС и системного АД, повышается также центральное венозное давление. Поскольку стимулирующее действие на сердце (на β₁-адренорецепторы миокарда) выражено очень слабо, то превалируют компенсаторные механизмы, связанные с возбуждением вагуса в ответ на повышение АД, что, в конечном счете, приводит к снижению ЧСС и развитию брадикардии. Однако, несмотря на снижение ЧСС, положительное инотропное действие на сердце сохраняется, поэтому МОК снижается незначительно.

Под влиянием норэпинефрина также уменьшается кровоток в почечных и мезентериальных сосудах.

Незначительно влияет на потребление миокардом кислорода, в связи с этим обладает менее выраженным, чем эпинефрин, аритмогенным действием.

В отличие от эпинефрина оказывает более сильное (в 1.5 раза) сосудосуживающее и прессорное действие, менее выраженное стимулирующее влияние на сокращения сердца, слабый бронхолитический эффект и очень слабое (более чем в 20 раз) гипергликемическое действие.

Всасывание

При пероральном приеме бетагистин быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. После всасывания препарат быстро и почти полностью метаболизируется с образованием метаболита 2-пиридилуксусной кислоты. Концентрация бетагистина в плазме крови очень низкая. Таким образом, фармакокинетические анализы основаны на измерении концентрации метаболита 2-пиридилуксусной кислоты в плазме и моче. При приеме препарата с пищей C_max бетагистина в крови ниже, чем при приеме натощак. Однако суммарная абсорбция бетагистина одинакова в обоих случаях, что указывает на то, что прием пищи лишь замедляет всасывание бетагистина.

Распределение

Связывание бетагистина с белками плазмы крови составляет менее 5%.

Метаболизм

После всасывания бетагистин быстро и почти полностью метаболизируется с образованием метаболита 2-пиридилуксусной кислоты (который не обладает фармакологической активностью). C_max 2-пиридилуксусной кислоты в плазме крови (или моче) достигается через 1 ч после приема. T_1/2 приблизительно 3.5 ч.

Выведение

2-пиридилуксусная кислота быстро выводится с мочой. При приеме препарата в дозе 8-48 мг около 85% начальной дозы обнаруживается в моче. Выведение бетагистина почками или через кишечник незначительно.

Линейность

Скорость выведения остается постоянной при пероральном приеме 8-48 мг препарата, указывая на линейность фармакокинетики бетагистина, и позволяет предположить, что задействованный метаболический путь остается ненасыщенным.

Связывание с белками плазмы составляет 50%.

Интенсивно метаболизируется в адренергических нейронах и в печени при участии МАО путем окислительного дезаминирования. Является метаболическим субстратом для КОМТ, метилирующей циклическую часть молекулы в орто-положении. Неактивные метаболиты частично образуют парные соединения в глюкуроновой или серной кислотой и в таком виде выводятся почками.

После введения норэпинефрина в моче обнаруживаются следующие наиболее важные соединения: норадреналин-4 - 24%, норметанефрин (о-метил-норадреналин) - 21-25%, о-метил-гликол-дериват - 20-23%, ванилилминдальная кислота - 32-35%. В норме с мочой выделяется 5 мг/сут ванилилминдальной кислоты (при более высоких показателях следует исключить наличие феохромоцитомы).

Норэпинефрин не проникает через ГЭБ, проникает через плацентарный барьер.

Имеющихся данных о применении бетагистина у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных не выявили прямой или непрямой репродуктивной токсичности. Бетагистин не должен использоваться при беременности за исключением случаев абсолютной необходимости.

Неизвестно, выделяется ли бетагистин с грудным молоком у человека. Бетагистин выделяется с грудным молоком у крыс. Исследования на животных были ограничены применением препарата в очень высоких дозах. Вопрос о назначении препарата матери следует принимать только после сопоставления пользы грудного вскармливания с потенциальным риском для грудного ребенка.

В исследованиях на животных (крысах) влияния на фертильность не выявлено.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов - необходим тщательный контроль АД у этой категории пациентов.

Риска на таблетке предназначена для разламывания таблетки с целью облегчения ее проглатывания и не предназначена для деления ее на 2 равные дозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Бетагистин не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, в клинических исследованиях нежелательные реакции, которые могли бы повлиять на такую способность не выявлены.

Перед началом или во время терапии необходима коррекция гиповолемии, гипоксии, ацидоза, гиперкапнии.

Норэпинефрин следует применять одновременно с надлежащим восполнением ОЦК.

Во время проведения инфузии норэпинефрина следует часто каждые 2 мин проверять АД и скорость введения до достижения желаемого АД, и затем каждые 5 мин в течение всего времени инфузии. Пациент не должен оставаться без присмотра во время применения норэпинефрина. Головная боль может быть симптомом артериальной гипертензии вследствие передозировки норэпинефрина.

Длительное введение любого мощного вазопрессора (включая норэпинефрин) может привести к уменьшению объема плазмы крови, его необходимо непрерывно корректировать соответствующим введением жидкости и электролитов. Если объем плазмы не скорректирован, то после прекращения инфузия норэпинефрина может вновь развиться артериальная гипотензия, или поддержание АД может быть сопряжено с риском выраженной периферической и висцеральной вазоконстрикции с уменьшением кровотока и тканевой перфузии (например, снижением почечной перфузии) с последующими тканевой гипоксией, лактатацидозом и возможным ишемическим повреждением тканей.

Пожилые пациенты могут быть особенно чувствительны к воздействию норэпинефрина. При возникновении нарушений сердечного ритма во время инфузии следует сократить дозу.

Терапию норэпинефрином следует снижать поэтапно, т.к. резкая отмена может привести к острой артериальной гипотензии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам запрещается управление любыми транспортными средствами и занятия другими видами деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Исследования in vivo, направленные на изучение взаимодействия с другими лекарственными препаратами, не проводились.

Основываясь на данных in vitro, можно предположить отсутствие ингибирования активности изоферментов системы цитохрома Р450 in vivo.

Данные in vitro показали ингибирование метаболизма бетагистина под действием препаратов, которые ингибируют МАО, включая МАО подтипа B (например, селегилин). Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении бетагистина и ингибиторов МАО (включая МАО-B).

Бетагистин является аналогом гистамина, взаимодействие бетагистина с блокаторами Н₁-гистаминовых рецепторов теоретически может влиять на эффективность одного из этих лекарственных средств.

Пациент должен сообщить врачу о приеме каких-либо лекарственных средств в настоящее время или в недавнем прошлом.

При одновременном применении с ингибиторами МАО возможно небольшое усиление прессорных эффектов норэпинефрина.

Альфа-адреноблокаторы (доксазозин, лабеталол, феноксибензамин, празозин, теразозин, теразозин) и другие лекарственные средства, обладающие альфа-адреноблокирующей активностью (галоперидол, локсапин, фенотиазины, тиоксантены) уменьшают сосудосуживающий эффект норэпинефрина.

При одновременном применении средств для ингаляционной общей анестезии (хлороформ, энфлуран, галотан, циклопропан, изофлуран и метоксифлуран) возрастает риск развития желудочковых аритмий. Галотан и циклопропан увеличивают автономную возбудимость сердца и, таким образом, могут повышать чувствительность миокарда к воздействию вводимых в/в симпатомиметиков, таких как эпинефрин или норэпинефрин.

При применении норэпинефрина одновременно с сердечными гликозидами, хинидином, трициклическими антидепрессантами возрастает риск развития аритмий.

При одновременном применении с гипотензивными препаратами и диуретиками возможно уменьшение эффективности норэпинефрина.

При одновременном применении с адреноблокаторами происходит взаимное ослабление действия.

При одновременном применении с кокаином, доксапрамом происходит взаимное усиление гипертензивного действия.

При одновременном применении ингибиторов МАО (линезолид, фуразолидон, прокарбазин, селегилин) возможно удлинение и усиление прессорного эффекта.

При одновременном применении нитратов возможно ослабление антиангинального действия.

При одновременном применении алкалоидов спорыньи или окситоцина могут усиливаться вазопрессорный и сосудосуживающий эффекты.

При одновременном применении гормонов щитовидной железы возрастает риск возникновения коронарной недостаточности на фоне стенокардии.

Известно несколько случаев передозировки препарата.

Симптомы: легкие и умеренные тошнота, сонливость, боль в животе наблюдались у некоторых пациентов после приема препарата в дозах до 640 мг. Более серьезные осложнения (судороги, сердечно-легочные осложнения) наблюдались при преднамеренном приеме бетагистина в повышенных дозах, особенно в сочетании с передозировкой других лекарственных средств.

Лечение: проведение симптоматической терапии.