Адцетрис и Зикадия

• лечение пациентов с рецидивирующей/рефрактерной CD30+ лимфомой Ходжкина после аутологичной трансплантации стволовых клеток или после минимум двух линий предшествующей терапии, когда аутологичная трансплантация стволовых клеток или комбинированная химиотерапия не рассматриваются как вариант лечения;
• лечение пациентов с CD30+ лимфомой Ходжкина при повышенном риске рецидива или прогрессирования заболевания* после аутологичной трансплантации стволовых клеток;
• лечение пациентов с рецидивирующей/рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой.

* Факторами повышенного риска рецидива или прогрессирования заболевания являются:

- лимфома Ходжкина, резистентная к первой линии терапии;

- рецидив или прогрессирование лимфомы Ходжкина в течение 12 месяцев после окончания первой линии терапии;

- наличие экстранодального поражения, включая распространение нодальных масс в жизненно важные органы, при рецидиве до аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, положительный по киназе анапластической лимфомы (ALK).

Вводят в/в в виде инфузий.

Препарат следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед каждым введением дозы следует проводить клинический анализ крови. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время и после инфузий.

Рекомендуемая доза составляет 1.8 мг/кг в виде в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели.

Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчете дозы следует использовать значение массы 100 кг.

Рекомендуемая начальная доза для повторного лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ, при предыдущем ответе на терапию брентуксимабом ведотином, составляет 1.8 мг/кг в виде в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели. Лечение также можно начать с последней переносимой дозы.

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 1.2 мг/кг в/в в виде инфузий в течение 30 мин каждые 3 недели. Пациенты с почечной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением.

Для пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 1.2 мг/кг в/в в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели. Пациенты с печеночной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением.

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) не установлены; данные отсутствуют.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Продолжительность терапии

При достижении стабильного состояния или при положительной динамике заболевания пациент с рецидивирующей/рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ должен пройти, как минимум, 8, но не более 16 циклов лечения (приблизительно 1 год).

У пациентов с лимфомой Ходжкина при повышенном риске рецидива или прогрессирования заболевания после аутологичной трансплантации стволовых клеток применение брентуксимаба ведотина следует начинать после восстановления от аутологичной трансплантации стволовых клеток на основании клинической оценки. Такие пациенты должны пройти до 16 курсов терапии.

Расчет дозы

Вычисление общего объема (мл) раствора препарата для дальнейшего разведения:

Общая доза препарата (мл) для дальнейшего разведения = Доза препарата (мг/кг)×масса тела пациента (кг)/концентрация восстановленного во флаконе раствора (5 мг/мл)

Вычисление требуемого количества флаконов препарата:

Требуемое количество флаконов = Общая доза препарата (мл) для введения/Общий объем в одном флаконе (10 мл/флакон)

Таблица 1. Примеры вычислений для пациентов с массой тела от 60 кг до 120 кг. Использована рекомендуемая доза препарата 1.8 мг/кг

^а В случае сниженной дозы в расчетах используют значение 1.2 мг/кг.

^б Для разведения в 150 мл раствора и введения методом в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели.

^в Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчете дозы следует использовать значение массы 100 кг.

^г Максимальная рекомендуемая доза составляет 180 мг.

Коррекция дозы

Нейтропения

Если в процессе лечения обнаруживается нейтропения, для ее контроля следует увеличить интервалы между дозами. Соответствующие рекомендации по режиму дозирования приведены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендации по режиму дозирования при нейтропении

^а Классификация основана на "Общей терминологии критериев нежелательных реакций" (СТСАЕ) в.3.0 Национального Онкологического Института (NCI).

^б При развитии лимфопении 3 и 4 степени тяжести пациенты могут продолжать лечение без изменений.

Периферическая нейропатия

При возникновении или усугублении периферической сенсорной или моторной нейропатии в период лечения необходимо следовать следующим рекомендациям по режиму дозирования (таблица 3).

Таблица 3. Рекомендации по режиму дозирования при впервые выявленной или прогрессирующей сенсорной или моторной нейропатии

^а Классификация основана на "Общей терминологии критериев нежелательных реакций" (СТСАЕ) в.3.0 Национального Онкологического Института (NCI).

Приготовление инфузионного раствора

Во время использования препарата необходимо соблюдать асептические условия.

Инструкция по приготовлению восстановленного раствора

1. Содержимое одного флакона для одноразового применения необходимо растворить в 10.5 мл стерильной воды для инъекций, чтобы получить раствор объемом 11 мл (включая растворенные твердые частицы) с конечной концентрацией брентуксимаба ведотина 5 мг/мл. Направить струю по стенке флакона. Не направлять струю непосредственно на лиофилизированную массу или порошок.
2. Осторожно повернуть флакон для облегчения растворения. Не встряхивать.
3. Восстановленный во флаконе раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным. Конечный показатель рН должен быть равен 6.6.
4. Восстановленный раствор необходимо осмотреть на предмет отсутствия посторонних механических включений и/или изменения окраски. В случае обнаружения посторонних механических включений и/или изменения окраски, раствор необходимо уничтожить.

Инструкция по приготовлению раствора для введения

Необходимое количество восстановленного раствора препарата следует извлечь из флакона(ов) и добавить в инфузионный пакет минимальным объемом 100 мл, содержащий раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%), чтобы получить конечную концентрацию препарата, равную 0.4-1.8 мг/мл. Восстановленный раствор также может быть разбавлен с помощью 5% раствора глюкозы для инъекций или раствора Рингера лактата для инъекций.

Аккуратно перевернуть пакет для перемешивания раствора препарата. Не встряхивать.

Не допускается добавлять другие лекарственные препараты к приготовленному инфузионному раствору или в/в инфузионной системе. Инфузионную систему необходимо промыть раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%), или с помощью 5% раствора глюкозы для инъекций или раствора Рингера лактата для инъекций.

Инфузию препаратом проводят сразу после приготовления раствора.

Общее время хранения раствора от момента растворения до получения инфузии пациентом не должно превышать 24 ч при температуре от 2° до 8°С, т.к. препарат не содержит консервантов.

Способ применения

Рекомендуемую дозу препарата вводят в виде в/в инфузии в течение 30 мин.

Не допускается вводить раствор препарата с помощью в/в струйного или болюсного введения. Раствор препарата следует вводить через отдельный в/в катетер, при этом его нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами. Лечение следует прекратить в случае прогрессирования заболевания или нежелательной токсичности.

Для приема внутрь.

Биодоступность церитиниба повышается при одновременном приеме препарата с пищей.

Рекомендуемая доза - 450 мг 1 раз/сут. Максимальная доза составляет 450 мг/сут.

Лечение следует продолжать пока наблюдается клинический эффект.

При развитии побочных реакций требуется коррекция дозы.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• совместное применение брентуксимаба ведотина с блеомицином вследствие возникновения легочной токсичности;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказаны).

Повышенная чувствительность к церитинибу; возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени, нарушением функции печени средней и тяжелой степеней, синдромом врожденного удлинения QT, удлинением интервала QT, в том числе в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, препараты, способные вызывать брадикардию (в т.ч. бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, клонидин, дигоксин); у пациентов с гипергликемией, сахарным диабетом и/или принимающих ГКС; при одновременном применении с мощными ингибиторами и индукторами изофермента СYР3А/P-гликопротеина; при одновременном применении с лекарственными средствами, влияющими на уровень pH желудочного сока

Нежелательные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с MedDRA) (таблица 4). Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных).

Таблица 4. Нежелательные реакции, зарегистрированные после применения препарата

^а Термины предпочтительного употребления, зарегистрированные в классе "Инфекционные и паразитарные заболевания", включают сепсис/септический шок, инфекцию верхних дыхательных путей, опоясывающий лишай и пневмонию.

^б Некоторые из перечисленных нежелательных реакций привели к летальному исходу.

^в Терминами предпочтительного употребления, связанные с классом "Инфузионные реакции", являются головная боль, кожная сыпь, боль в спине, рвота, озноб, тошнота, одышка, зуд и кашель.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нейтропения привела к задержке следующих инфузий у 14% и 22% пациентов, участвовавших в исследованиях II и III фаз соответственно.

При лечении брентуксимабом ведотином может развиться тяжелая и пролонгированная (≥1 недели) нейтропения, и это может увеличить риск тяжелых инфекций. В исследованиях II фазы средняя продолжительность нейтропении 3 или 4 степени тяжести была ограниченной (1 неделя), у 2% пациентов наблюдалась нейтропения 4 степени тяжести, продолжавшаяся ≥7 дней.

Менее чем у половины пациентов II фазы нейтропения 3 или 4 степени тяжести была причиной временного развития инфекции, большинство пациентов с ассоциированными инфекциями имели нейтропению 1 или 2 степени тяжести.

У пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, нейтропения 3 степени тяжести была отмечена у 22% пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином, а нейтропения 4 степени тяжести - у 7% пациентов этой же группы. Ни одному из пациентов не потребовалось снижение дозы или прерывание лечения.
В исследованиях III фазы серьезные инфекции были отмечены у 9% пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином. При этом в данной группе не было случаев бактериемии, сепсиса или септического шока.

Периферическая сенсорная нейропатия приводила к задержке следующей инфузии у 13% и 16% пациентов в исследованиях II и III фаз соответственно. Кроме того, периферическая моторная нейропатия и инфекция верхних дыхательных путей привели к задержке следующей инфузии у 6% пациентов в исследовании III фазы.

Периферическая сенсорная нейропатия приводила к снижению дозы у 9% и 22% пациентов в исследованиях II и III фаз соответственно. Кроме того, периферическая моторная нейропатия также привела к снижению дозы у 6% пациентов в исследовании III фазы. 90% и 68% пациентов исследований II и III фазы, соответственно, продолжали получать рекомендуемую дозу, равную 1.8 мг/кг.

В исследованиях II фазы среди пациентов с периферической нейропатией средняя продолжительность наблюдения от окончания лечения до проведения последней оценки составила приблизительно 48.9 недель. На момент проведения последней оценки у 83% из 89 пациентов с периферической нейропатией было отмечено исчезновение или облегчение симптомов периферической нейропатии. Средняя продолжительность периода от начала до разрешения или облегчения симптомов для всех нежелательных реакций составила 16 недель (диапазон 0.3 недели-106.6 недель).

Среди пациентов исследования III фазы, отметивших развитие периферической нейропатии, медиана наблюдения после окончания лечения и до последней оценки состояния составила около 98 недель. Во время последней оценки у 85% пациентов, отметивших развитие периферической нейропатии в группе брентуксимаба ведотина, наступило исчезновение или улучшение симптомов периферической нейропатии. В целом, медиана времени до разрешения или улучшения периферической нейропатии в группе брентуксимаба ведотина составила 23.4 недели (от 0.1 до 138.3 недель).

У 11% и 15% пациентов в исследованиях II и III фазы, соответственно, были зарегистрированы инфузионные реакции. Как в исследованиях II фазы, так и в исследованиях III фазы нежелательные явления, чаще всего ассоциированные с инфузионными реакциями, были легкой или средней степени тяжести (1 или 2 степени). Они включали головную боль, кожную сыпь, боль в спине, рвоту, озноб, тошноту, одышку, кожный зуд и кашель.

Были зарегистрированы случаи развития анафилаксии. Симптомы анафилаксии, помимо прочих, могут включать крапивницу, ангионевротический отек, артериальную гипотензию и бронхоспазм.

Были зарегистрированы случаи развития фебрильной нейтропении. Фебрильная нейтропения 5 степени тяжести наблюдалась у пациента, включенного в I фазу исследования с увеличением дозы, после однократной дозы 3.6 мг/кг брентуксимаба ведотина.

Иммуногенность

В двух исследованиях II фазы у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ определяли антитела к брентуксимабу ведотину каждые 3 недели, используя для этого чувствительный электрохемилюминесцентный иммуноанализ. Также в исследовании III фазы участвовали пациенты с лимфомой Ходжкина и повышенным риском рецидива или прогрессирования после аутологичной трансплантации стволовых клеток. Приблизительно у 7% пациентов, участвовавших в исследованиях II фазы и 6% пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, было выявлено наличие устойчивых антител к брентуксимабу ведотину (АТА). У 2 пациентов, участвовавших в исследованиях II фазы, и 2 пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, наблюдались нежелательные реакции, относящиеся к инфузионным, которые стали причиной прекращения лечения.

Появление антител к брентуксимабу ведотину не коррелировало с клинически значимым снижением концентрации брентуксимаба ведотина в плазме крови, и не приводило к снижению эффективности брентуксимаба ведотина. Появление антител к брентуксимабу ведотину не обязательно приводило к развитию инфузионных реакций. Частота развития инфузионных реакций была выше в группе постоянно АТА-положительных пациентов (30%), по сравнению с группой временно АТА-положительных пациентов (12%) и группой пациентов, у которых ATА никогда не определялись (7%).

Повторное лечение

Повторное лечение брентуксимабом ведотином было назначено 21 пациенту с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина и 8 пациентам с рецидивирующей системной АККЛ. Среднее количество курсов было равно 7 (от 2 до 37 курсов). Типы и степень выраженности нежелательных реакций соответствовали наблюдаемой в комбинированных исследованиях II фазы за исключением периферической моторной нейропатии, частота которой была выше (28% по сравнению с 9% в исследованиях II фазы), чаще 1 или 2 степени. Также у пациентов чаще отмечалась артралгия, анемия 3 степени и боль в спине по сравнению с пациентами исследований II фазы.

Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщить врачу обо всех случаях нежелательных реакций, в т.ч. не перечисленных в данной инструкции по медицинскому применению.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия; часто - анемия (3-4 степени тяжести).

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита, снижение массы тела; часто - гипергликемия, гипофосфатемия, снижение аппетита (3-4 степени тяжести), снижение массы тела (3-4 степени тяжести).

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения (ухудшение зрения, нечеткость зрения, фотопсия, плавающие помутнения стекловидного тела, снижение остроты зрения, нарушение аккомодации, пресбиопия).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - перикардит, брадикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны дыхательной системы: часто - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор, эзофагеальные нарушения; часто - диарея (3-4 степени тяжести), боль в животе (3-4 степени тяжести); нечасто - панкреатит, запор (3-4 степени тяжести), эзофагеальные нарушения (3-4 степени тяжести), повышение активности липазы, повышение активности амилазы.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - отклонения биохимических показателей функции печени от нормы, гепатотоксичность; нечасто - гепатотоксичность (3-4 степени тяжести).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь; нечасто - кожная сыпь (3-4 степени тяжести).

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - повышение концентрации креатинина; часто - почечная недостаточность, нарушение функции почек; нечасто - почечная недостаточность (3-4 степени тяжести), нарушение функции почек (3-4 степени тяжести), нечасто - повышение концентрации креатинина (3-4 степени тяжести).

Общие реакции: очень часто - повышенная утомляемость; часто - повышенная утомляемость (3-4 степени тяжести).

Брентуксимаб ведотин - это конъюгат моноклонального антитела и противоопухолевого вещества, который доставляется к опухолевым клеткам, экспрессирующим антиген CD30, и вызывает их избирательный апоптоз. В доклинических исследованиях было обнаружено, что биологическая активность брентуксимаба ведотина является результатом многоэтапного процесса. Связывание конъюгата антитела и противоопухолевого агента с антигеном CD30 на поверхности клетки запускает процесс эндоцитоза, вследствие которого комплекс "конъюгат-CD30" попадает внутрь клетки и транспортируется к лизосомам. Внутри клетки активный компонент ММАЕ высвобождается в результате протеолитического расщепления. Связывание ММАЕ с тубулином приводит к разрушению сети микротрубочек внутри клетки, угнетению клеточного цикла, и, в конечном счете, к гибели CD30-экспрессирующей опухолевой клетки.

У пациентов с классической лимфомой Ходжкина и системной анапластической крупноклеточной лимфомой (системной АККЛ) антиген CD30 экспрессируется на поверхности опухолевых клеток. Эта экспрессия не зависит от стадии заболевания, предшествующей терапии и перенесенной трансплантации. Благодаря CD30-направленному механизму действия, брентуксимаб ведотин способен преодолеть химиотерапевтическую резистентность, поскольку у пациентов, рефрактерных к многокомпонентной химиотерапии, неизменно экспрессируется антиген CD30, вне зависимости от предшествующего статуса трансплантации.

Дополнительные механизмы воздействия антител, обусловленные их другими свойствами, не могут быть исключены. CD30-направленный механизм действия брентуксимаба ведотина, стабильная экспрессия CD30 у пациентов с классической лимфомой Ходжкина и системной АККЛ, а также терапевтические спектры применения и клинические доказательства эффективности препарата для лечения этих двух CD30-положительных опухолей, даже после нескольких предшествующих линий терапии, являются биологическим обоснованием использования этого препарата у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина и системной АККЛ с и без предшествующей аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Ингибитор киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase, ALK) для применения внутрь. Церитиниб ингибирует аутофосфорилирование ALK, ALK-опосредованное фосфорилирование сигнальных белков и пролиферацию ALK-зависимых опухолевых клеток как in vitro, так и in vivo. Транслокация гена ALK определяет экспрессию образующегося гибридного белка и, как следствие, аберрации в сигнальной системе ALK при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). В большинстве случаев НМРЛ партнером транслокации ALK является ген EML4; это приводит к образованию гибридного белка EML4-ALK, содержащего домен протеинкиназы ALK, слитого с N-концевой частью EML4. Церитиниб демонстрирует эффективность в отношении активности EML4-ALK-киназы в клеточной линии НМРЛ (Н2228), приводя к ингибированию клеточной пролиферации in vitro и регрессии опухолей клеточной линии Н2228, полученных ксенотрансплантацией у мышей и крыс.

Церитиниб дозозависимо ингибирует активность ALK-киназы и ALK-опосредованную передачу сигналов в линии клеток Karpas 299 (клеточная линия лимфомы) и Н2228 (клеточная линия рака легкого). Ингибирующий эффект церитиниба приводит к ингибированию пролиферации опухолевых клеток in vitro и регрессии опухоли in vivo у мышей и крыс на моделях ксенотрансплантата. Церитиниб ингибирует активность ALK-киназы приблизительно в 20 раз мощнее, чем кризотиниб, при оценке ферментативного ингибирования активности ALK-киназы (50% ингибирующая концентрация (IC₅₀) при ингибировании ALK составляет 0.15 нмоль для церитиниба и 3 нмоль для кризотиниба). Из киназной панели, состоящей из 36 ферментов, церитиниб ингибировал еще только 2 другие киназы с активностью приблизительно в 50 раз меньшей, чем при ингибировании ALK. Ко всем другим киназам из панели его активность была в 500 раз меньше по сравнению с таковой в отношении ALK, что демонстрирует высокую степень селективности. В фармакодинамическом исследовании применения однократной дозы и исследовании эффективности многократной дозы на опухолевых моделях лимфомы Karpas 299 и рака легкого Н2228 было показано, что для достижения регресса опухоли может потребоваться снижение передачи сигнала ALK на 60-80%.

Всасывание

C_max брентуксимаба ведотина, как правило, наблюдалась в конце проведения инфузионной процедуры или в точке отбора пробы, самой близкой к завершению процедуры. Многоэкспоненциальное снижение сывороточных концентраций брентуксимаба ведотина наблюдалось с конечным T_1/2, приблизительно равным 4-6 сут. Концентрации были приблизительно пропорциональны введенным дозам. Минимальная кумуляция брентуксимаба ведотина или ее отсутствие, наблюдавшиеся при многократных дозах каждые 3 недели, согласуются с оценкой продолжительности конечного T_1/2. Характерные показатели С_max и AUC для брентуксимаба ведотина после однократного введения препарата в дозе 1.8 мг/кг, по данным исследования 1 фазы, составили 31.98 мкг/мл и 79.41 мкг/мл×сут соответственно.

Основным метаболитом брентуксимаба ведотина является ММАЕ. Медианы C_max, AUC и Т_max для ММАЕ после однократного введения препарата в дозе 1.8 мг/кг, по данным исследования 1 фазы, составили 4.97 нг/мл, 37.03 нг/мл×сут и 2.09 сут соответственно.

Уровень ММАЕ снижался после многократных доз брентуксимаба ведотина, и составлял приблизительно 50-80% от уровня первой дозы. ММАЕ далее метаболизируется преимущественно до метаболита, проявляющего эквивалентную активность. Однако экспозиция метаболита на порядок ниже таковой у ММАЕ. Таким образом, активность данного метаболита не будет оказывать какого-либо существенного влияния на проявление системных эффектов.

В первом цикле увеличенный уровень ММАЕ коррелировал с абсолютным снижением числа нейтрофилов.

Распределение

В исследованиях in vitro уровень связывания ММАЕ с белками плазмы человека варьировал в диапазоне от 68 до 82%. Не предполагается, что ММАЕ будет вытеснять другие вещества или будет вытеснен лекарственными веществами с высокой степенью связывания с белками плазмы. В исследованиях in vitro ММАЕ был субстратом Р-гликопротеина и не ингибировал его в клинических концентрациях.

У человека средний V_d при равновесной концентрации препарата 6-10 л. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа, характерный кажущийся V_d (V_d метаболита VM или V_d в периферическом компартменте VMP) ММАЕ составил 7.37 л и 36.4 л соответственно.

Метаболизм

Предполагается, что брентуксимаб ведотин катаболизируется как белок с рециклизацией или выведением аминокислотного компонента.

Данные исследований in vivo, проведенных на животных или с участием человека, позволяют предположить, что лишь малая фракция ММАЕ, высвобождаемая из брентуксимаба ведотина, подвергается метаболизму. Уровни метаболитов ММАЕ в плазме человека не измеряли. Как минимум, один метаболит ММАЕ показал активность in vitro.

MMAE является субстратом CYP3A4 и, возможно, CYP2D6. Данные исследований in vitro указывают на то, что метаболизм ММАЕ преимущественно проходит путем окисления посредством CYP3A4/5. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что ММАЕ оказывает ингибирующее действие на CYP3A4/5 только в концентрациях, значительно превышающих концентрации, допустимые для клинического применения. ММАЕ не ингибирует другие изоформы.

ММАЕ не активировал никакие из основных ферментов CYP450 в первичных культурах гепатоцитов человека.

Выведение

Выведение брентуксимаба ведотина происходит посредством катаболизма с характерным клиренсом и T_1/2, равными 1.457 л/сут и 4-6 сут соответственно.

Выведение ММАЕ было ограничено скоростью его высвобождения из конъюгата с моноклональным антителом, характерный клиренс и T_1/2 ММАЕ составили 19.99 л/сут и 3-4 сут соответственно.

Исследование выведения было проведено с участием пациентов, получавших брентуксимаб ведотин в дозе 1.8 мг/кг. Приблизительно 24% общего ММАЕ, введенного в составе конъюгата с моноклональным антителом во время инфузии брентуксимаба ведотина, обнаруживалось в моче и кале на протяжении 1 недели. Из этого количества примерно 72% было обнаружено в кале. Меньшее количество ММАЕ (28%) выводилось почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что исходная концентрация сывороточных альбуминов значительно влияет на клиренс ММАЕ. Анализ показал, что у пациентов с низкими концентрациями сывороточных альбуминов (<3.0 г/дл) клиренс ММАЕ был ниже в 2 раза, по сравнению с пациентами с нормальными концентрациями сывороточных альбуминов.

Печеночная недостаточность. Были проведены исследования фармакокинетики препарата и ММАЕ после введения 1.2 мг/кг препарата пациентам со слабой (Чайлд-Пью класс А; n=1), средней (Чайлд-Пью класс В; n=5) и тяжелой (Чайлд-Пью класс С; n=1) степенью печеночной недостаточности. В сравнении с пациентами с нормальной печеночной функцией, у пациентов с печеночной недостаточностью выделение ММАЕ увеличивалось примерно в 2.3 раза.

Почечная недостаточность. Были проведены исследования фармакокинетики препарата и ММАЕ после введения препарата в дозе 1.2 мг/кг пациентам со слабой (n=4), средней (n=3) и тяжелой (n=3) степенью почечной недостаточности. В сравнении с пациентами с нормальной почечной функцией, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выведение ММАЕ увеличивалось примерно в 1.9 раза.

Пациенты пожилого возраста. Клинические исследования брентуксимаба ведотина не включали достаточное количество пациентов старше 65 лет. Таким образом, в настоящий момент невозможно установить, различаются ли ответы на лечение у пожилых и молодых пациентов.

Детская популяция. Клинические исследования брентуксимаба ведотина не включали достаточное количество пациентов младше 18 лет. Таким образом, в настоящий момент невозможно установить, отличается ли фармакокинетика у данной категории пациентов от взрослых пациентов.

После однократного приема внутрь C_max церитиниба в плазме крови достигалась приблизительно через 4-6 ч. Всасывание оценивалось как >25% на основании процентного содержания метаболита в кале. Абсолютная биодоступность церитиниба не установлена. Ежедневный прием церитиниба внутрь приводит к достижению равновесного состояния приблизительно через 15 дней, которое остается стабильным и далее со средним геометрическим соотношением кумуляции 6,2 после 3 недель ежедневного приема. После приема внутрь натощак однократной дозы церитиниба его плазменная экспозиция, представленная значениями C_max и AUC, повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 750 мг. Напротив, после ежедневного повторного приема концентрация перед приемом очередной дозы (C_min) повышалась в большей степени, чем пропорционально дозе.

Системная экспозиция церитиниба повышается при приеме с пищей. Значение AUC церитиниба было на 58% и 73% выше (C_max приблизительно на 43% и 41% выше) у здоровых пациентов, при одновременном однократном приеме 500 мг церитиниба с пищей с низким (330 Ккал и 9 грамм жира) и высоким содержанием жира (1000 Ккал и 58 грамм жира) соответственно, в сравнении с приемом натощак.

Связывание с белками плазмы крови человека in vitro имеет дозозависимый характер от 50 нг/мл до 10000 нг/мл и составляет около 97%. V_d составил 4230 л у пациентов после приема внутрь натощак однократной дозы 750 мг. Кроме того, церитиниб более предпочтительно распределяется в эритроцитах, по сравнению с плазмой крови, со средним соотношением in vitro кровь/плазма 1.35. Исследования in vitro подтверждают, что церитиниб является субстратом Р-гликопротеина, но не является субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или белка множественной лекарственной резистентности 2 (multiresistance protein 2 - MRP2). Кажущаяся пассивная проницаемость для церитиниба in vitro была определена как низкая.

У крыс церитиниб проникал через интактный ГЭБ с соотношением AUC_inf головной мозг/плазма крови около 15%.

В исследованиях in vitro показано, что изофермент CYP3A является основным изоферментом, участвующим в метаболизме церитиниба. После приема внутрь натощак однократной дозы 750 мг церитиниб является основным циркулирующим компонентом (82%) в плазме крови у человека. В общей сложности было обнаружено 11 метаболитов, циркулирующих в плазме крови, средний вклад в радиоактивность по AUC которых составил <2.3% для каждого метаболита. Основными путями метаболизма являются монооксигенация, О-дезалкилирование и N-формилирование. Вторичными путями биотрансформации с участием первичных продуктов метаболизма являются глюкуронирование и дегидрогенизация. Дополнительно наблюдалось присоединение тиольной группы к О-дезалкилированному церитинибу.

После приема внутрь натощак однократной дозы церитиниба кажущийся конечный T_1/2 из плазмы крови, рассчитанный как среднее геометрическое, варьировал от 31 до 41 ч у пациентов в диапазоне доз от 400 до 750 мг. Средний геометрический показатель кажущегося клиренса церитиниба был ниже в равновесном состоянии (33.2 л/ч) после ежедневного приема внутрь в дозе 750 мг, чем после однократного приема в дозе 750 мг (88.5 л/ч), предполагается таким образом, что церитиниб демонстрирует нелинейность фармакокинетики с течением времени.

Церитиниб и его метаболиты выводятся главным образом через кишечник. Выведение с калом составляет 91% вводимой пероральной дозы, при этом 68% дозы выделялось в виде неизменного церитиниба. Только 1.3% принятой внутрь дозы выводится почками.

Фармакокинетический/фармакодинамический анализ позволяет предположить, что церитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QTc.

Женщины репродуктивного возраста должны быть предупреждены о необходимости предохранения от беременности при лечении брентуксимабом ведотином, и должны использовать два метода эффективной контрацепции в период применения брентуксимаба ведотина, а также в течение 6 месяцев после окончания лечения. В случае возникновения беременности во время лечения брентуксимабом ведотином, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной угрозе для плода.

Данные, касающиеся применения брентуксимаба ведотина у беременных женщин, отсутствуют. Применение препарата при беременности противопоказано.

Нет данных в отношении экскреции препарата или его метаболитов с грудным молоком. Риск для младенца не может быть исключен. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Мужская фертильность

Неизвестно, оказывает ли использование препарата влияние на сперматогенез человека. В ходе доклинических исследований была выявлена тестикулярная токсичность, которая может повлечь изменение мужской фертильности. Установлено наличие анеугенных эффектов у ММАЕ. Мужчинам, планирующим лечение брентуксимабом ведотином, рекомендуется перед началом терапии сдать на хранение образцы спермы. Мужчинам, проходящим лечение брентуксимабом ведотином, а также в течение 6 месяцев после введения последней дозы препарата, рекомендуется использовать подходящий метод барьерной контрацепции, и не рекомендуется планировать зачатие ребенка.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

У пациентов, получающих лечение брентуксимабом ведотином, может произойти реактивация вируса Джона Каннингема (JC-вируса), приводящая к развитию прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и смерти. Случаи развития ПМЛ были зарегистрированы у пациентов, проходящих указанное лечение после нескольких предшествующих химиотерапевтических схем. Синдром ПМЛ - это редкое демиелинизирующее заболевание ЦНС, возникающее в результате реактивации латентного JC-вируса, часто заканчивается летальным исходом. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением для выявления возникновения или усугубления неврологических, когнитивных или поведенческих признаков или симптомов, которые могут быть предвестниками ПМЛ. В случае подозрения на ПМЛ назначение брентуксимаба ведотина должно быть приостановлено. Рекомендуемая схема определения ПМЛ включает консультацию невролога, МРТ головного мозга с контрастом на основе гадолиния и анализ спинномозговой жидкости на присутствие ДНК JC-вируса методом ПЦР или биопсию головного мозга при симптомах наличия JC-вируса. Отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Дальнейшее наблюдение и оценка являются обоснованными, если альтернативный диагноз не был установлен. Лечение брентуксимабом ведотином должно быть полностью прекращено в случае подтверждения диагноза ПМЛ.

Врач должен быть особенно внимателен к симптомам, предполагающим развитие ПМЛ, которые пациент может не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы).

Панкреатит

У пациентов, получающих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы случаи острого панкреатита, в т.ч. с летальными исходами.

Пациенты должны находиться под строгим наблюдением для выявления впервые появившейся или усиливающейся боли в области живота, которая может быть признаком острого панкреатита. Обследование больного может включать медицинский осмотр, лабораторный анализ на сывороточную амилазу и сывороточную липазу и визуализацию органов брюшной полости с помощью УЗИ или других подходящих методов диагностики. В случае подозрения на острый панкреатит назначение брентуксимаба ведотина должно быть приостановлено. Лечение брентуксимабом ведотином должно быть полностью прекращено в случае подтверждения диагноза острого панкреатита.

Легочная токсичность

У пациентов, получающих лечение брентуксимабом ведотином, наблюдались случаи легочной токсичности, включая пневмонит, интерстициальную болезнь легких, а также острый респираторный дистресс-синдром взрослых (ОРДСВ), в некоторых случаях с летальным исходом. Хотя не было установлено взаимосвязи легочной токсичности с брентуксимабом ведотином, риск развития данной нежелательной реакции по причине применения брентуксимаба ведотина исключать нельзя. При выявлении или усугублении легочных симптомов (например, кашель, диспноэ), необходимо провести соответствующую диагностическую оценку и лечение пациентов. Необходимо решить вопрос о продолжении терапии брентуксимабом ведотином с момента обследования пациента до симптоматического улучшения состояния.

Тяжелые и оппортунистические инфекции

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы тяжелые и оппортунистические инфекции, такие как пневмония, стафилококковая бактериемия, опоясывающий лишай, кандидозный стоматит, сепсис/септический шок (в т.ч. с летальными исходами). Для выявления возможных тяжелых и оппортунистических инфекций пациенты должны находиться под строгим наблюдением в период лечения.

Инфузионные реакции

У пациентов, получающих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы инфузионные реакции, в т.ч. анафилактические.

Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время и после инфузии.

При развитии анафилактической реакции введение брентуксимаба ведотина должно быть немедленно остановлено, а дальнейшее лечение данным препаратом прекращено. Должны быть приняты соответствующие терапевтические меры для купирования реакции.

При развитии инфузионных реакций введение препарата должно быть немедленно прекращено, и должны быть приняты необходимые терапевтические меры для купирования реакций. После разрешения симптомов инфузия может быть продолжена с меньшей скоростью. Пациентам, у которых ранее наблюдались инфузионные реакции, перед введением препарата рекомендуется принять предупредительные меры. Премедикация может включать парацетамол, антигистаминное средство или кортикостероид.

Инфузионные реакции чаще встречаются и наиболее выражены у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину (см.раздел "Побочное действие").

Синдром лизиса опухоли

У пациентов, получающих лечение брентуксимабом ведотином, был зарегистрирован синдром лизиса опухоли. Пациенты со стремительно пролиферирующей опухолью и большой массой опухоли имеют повышенный риск развития синдрома лизиса опухоли. Эти пациенты должны находиться под строгим контролем, их лечение должно проводиться в соответствии с оптимальными методами медицинской практики. Лечение синдрома лизиса опухоли включает активное восполнение жидкости в организме, контроль функции почек, коррекцию нарушений электролитного баланса, антигиперурикемическую терапию, а также симптоматическую терапию.

Периферическая нейропатия

Лечение брентуксимабом ведотином может вызвать развитие периферической нейропатии, сенсорной и моторной. Периферическая нейропатия, вызванная введением брентуксимаба ведотина, как правило, является эффектом кумулятивного воздействия этого лекарственного препарата, и в большинстве случаев обратима. В ходе клинических исследований у большинства пациентов наблюдалось облегчение симптомов периферической нейропатии.

У пациентов, участвовавших в базовом исследовании II фазы (SG035-0003 и SG035-0004), частота предшествующей периферической нейропатии составляла 24%. Лечение по поводу развившейся нейропатии получили 56% пациентов. На момент проведения последней оценки у большинства пациентов (83%) наблюдалось облегчение симптомов периферической нейропатии.

Среди пациентов, у которых была зарегистрирована периферическая нейропатия, лечение было остановлено у 17%, доза была снижена у 13%, введение следующей дозы была задержано у 21% пациентов.

Частота предсуществующей периферической нейропатии у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ, получавших лечение брентуксимабом ведотином, составляла 48%. Лечение по поводу развившейся нейропатии получили 69% пациентов. На момент проведения последней оценки у большинства пациентов (80%) наблюдалось облегчение симптомов периферической нейропатии. Среди пациентов, у которых была зарегистрирована периферическая нейропатия, лечение было остановлено у 21%, доза была снижена у 34% пациентов.

В исследовании III фазы на момент последней оценки у большинства пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином (85%), отмечалось улучшение или исчезновение симптомов периферической нейропатии. У пациентов, у которых было отмечено развитие периферической нейропатии, прекращение терапии брентуксимабом ведотином имело место у 23% пациентов, о снижении дозы сообщалось у 29% пациентов, а задержка очередной инфузии имела место у 22% пациентов. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов нейропатии, например, гипестезии, гиперестезии, парестезии, дискомфорта, ощущения жжения, нейропатической боли или слабости. В случае развития или усугубления симптомов периферической нейропатии может потребоваться задержка или коррекция дозы препарата вплоть до прекращения лечения.

Гематологическая токсичность

При лечении брентуксимабом ведотином может развиться анемия 3 или 4 степени, тромбоцитопения и пролонгированная (≥ 1 недели) нейтропения 3 или 4 степени. У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, была зарегистрирована фебрильная нейтропения. Клинический анализ крови должен проводиться перед каждым введением препарата. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков лихорадки. В случае развития нейтропении 3 или 4 степени, необходимо изменить дозу препарата вплоть до прекращения лечения.

Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

У пациентов, получающих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, в т.ч. с летальными исходами. В случае развития синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза лечение брентуксимабом ведотином следует прекратить и принять соответствующие терапевтические меры.

Осложнения со стороны ЖКТ

У пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы осложнения со стороны ЖКТ, такие как кишечная непроходимость, энтероколит, нейтропенический колит, колит, эрозия, язва, перфорация и кровотечение, в некоторых случаях с летальным исходом. При появлении новых или ухудшении ранее наблюдавшихся симптомов со стороны ЖКТ необходимо провести немедленное диагностическое обследование и начать адекватную терапию.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы проявления гепатотоксичности в виде изолированного повышения активности АЛТ и ACT. Также зарегистрированы серьезные случаи развития гепатотоксичности, в т.ч. с летальным исходом.

Наличие заболеваний печени в анамнезе, сопутствующие заболевания и совместный прием лекарственных препаратов могут повышать риск развития гепатотоксичности.

Функцию печени следует оценить у пациентов перед началом терапии и регулярно контролировать в течение всего времени проведения терапии брентуксимабом ведотином. При наличии у пациента признаков гепатотоксичности необходимо отложить терапию брентуксимабом ведотином, изменить дозу препарата или прекратить терапию.

Гипергликемия

Гипергликемия была зарегистрирована в клинических исследованиях у пациентов с увеличенным индексом массы тела, как с наличием, так и с отсутствием сахарного диабета в анамнезе. Вне зависимости от анамнеза, следует контролировать уровень сывороточной глюкозы у всех пациентов с зарегистрированным случаем развития гипергликемии. Таким пациентам следует назначить соответствующее гипогликемическое средство.

Почечная и печеночная недостаточность

Опыт применения препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью ограничен. Имеющиеся данные показали, что клиренс ММАЕ может быть нарушен при тяжелой степени почечной недостаточности, печеночной недостаточности, а также при низких концентрациях сывороточного альбумина.

Содержание натрия в качестве вспомогательного вещества

Препарат содержит не более 2.1 ммоль (или 47 мг) натрия в одной дозе. Пациентам, соблюдающим диету с ограничением натрия, следует принять это во внимание.

Прочее

Для одноразового использования.

Перед использованием следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению.

Остатки неиспользованного препарата и медицинские отходы должны быть утилизированы в соответствии с национальными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат может оказывать незначительное воздействие на способность управления транспортными средствами и использования различных механизмов вследствие возможности развития побочных реакций, указанных выше.

Проявления гепатотоксичности, как правило, обратимы при прерывании терапии и/или снижении дозы церитиниба; иногда может потребоваться его отмена.

До начала лечения и ежемесячно во время терапии рекомендуется контролировать лабораторные показатели функции печени (включая активность ACT, АЛТ, концентрацию общего билирубина). По клиническим показаниям при повышении активности печеночных трансаминаз следует проводить более частый контроль данных показателей.

Большинство случаев тяжелых, жизнеугрожающих состояний пневмонита разрешалось или же течение их улучшалось при отмене церитиниба. Следует контролировать состояние пациента с целью выявления симптомов, указывающих на развитие ИЗЛ и/или пневмонита. При выявлении ИЗЛ и/или пневмонита любой степени тяжести на фоне лечения следует исключить другие возможные причины развития ИЗЛ и/или пневмонита и прекратить применение церитиниба.

Следует избегать применения церитиниба у пациентов с синдромом врожденного удлинения QT, а также соблюдать осторожность при применении у пациентов с удлинением интервала QT, в т.ч. в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT. Рекомендуется проводить периодический контроль ЭКГ и содержания электролитов (например, калия) у пациентов данной категории.

По клиническим показаниям при возникновении рвоты, диареи, дегидратации или нарушений функции почек следует проводить коррекцию водно-электролитного баланса. Следует прекратить применение церитиниба при удлинении интервала QTc> 500 мсек или более чем на 60 мсек от исходного значения, а также при развитии желудочковой тахикардии типа "пируэт" или полиморфной желудочковой аритмии или при наличии симптомов/признаков развития аритмии тяжелой степени. Необходимо временно прекратить применение церитиниба у пациентов с удлинением интервала QTc> 500 мсек до восстановления исходных значений или до уменьшения длины интервала QTc< 481 мсек по данным по крайней мере двух ЭКГ, а затем возобновить применение церитиниба в дозе, сниженной на 150 мг.

Следует по возможности избегать одновременного применения церитиниба и других препаратов, способных вызывать брадикардию (в т.ч. бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, клонидин, дигоксин). Необходимо регулярно контролировать ЧСС и АД. При возникновении симптомов брадикардии (не являющейся жизнеугрожающей) необходимо временно до их исчезновения или до восстановления ЧСС до 60 уд./мин и более, оценить влияние одновременно применяемых препаратов, способных вызывать брадикардию, и при необходимости снизить дозу церитиниба. Следует отменить церитиниб в случае развития жизнеугрожающей брадикардии, если влияние других препаратов на развитие брадикардии не установлено; однако если установлено влияние других одновременно применяемых препаратов на развитие брадикардии, необходимо временно отменить церитиниб до исчезновения симптомов брадикардии или до достижения ЧСС 60 уд./мин и более, и после коррекции дозы одновременно применяемых препаратов или после их отмены возобновить лечение церитинибом в дозе, сниженной на 150 мг, с более частым контролем состояния.

Следует контролировать состояние пациента и при необходимости применять стандартные лечебные мероприятия, включая противодиарейные, противорвотные средства, а также инфузионную терапию. При необходимости следует временно отменить церитиниб или снизить его дозу.

Риск развития гипергликемии выше у пациентов с сахарным диабетом и/или принимающих ГКС. Следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак до начала терапии церитинибом, а также периодически в процессе лечения по клиническим показаниям. При необходимости следует начать или скорректировать гипогликемическую терапию.
Следует контролировать активность липазы и амилазы до и во время терапии церитинибом в соответствии с клиническими показаниями.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Церитиниб оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и/или механизмами. Учитывая возможность развития некоторых побочных реакций при применении церитиниба (повышенная утомляемость, нарушения зрения), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или механизмами.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которые метаболизируются при участии CYP3A4 (ингибиторы/индукторы CYP3А4)

В результате совместного применения брентуксимаба ведотина и кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4 и Р-гликопротеина, наблюдалось увеличение концентрации антимикротубулинового вещества ММАЕ приблизительно на 73%, при этом уровень брентуксимаба ведотина в плазме не изменялся. Таким образом, применение брентуксимаба ведотина вместе с мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к увеличению частоты развития нейтропении. В случае развития нейтропении требуется коррекция режима дозирования, как указано в таблице 2.

В результате совместного применения брентуксимаба ведотина и рифампицина, мощного индуктора CYP3A4, концентрация брентуксимаба ведотина в плазме не менялась. Хотя объем фармакокинетических данных ограничен, совместное введение рифампицина, по-видимому, снижает плазменные концентрации тех метаболитов ММАЕ, содержание которых можно определить.

Комбинированное применение мидазолама, являющегося субстратом CYP3A4, и брентуксимаба ведотина не изменяло метаболизм мидазолама.

Таким образом, не предполагается, что брентуксимаб ведотин будет изменять концентрацию лекарственных веществ, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4.

У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 450 мг натощак церитиниба с кетоконазолом (200 мг 2 раза/сут в течение 14 дней), мощного ингибитора изофермента СYР3А/Р-гликопротеина, приводило к 2.9 и 1.2-кратному увеличению AUC_inf и C_max церитиниба соответственно по сравнению с применением церитиниба в качестве монотерапии. Согласно результатам моделирования, равновесная AUC церитиниба в более низких дозах при одновременном применении с кетоконазолом 200 мг 2 раза/сут в течение 14 дней не отличается от таковой при применении церитиниба при монотерапии. Следует избегать одновременного применения церитиниба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A. При невозможности избежать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон, дозу церитиниба следует снизить примерно на 1/3, округлив ее до ближайшей, кратной 150 мг. При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу церитиниба следует вернуть к исходной, применявшейся до начала применения мощного ингибитора изофермента CYP3A.

При применении церитиниба с лекарственными средствами, ингибирующими Рgp, возможно повышение концентрации церитиниба. При данной комбинации требуется осторожность и контроль побочных реакций.

У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 750 мг натощак церитиниба с рифампицином (600 мг в день в течение 14 дней), мощным индуктором изофермента СYР3А/Рgp, приводило к 70 % и 44 % снижению AUC_inf и C_max церитиниба соответственно по сравнению с применением церитиниба при монотерапии. Одновременное применение церитиниба с мощными индукторами изофермента СYР3А/Рgp снижает плазменную концентрацию церитиниба. Следует избегать одновременного приема с мощными индукторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с индукторами Рgp.

Основываясь на данных in vitro, церитиниб конкурентно ингибирует метаболизм мидазолама, субстрата изофермента CYP3A, и диклофенака, субстрата изофермента CYP2C9. Наблюдалось также зависящее от времени ингибирование изофермента CYP3A. C_max церитиниба в равновесном состоянии при его применении в дозе 750 мг ежедневно натощак может превышать константу ингибирования для изоферментов CYP3A и CYP2C9, что позволяет предположить способность церитиниба ингибировать клиренс других лекарственных средств, метаболизирующихся этими изоферментами. Может потребоваться снижение дозы лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP3A и CYP2C9. Следует избегать одновременного применения с известными субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом (в т.ч. астемизол, цизаприд, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, такролимус, алфентанил и сиролимус) и известными субстратами изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом (в т.ч. фенитоин и варфарин).

Основываясь на данных in vitro, церитиниб также ингибирует изоферменты CYP2A6 и CYP2E1 в клинически значимых концентрациях, поэтому церитиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно этими изоферментами. При данных комбинациях необходима осторожность и тщательный контроль побочных реакций.

Эффективность контрацептивных средств, принимаемых внутрь, может быть снижена при одновременном применении с церитинибом.

Основываясь на данных in vitro, предполагается, что в клинически значимых концентрациях церитиниб может ингибировать BCRP и Рgp в стенке кишечника. При комбинациях с лекарственными средствами, являющимися субстратами BCRP(розувастатин, топотекан, сульфасалазин) и Рgp (дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин) необходима осторожность при одновременном применении и тщательный контроль побочных реакций.

В клинических исследованиях наблюдались случаи удлинения интервала QTc при приеме церитиниба, поэтому необходима осторожность при применении церитиниба у пациентов, принимающих антиаритмические препараты класса I (хинидин, прокаинамид, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид) или другие препараты, удлиняющие интервал QT, такие как астемизол, домперидон, дроперидол, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, цизаприд и моксифлоксацин. Следует тщательно контролировать продолжительность интервала QT у пациентов данной категории.

Лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудочного сока (например, ингибиторы протонового насоса, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов, антацидные средства) могут изменять растворимость церитиниба и снижать его биодоступность, т.к. отмечалась зависимость растворимости от уровня pH, при этом происходит уменьшение растворимости церитиниба с увеличением pH in vitro. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев (n=22) при одновременном применении 750 мг церитиниба однократно натощак и эзомепразола (ингибитора протонового насоса) в дозе 40 мг ежедневно в течение 6 дней отмечалось снижение экспозиции церитиниба (AUC_inf и C_max снижались до 76 % и 79 % соответственно). Однако одновременное применение 750 мг церитиниба однократно натощак с ингибитором протонового насоса в течение 6 дней в подгруппе пациентов клинического исследования предполагает меньшее влияние на экспозицию церитиниба в сравнении со здоровыми добровольцами. Так было отмечено снижение AUC (90% ДИ) на 30% (0%, 52%) и C_max (90% ДИ) на 25% (5%, 41%). При этом не отмечено клинически значимого влияния на экспозицию церитиниба в равновесном состоянии при его приеме 1 раз/сут. Это также подтверждает анализ в подгруппах, основанный на данных трех клинических исследований (n>400) с участием пациентов как получавших ингибиторы протонового насоса, так и не получавших, продемонстрировавший схожую экспозицию в равновесном состоянии, а также клиническую эффективность и безопасность.

Следует предупредить пациента о необходимости избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку вследствие ингибирования активности изофермента CYP3A в стенке кишечника, возможно повышение биодоступности церитиниба.

Симптомы: нежелательные реакции, в т.ч. нейтропения.

Лечение: не существует известного антидота для нейтрализации последствий передозировки брентуксимабом ведотином. В случае передозировки пациент должен быть помещен под строгое наблюдение для выявления нежелательных реакций, в частности, нейтропении. Наряду с этим следует проводить симптоматическую терапию.