Адцетрис и Лазевун

• лечение пациентов с рецидивирующей/рефрактерной CD30+ лимфомой Ходжкина после аутологичной трансплантации стволовых клеток или после минимум двух линий предшествующей терапии, когда аутологичная трансплантация стволовых клеток или комбинированная химиотерапия не рассматриваются как вариант лечения;
• лечение пациентов с CD30+ лимфомой Ходжкина при повышенном риске рецидива или прогрессирования заболевания* после аутологичной трансплантации стволовых клеток;
• лечение пациентов с рецидивирующей/рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой.

* Факторами повышенного риска рецидива или прогрессирования заболевания являются:

- лимфома Ходжкина, резистентная к первой линии терапии;

- рецидив или прогрессирование лимфомы Ходжкина в течение 12 месяцев после окончания первой линии терапии;

- наличие экстранодального поражения, включая распространение нодальных масс в жизненно важные органы, при рецидиве до аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Вводят в/в в виде инфузий.

Препарат следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед каждым введением дозы следует проводить клинический анализ крови. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время и после инфузий.

Рекомендуемая доза составляет 1.8 мг/кг в виде в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели.

Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчете дозы следует использовать значение массы 100 кг.

Рекомендуемая начальная доза для повторного лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ, при предыдущем ответе на терапию брентуксимабом ведотином, составляет 1.8 мг/кг в виде в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели. Лечение также можно начать с последней переносимой дозы.

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 1.2 мг/кг в/в в виде инфузий в течение 30 мин каждые 3 недели. Пациенты с почечной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением.

Для пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 1.2 мг/кг в/в в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели. Пациенты с печеночной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением.

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) не установлены; данные отсутствуют.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Продолжительность терапии

При достижении стабильного состояния или при положительной динамике заболевания пациент с рецидивирующей/рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ должен пройти, как минимум, 8, но не более 16 циклов лечения (приблизительно 1 год).

У пациентов с лимфомой Ходжкина при повышенном риске рецидива или прогрессирования заболевания после аутологичной трансплантации стволовых клеток применение брентуксимаба ведотина следует начинать после восстановления от аутологичной трансплантации стволовых клеток на основании клинической оценки. Такие пациенты должны пройти до 16 курсов терапии.

Расчет дозы

Вычисление общего объема (мл) раствора препарата для дальнейшего разведения:

Общая доза препарата (мл) для дальнейшего разведения = Доза препарата (мг/кг)×масса тела пациента (кг)/концентрация восстановленного во флаконе раствора (5 мг/мл)

Вычисление требуемого количества флаконов препарата:

Требуемое количество флаконов = Общая доза препарата (мл) для введения/Общий объем в одном флаконе (10 мл/флакон)

Таблица 1. Примеры вычислений для пациентов с массой тела от 60 кг до 120 кг. Использована рекомендуемая доза препарата 1.8 мг/кг

^а В случае сниженной дозы в расчетах используют значение 1.2 мг/кг.

^б Для разведения в 150 мл раствора и введения методом в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели.

^в Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчете дозы следует использовать значение массы 100 кг.

^г Максимальная рекомендуемая доза составляет 180 мг.

Коррекция дозы

Нейтропения

Если в процессе лечения обнаруживается нейтропения, для ее контроля следует увеличить интервалы между дозами. Соответствующие рекомендации по режиму дозирования приведены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендации по режиму дозирования при нейтропении

^а Классификация основана на "Общей терминологии критериев нежелательных реакций" (СТСАЕ) в.3.0 Национального Онкологического Института (NCI).

^б При развитии лимфопении 3 и 4 степени тяжести пациенты могут продолжать лечение без изменений.

Периферическая нейропатия

При возникновении или усугублении периферической сенсорной или моторной нейропатии в период лечения необходимо следовать следующим рекомендациям по режиму дозирования (таблица 3).

Таблица 3. Рекомендации по режиму дозирования при впервые выявленной или прогрессирующей сенсорной или моторной нейропатии

^а Классификация основана на "Общей терминологии критериев нежелательных реакций" (СТСАЕ) в.3.0 Национального Онкологического Института (NCI).

Приготовление инфузионного раствора

Во время использования препарата необходимо соблюдать асептические условия.

Инструкция по приготовлению восстановленного раствора

1. Содержимое одного флакона для одноразового применения необходимо растворить в 10.5 мл стерильной воды для инъекций, чтобы получить раствор объемом 11 мл (включая растворенные твердые частицы) с конечной концентрацией брентуксимаба ведотина 5 мг/мл. Направить струю по стенке флакона. Не направлять струю непосредственно на лиофилизированную массу или порошок.
2. Осторожно повернуть флакон для облегчения растворения. Не встряхивать.
3. Восстановленный во флаконе раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным. Конечный показатель рН должен быть равен 6.6.
4. Восстановленный раствор необходимо осмотреть на предмет отсутствия посторонних механических включений и/или изменения окраски. В случае обнаружения посторонних механических включений и/или изменения окраски, раствор необходимо уничтожить.

Инструкция по приготовлению раствора для введения

Необходимое количество восстановленного раствора препарата следует извлечь из флакона(ов) и добавить в инфузионный пакет минимальным объемом 100 мл, содержащий раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%), чтобы получить конечную концентрацию препарата, равную 0.4-1.8 мг/мл. Восстановленный раствор также может быть разбавлен с помощью 5% раствора глюкозы для инъекций или раствора Рингера лактата для инъекций.

Аккуратно перевернуть пакет для перемешивания раствора препарата. Не встряхивать.

Не допускается добавлять другие лекарственные препараты к приготовленному инфузионному раствору или в/в инфузионной системе. Инфузионную систему необходимо промыть раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%), или с помощью 5% раствора глюкозы для инъекций или раствора Рингера лактата для инъекций.

Инфузию препаратом проводят сразу после приготовления раствора.

Общее время хранения раствора от момента растворения до получения инфузии пациентом не должно превышать 24 ч при температуре от 2° до 8°С, т.к. препарат не содержит консервантов.

Способ применения

Рекомендуемую дозу препарата вводят в виде в/в инфузии в течение 30 мин.

Не допускается вводить раствор препарата с помощью в/в струйного или болюсного введения. Раствор препарата следует вводить через отдельный в/в катетер, при этом его нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами. Лечение следует прекратить в случае прогрессирования заболевания или нежелательной токсичности.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Для обеспечения точности дозирования таблетки необходимо проглатывать целиком. Для тех пациентов, у которых имеются трудности с проглатыванием, рекомендуется дробить таблетки и добавлять их к небольшому количеству полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.

Лечение препаратом должен проводить врач, имеющий опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Рекомендуемая доза препарата для взрослых и подростков с массой тела не менее 30 кг составляет 1 таб. 2 раза/сут; для детей с массой тела от 21 до 30 кг - по 0.5 таб. утром плюс 1 таб. вечером; для детей с массой тела от 14 до 21 кг - по 1/2 таб. 2 раза/сут.

Детям с массой тела менее 14 кг, а также в тех случаях, когда необходимо снизить дозу препарата или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Поскольку пациентам с нарушением функции почек (КК менее 50 мл/мин) необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. У пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции печени препарат следует применять с осторожностью.

При снижении содержания гемоглобина менее 9 г/дл (5.59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1.0×10⁹/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При применении комбинированного препарата невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• совместное применение брентуксимаба ведотина с блеомицином вследствие возникновения легочной токсичности;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказаны).

Тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0.75×10⁹/л) или анемии (гемоглобин менее 75 г/л или 4.65 ммоль/л); повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину или какому-либо другому компоненту препарата.

Нежелательные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с MedDRA) (таблица 4). Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных).

Таблица 4. Нежелательные реакции, зарегистрированные после применения препарата

^а Термины предпочтительного употребления, зарегистрированные в классе "Инфекционные и паразитарные заболевания", включают сепсис/септический шок, инфекцию верхних дыхательных путей, опоясывающий лишай и пневмонию.

^б Некоторые из перечисленных нежелательных реакций привели к летальному исходу.

^в Терминами предпочтительного употребления, связанные с классом "Инфузионные реакции", являются головная боль, кожная сыпь, боль в спине, рвота, озноб, тошнота, одышка, зуд и кашель.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нейтропения привела к задержке следующих инфузий у 14% и 22% пациентов, участвовавших в исследованиях II и III фаз соответственно.

При лечении брентуксимабом ведотином может развиться тяжелая и пролонгированная (≥1 недели) нейтропения, и это может увеличить риск тяжелых инфекций. В исследованиях II фазы средняя продолжительность нейтропении 3 или 4 степени тяжести была ограниченной (1 неделя), у 2% пациентов наблюдалась нейтропения 4 степени тяжести, продолжавшаяся ≥7 дней.

Менее чем у половины пациентов II фазы нейтропения 3 или 4 степени тяжести была причиной временного развития инфекции, большинство пациентов с ассоциированными инфекциями имели нейтропению 1 или 2 степени тяжести.

У пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, нейтропения 3 степени тяжести была отмечена у 22% пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином, а нейтропения 4 степени тяжести - у 7% пациентов этой же группы. Ни одному из пациентов не потребовалось снижение дозы или прерывание лечения.
В исследованиях III фазы серьезные инфекции были отмечены у 9% пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином. При этом в данной группе не было случаев бактериемии, сепсиса или септического шока.

Периферическая сенсорная нейропатия приводила к задержке следующей инфузии у 13% и 16% пациентов в исследованиях II и III фаз соответственно. Кроме того, периферическая моторная нейропатия и инфекция верхних дыхательных путей привели к задержке следующей инфузии у 6% пациентов в исследовании III фазы.

Периферическая сенсорная нейропатия приводила к снижению дозы у 9% и 22% пациентов в исследованиях II и III фаз соответственно. Кроме того, периферическая моторная нейропатия также привела к снижению дозы у 6% пациентов в исследовании III фазы. 90% и 68% пациентов исследований II и III фазы, соответственно, продолжали получать рекомендуемую дозу, равную 1.8 мг/кг.

В исследованиях II фазы среди пациентов с периферической нейропатией средняя продолжительность наблюдения от окончания лечения до проведения последней оценки составила приблизительно 48.9 недель. На момент проведения последней оценки у 83% из 89 пациентов с периферической нейропатией было отмечено исчезновение или облегчение симптомов периферической нейропатии. Средняя продолжительность периода от начала до разрешения или облегчения симптомов для всех нежелательных реакций составила 16 недель (диапазон 0.3 недели-106.6 недель).

Среди пациентов исследования III фазы, отметивших развитие периферической нейропатии, медиана наблюдения после окончания лечения и до последней оценки состояния составила около 98 недель. Во время последней оценки у 85% пациентов, отметивших развитие периферической нейропатии в группе брентуксимаба ведотина, наступило исчезновение или улучшение симптомов периферической нейропатии. В целом, медиана времени до разрешения или улучшения периферической нейропатии в группе брентуксимаба ведотина составила 23.4 недели (от 0.1 до 138.3 недель).

У 11% и 15% пациентов в исследованиях II и III фазы, соответственно, были зарегистрированы инфузионные реакции. Как в исследованиях II фазы, так и в исследованиях III фазы нежелательные явления, чаще всего ассоциированные с инфузионными реакциями, были легкой или средней степени тяжести (1 или 2 степени). Они включали головную боль, кожную сыпь, боль в спине, рвоту, озноб, тошноту, одышку, кожный зуд и кашель.

Были зарегистрированы случаи развития анафилаксии. Симптомы анафилаксии, помимо прочих, могут включать крапивницу, ангионевротический отек, артериальную гипотензию и бронхоспазм.

Были зарегистрированы случаи развития фебрильной нейтропении. Фебрильная нейтропения 5 степени тяжести наблюдалась у пациента, включенного в I фазу исследования с увеличением дозы, после однократной дозы 3.6 мг/кг брентуксимаба ведотина.

Иммуногенность

В двух исследованиях II фазы у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ определяли антитела к брентуксимабу ведотину каждые 3 недели, используя для этого чувствительный электрохемилюминесцентный иммуноанализ. Также в исследовании III фазы участвовали пациенты с лимфомой Ходжкина и повышенным риском рецидива или прогрессирования после аутологичной трансплантации стволовых клеток. Приблизительно у 7% пациентов, участвовавших в исследованиях II фазы и 6% пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, было выявлено наличие устойчивых антител к брентуксимабу ведотину (АТА). У 2 пациентов, участвовавших в исследованиях II фазы, и 2 пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, наблюдались нежелательные реакции, относящиеся к инфузионным, которые стали причиной прекращения лечения.

Появление антител к брентуксимабу ведотину не коррелировало с клинически значимым снижением концентрации брентуксимаба ведотина в плазме крови, и не приводило к снижению эффективности брентуксимаба ведотина. Появление антител к брентуксимабу ведотину не обязательно приводило к развитию инфузионных реакций. Частота развития инфузионных реакций была выше в группе постоянно АТА-положительных пациентов (30%), по сравнению с группой временно АТА-положительных пациентов (12%) и группой пациентов, у которых ATА никогда не определялись (7%).

Повторное лечение

Повторное лечение брентуксимабом ведотином было назначено 21 пациенту с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина и 8 пациентам с рецидивирующей системной АККЛ. Среднее количество курсов было равно 7 (от 2 до 37 курсов). Типы и степень выраженности нежелательных реакций соответствовали наблюдаемой в комбинированных исследованиях II фазы за исключением периферической моторной нейропатии, частота которой была выше (28% по сравнению с 9% в исследованиях II фазы), чаще 1 или 2 степени. Также у пациентов чаще отмечалась артралгия, анемия 3 степени и боль в спине по сравнению с пациентами исследований II фазы.

Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщить врачу обо всех случаях нежелательных реакций, в т.ч. не перечисленных в данной инструкции по медицинскому применению.

Лечение ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов может вызывать побочные эффекты. В отношении многих побочных эффектов неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием основного заболевания. В состав препарата входят ламивудин и зидовудин, поэтому он может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из этих компонентов.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1 /1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Ламивудин

Со стороны системы кроветворения: нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлактатемия; редко - лактацидоз; перераспределение/накопление жировой ткани (частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; очень редко - парестезии, имеются сообщения о периферической невропатии.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея; нечасто - транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ); редко - панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы, гепатит.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, мышечные нарушения; редко - рабдомиолиз.

Прочие: часто - усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения. Эти побочные эффекты чаще возникают при применении зидовудина в высоких дозах (1200–1500 мг/сут), у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у пациентов с числом клеток CD4⁺ менее 100/мкл. У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, уровень гемоглобина и уровень витамина В₁₂ в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином. Нечасто - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлактатемия; редко - лактацидоз, анорексия; перераспределение/накопление жировой ткани (частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).

Со стороны психики: редко - тревога и депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - макулярный отек, амблиопия, фотофобия.

Со стороны органа слуха: вертиго, потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка; редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, боль в животе и диарея, повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина; нечасто - метеоризм; редко - пигментация слизистой оболочки полости рта, дисгевзия, диспепсия, панкреатит, поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь и зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; нечасто - миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: редко - гинекомастия.

Аллергические реакции: редко - крапивница.

Прочие: часто - общее недомогание; нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения; редко - озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

Брентуксимаб ведотин - это конъюгат моноклонального антитела и противоопухолевого вещества, который доставляется к опухолевым клеткам, экспрессирующим антиген CD30, и вызывает их избирательный апоптоз. В доклинических исследованиях было обнаружено, что биологическая активность брентуксимаба ведотина является результатом многоэтапного процесса. Связывание конъюгата антитела и противоопухолевого агента с антигеном CD30 на поверхности клетки запускает процесс эндоцитоза, вследствие которого комплекс "конъюгат-CD30" попадает внутрь клетки и транспортируется к лизосомам. Внутри клетки активный компонент ММАЕ высвобождается в результате протеолитического расщепления. Связывание ММАЕ с тубулином приводит к разрушению сети микротрубочек внутри клетки, угнетению клеточного цикла, и, в конечном счете, к гибели CD30-экспрессирующей опухолевой клетки.

У пациентов с классической лимфомой Ходжкина и системной анапластической крупноклеточной лимфомой (системной АККЛ) антиген CD30 экспрессируется на поверхности опухолевых клеток. Эта экспрессия не зависит от стадии заболевания, предшествующей терапии и перенесенной трансплантации. Благодаря CD30-направленному механизму действия, брентуксимаб ведотин способен преодолеть химиотерапевтическую резистентность, поскольку у пациентов, рефрактерных к многокомпонентной химиотерапии, неизменно экспрессируется антиген CD30, вне зависимости от предшествующего статуса трансплантации.

Дополнительные механизмы воздействия антител, обусловленные их другими свойствами, не могут быть исключены. CD30-направленный механизм действия брентуксимаба ведотина, стабильная экспрессия CD30 у пациентов с классической лимфомой Ходжкина и системной АККЛ, а также терапевтические спектры применения и клинические доказательства эффективности препарата для лечения этих двух CD30-положительных опухолей, даже после нескольких предшествующих линий терапии, являются биологическим обоснованием использования этого препарата у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина и системной АККЛ с и без предшествующей аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Комбинированный противовирусный препарат, в состав которого входят ламивудин и зидовудин - высокоэффективные избирательные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность по отношению к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным колониям и к ряду клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в 184 кодоне (M184V), расположенном рядом с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ. Данные варианты вируса возникают как in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные режимы терапии, включающие ламивудин.

Штаммы вируса с мутацией M184V демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и обладают меньшей репликативной активностью in vitro. Исследования, проведенные in vitro, показали, что зидовудин-резистентные изоляты вирусов могут приобрести чувствительность к зидовудину в случае одновременного развития резистентности к ламивудину. Клиническое значение этого явления неясно.

Мутации в сайте M184V приводят к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Зидовудин и ставудин сохраняют активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1, имеющих только мутацию М184V. У штаммов ВИЧ с мутациями M184V определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и зальцитабину; клиническое значение этого явления не установлено.

Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо изучена и происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех из шести мутаций. Данные мутации устойчивости к аналогам тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет впоследствии применять другие одобренные ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутации приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.

В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о Т69S мутации с вставкой шести пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 вирусной нагрузки и увеличению содержания CD4⁺ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудин-содержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности.

По отдельности монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудин-резистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Тесты на чувствительность ВИЧ к препаратам in vitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. В настоящее время связь между чувствительностью к ламивудину и/или зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена.

Ламивудин и зидовудин широко используются как компоненты комбинированной антиретровирусной терапии совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния).

Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.

Профилактика заражения

Международные руководства рекомендуют применение комбинации ламивудина и зидовудина в течение 1–2 ч после контакта с ВИЧ-инфицированной кровью (например, после укола иглой). В случае высокого риска заражения в схему антиретровирусной терапии должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы. Профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Данных об эффективности профилактического лечения после случайного заражения ВИЧ накоплено недостаточно; контролируемых исследований не проводилось. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить возможность сероконверсии.

Всасывание

C_max брентуксимаба ведотина, как правило, наблюдалась в конце проведения инфузионной процедуры или в точке отбора пробы, самой близкой к завершению процедуры. Многоэкспоненциальное снижение сывороточных концентраций брентуксимаба ведотина наблюдалось с конечным T_1/2, приблизительно равным 4-6 сут. Концентрации были приблизительно пропорциональны введенным дозам. Минимальная кумуляция брентуксимаба ведотина или ее отсутствие, наблюдавшиеся при многократных дозах каждые 3 недели, согласуются с оценкой продолжительности конечного T_1/2. Характерные показатели С_max и AUC для брентуксимаба ведотина после однократного введения препарата в дозе 1.8 мг/кг, по данным исследования 1 фазы, составили 31.98 мкг/мл и 79.41 мкг/мл×сут соответственно.

Основным метаболитом брентуксимаба ведотина является ММАЕ. Медианы C_max, AUC и Т_max для ММАЕ после однократного введения препарата в дозе 1.8 мг/кг, по данным исследования 1 фазы, составили 4.97 нг/мл, 37.03 нг/мл×сут и 2.09 сут соответственно.

Уровень ММАЕ снижался после многократных доз брентуксимаба ведотина, и составлял приблизительно 50-80% от уровня первой дозы. ММАЕ далее метаболизируется преимущественно до метаболита, проявляющего эквивалентную активность. Однако экспозиция метаболита на порядок ниже таковой у ММАЕ. Таким образом, активность данного метаболита не будет оказывать какого-либо существенного влияния на проявление системных эффектов.

В первом цикле увеличенный уровень ММАЕ коррелировал с абсолютным снижением числа нейтрофилов.

Распределение

В исследованиях in vitro уровень связывания ММАЕ с белками плазмы человека варьировал в диапазоне от 68 до 82%. Не предполагается, что ММАЕ будет вытеснять другие вещества или будет вытеснен лекарственными веществами с высокой степенью связывания с белками плазмы. В исследованиях in vitro ММАЕ был субстратом Р-гликопротеина и не ингибировал его в клинических концентрациях.

У человека средний V_d при равновесной концентрации препарата 6-10 л. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа, характерный кажущийся V_d (V_d метаболита VM или V_d в периферическом компартменте VMP) ММАЕ составил 7.37 л и 36.4 л соответственно.

Метаболизм

Предполагается, что брентуксимаб ведотин катаболизируется как белок с рециклизацией или выведением аминокислотного компонента.

Данные исследований in vivo, проведенных на животных или с участием человека, позволяют предположить, что лишь малая фракция ММАЕ, высвобождаемая из брентуксимаба ведотина, подвергается метаболизму. Уровни метаболитов ММАЕ в плазме человека не измеряли. Как минимум, один метаболит ММАЕ показал активность in vitro.

MMAE является субстратом CYP3A4 и, возможно, CYP2D6. Данные исследований in vitro указывают на то, что метаболизм ММАЕ преимущественно проходит путем окисления посредством CYP3A4/5. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что ММАЕ оказывает ингибирующее действие на CYP3A4/5 только в концентрациях, значительно превышающих концентрации, допустимые для клинического применения. ММАЕ не ингибирует другие изоформы.

ММАЕ не активировал никакие из основных ферментов CYP450 в первичных культурах гепатоцитов человека.

Выведение

Выведение брентуксимаба ведотина происходит посредством катаболизма с характерным клиренсом и T_1/2, равными 1.457 л/сут и 4-6 сут соответственно.

Выведение ММАЕ было ограничено скоростью его высвобождения из конъюгата с моноклональным антителом, характерный клиренс и T_1/2 ММАЕ составили 19.99 л/сут и 3-4 сут соответственно.

Исследование выведения было проведено с участием пациентов, получавших брентуксимаб ведотин в дозе 1.8 мг/кг. Приблизительно 24% общего ММАЕ, введенного в составе конъюгата с моноклональным антителом во время инфузии брентуксимаба ведотина, обнаруживалось в моче и кале на протяжении 1 недели. Из этого количества примерно 72% было обнаружено в кале. Меньшее количество ММАЕ (28%) выводилось почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что исходная концентрация сывороточных альбуминов значительно влияет на клиренс ММАЕ. Анализ показал, что у пациентов с низкими концентрациями сывороточных альбуминов (<3.0 г/дл) клиренс ММАЕ был ниже в 2 раза, по сравнению с пациентами с нормальными концентрациями сывороточных альбуминов.

Печеночная недостаточность. Были проведены исследования фармакокинетики препарата и ММАЕ после введения 1.2 мг/кг препарата пациентам со слабой (Чайлд-Пью класс А; n=1), средней (Чайлд-Пью класс В; n=5) и тяжелой (Чайлд-Пью класс С; n=1) степенью печеночной недостаточности. В сравнении с пациентами с нормальной печеночной функцией, у пациентов с печеночной недостаточностью выделение ММАЕ увеличивалось примерно в 2.3 раза.

Почечная недостаточность. Были проведены исследования фармакокинетики препарата и ММАЕ после введения препарата в дозе 1.2 мг/кг пациентам со слабой (n=4), средней (n=3) и тяжелой (n=3) степенью почечной недостаточности. В сравнении с пациентами с нормальной почечной функцией, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выведение ММАЕ увеличивалось примерно в 1.9 раза.

Пациенты пожилого возраста. Клинические исследования брентуксимаба ведотина не включали достаточное количество пациентов старше 65 лет. Таким образом, в настоящий момент невозможно установить, различаются ли ответы на лечение у пожилых и молодых пациентов.

Детская популяция. Клинические исследования брентуксимаба ведотина не включали достаточное количество пациентов младше 18 лет. Таким образом, в настоящий момент невозможно установить, отличается ли фармакокинетика у данной категории пациентов от взрослых пациентов.

Прием комбинированного препарата ламивудин/зидовудин эквивалентен приему натощак ламивудина и зидовудина по отдельности.

Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из ЖКТ. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80–85%, а зидовудина - 60–70%.

После приема комбинации ламивудин/зидовудин внутрь С_max ламивудина и зидовудина отмечались через 0.75 (0.5-2) ч и 0.5 (0.25-2) ч и составили 1.5 (1.3-1.8) мг/мл и 1.8 (1.5-2.2) мг/мл соответственно. Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении AUC) и T_1/2 после приема с пищей были сходными с показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания несколько замедлялась.

Прием размельченных таблеток вместе с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не влияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клинический эффект. Этот вывод сделан на основе физико-химических и фармакокинетических характеристик действующих веществ при условии, что пациент немедленно принимает 100% размельченной таблетки.

При в/в введении средний V_d для ламивудина и зидовудина составляет 1.3 и 1.6 л/кг соответственно. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36% сывороточного альбумина in vitro). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34–38%. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством их замещения в местах связывания с белками маловероятно.

Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2–4 ч после перорального приема отношение между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляет в среднем 0.12 и 0.5 соответственно.

Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболическое взаимодействие ламивудина маловероятно ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и низкого связывания с белками плазмы крови.

5’-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом в плазме и моче, при этом приблизительно 50–80% принятой дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции.

T_1/2 ламивудина составляет 5–7 ч. Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0.32 л/ч×кг, при этом почечный клиренс составляет более 70% с участием катионной транспортной системы.

При в/в введении зидовудина средний T_1/2 составляет 1.1 ч, а средний системный клиренс - 1.6 л/ч×кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0.34 л/ч×кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей в возрасте старше 5–6 мес фармакокинетические показатели зидовудина сходны с показателями у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника после приема препарата во всех изученных дозировках у взрослых и детей; его биодоступность составляет 60–74%, в среднем 65%. C_max составляет 4.45 мкМ (1.19 мкг/мл) после приема 120 мг/м² зидовудина в форме раствора и 7.7 мкМ (2.06 мкг/мл) после приема дозы 180 мг/м². Доза 180 мг/м² 4 раза/сут приводит к такой же системной экспозиции у детей (AUC₂₄ 10.7 ч×мкг/мл), как и прием 200 мг 6 раз/сут у взрослых (AUC₂₄ 10.9 ч×мкг/мл).

В исследовании у шести ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивалась фармакокинетика зидовудина после приема 120 мг/м² 3 раза/сут и после перехода на дозу 180 мг/м² 2 раза/сут. Системная экспозиция (AUC и С_max) в плазме была сходной при двукратном и трехкратном режиме дозирования (суточная доза та же).

В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55–65%) была снижена у детей в возрасте до 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей, как у взрослых, к 12 годам. Принимая во внимание эти различия, рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 мес до 12 лет с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/сут. После приема этой дозы AUC_0-12 достигает 3800–5300 нг×ч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.

Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с КК менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Снижение глюкуронизации у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция дозы требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Женщины репродуктивного возраста должны быть предупреждены о необходимости предохранения от беременности при лечении брентуксимабом ведотином, и должны использовать два метода эффективной контрацепции в период применения брентуксимаба ведотина, а также в течение 6 месяцев после окончания лечения. В случае возникновения беременности во время лечения брентуксимабом ведотином, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной угрозе для плода.

Данные, касающиеся применения брентуксимаба ведотина у беременных женщин, отсутствуют. Применение препарата при беременности противопоказано.

Нет данных в отношении экскреции препарата или его метаболитов с грудным молоком. Риск для младенца не может быть исключен. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Мужская фертильность

Неизвестно, оказывает ли использование препарата влияние на сперматогенез человека. В ходе доклинических исследований была выявлена тестикулярная токсичность, которая может повлечь изменение мужской фертильности. Установлено наличие анеугенных эффектов у ММАЕ. Мужчинам, планирующим лечение брентуксимабом ведотином, рекомендуется перед началом терапии сдать на хранение образцы спермы. Мужчинам, проходящим лечение брентуксимабом ведотином, а также в течение 6 месяцев после введения последней дозы препарата, рекомендуется использовать подходящий метод барьерной контрацепции, и не рекомендуется планировать зачатие ребенка.

Не рекомендуется применять препарат в первые 3 месяца беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, препарат можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

У новорожденных и младенцев, которые во время беременности матери или родов подвергались воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, отмечено незначительное транзиторное повышение концентрации лактата в крови. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и другой неврологической патологии.

В целом, для детей, матери которых во время беременности принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска вертикальной передачи ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих препаратов.

ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется грудное вскармливание в целях профилактики вертикальной передачи ВИЧ. Поскольку ламивудин, зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание запрещено.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

У пациентов, получающих лечение брентуксимабом ведотином, может произойти реактивация вируса Джона Каннингема (JC-вируса), приводящая к развитию прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и смерти. Случаи развития ПМЛ были зарегистрированы у пациентов, проходящих указанное лечение после нескольких предшествующих химиотерапевтических схем. Синдром ПМЛ - это редкое демиелинизирующее заболевание ЦНС, возникающее в результате реактивации латентного JC-вируса, часто заканчивается летальным исходом. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением для выявления возникновения или усугубления неврологических, когнитивных или поведенческих признаков или симптомов, которые могут быть предвестниками ПМЛ. В случае подозрения на ПМЛ назначение брентуксимаба ведотина должно быть приостановлено. Рекомендуемая схема определения ПМЛ включает консультацию невролога, МРТ головного мозга с контрастом на основе гадолиния и анализ спинномозговой жидкости на присутствие ДНК JC-вируса методом ПЦР или биопсию головного мозга при симптомах наличия JC-вируса. Отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Дальнейшее наблюдение и оценка являются обоснованными, если альтернативный диагноз не был установлен. Лечение брентуксимабом ведотином должно быть полностью прекращено в случае подтверждения диагноза ПМЛ.

Врач должен быть особенно внимателен к симптомам, предполагающим развитие ПМЛ, которые пациент может не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы).

Панкреатит

У пациентов, получающих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы случаи острого панкреатита, в т.ч. с летальными исходами.

Пациенты должны находиться под строгим наблюдением для выявления впервые появившейся или усиливающейся боли в области живота, которая может быть признаком острого панкреатита. Обследование больного может включать медицинский осмотр, лабораторный анализ на сывороточную амилазу и сывороточную липазу и визуализацию органов брюшной полости с помощью УЗИ или других подходящих методов диагностики. В случае подозрения на острый панкреатит назначение брентуксимаба ведотина должно быть приостановлено. Лечение брентуксимабом ведотином должно быть полностью прекращено в случае подтверждения диагноза острого панкреатита.

Легочная токсичность

У пациентов, получающих лечение брентуксимабом ведотином, наблюдались случаи легочной токсичности, включая пневмонит, интерстициальную болезнь легких, а также острый респираторный дистресс-синдром взрослых (ОРДСВ), в некоторых случаях с летальным исходом. Хотя не было установлено взаимосвязи легочной токсичности с брентуксимабом ведотином, риск развития данной нежелательной реакции по причине применения брентуксимаба ведотина исключать нельзя. При выявлении или усугублении легочных симптомов (например, кашель, диспноэ), необходимо провести соответствующую диагностическую оценку и лечение пациентов. Необходимо решить вопрос о продолжении терапии брентуксимабом ведотином с момента обследования пациента до симптоматического улучшения состояния.

Тяжелые и оппортунистические инфекции

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы тяжелые и оппортунистические инфекции, такие как пневмония, стафилококковая бактериемия, опоясывающий лишай, кандидозный стоматит, сепсис/септический шок (в т.ч. с летальными исходами). Для выявления возможных тяжелых и оппортунистических инфекций пациенты должны находиться под строгим наблюдением в период лечения.

Инфузионные реакции

У пациентов, получающих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы инфузионные реакции, в т.ч. анафилактические.

Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время и после инфузии.

При развитии анафилактической реакции введение брентуксимаба ведотина должно быть немедленно остановлено, а дальнейшее лечение данным препаратом прекращено. Должны быть приняты соответствующие терапевтические меры для купирования реакции.

При развитии инфузионных реакций введение препарата должно быть немедленно прекращено, и должны быть приняты необходимые терапевтические меры для купирования реакций. После разрешения симптомов инфузия может быть продолжена с меньшей скоростью. Пациентам, у которых ранее наблюдались инфузионные реакции, перед введением препарата рекомендуется принять предупредительные меры. Премедикация может включать парацетамол, антигистаминное средство или кортикостероид.

Инфузионные реакции чаще встречаются и наиболее выражены у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину (см.раздел "Побочное действие").

Синдром лизиса опухоли

У пациентов, получающих лечение брентуксимабом ведотином, был зарегистрирован синдром лизиса опухоли. Пациенты со стремительно пролиферирующей опухолью и большой массой опухоли имеют повышенный риск развития синдрома лизиса опухоли. Эти пациенты должны находиться под строгим контролем, их лечение должно проводиться в соответствии с оптимальными методами медицинской практики. Лечение синдрома лизиса опухоли включает активное восполнение жидкости в организме, контроль функции почек, коррекцию нарушений электролитного баланса, антигиперурикемическую терапию, а также симптоматическую терапию.

Периферическая нейропатия

Лечение брентуксимабом ведотином может вызвать развитие периферической нейропатии, сенсорной и моторной. Периферическая нейропатия, вызванная введением брентуксимаба ведотина, как правило, является эффектом кумулятивного воздействия этого лекарственного препарата, и в большинстве случаев обратима. В ходе клинических исследований у большинства пациентов наблюдалось облегчение симптомов периферической нейропатии.

У пациентов, участвовавших в базовом исследовании II фазы (SG035-0003 и SG035-0004), частота предшествующей периферической нейропатии составляла 24%. Лечение по поводу развившейся нейропатии получили 56% пациентов. На момент проведения последней оценки у большинства пациентов (83%) наблюдалось облегчение симптомов периферической нейропатии.

Среди пациентов, у которых была зарегистрирована периферическая нейропатия, лечение было остановлено у 17%, доза была снижена у 13%, введение следующей дозы была задержано у 21% пациентов.

Частота предсуществующей периферической нейропатии у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ, получавших лечение брентуксимабом ведотином, составляла 48%. Лечение по поводу развившейся нейропатии получили 69% пациентов. На момент проведения последней оценки у большинства пациентов (80%) наблюдалось облегчение симптомов периферической нейропатии. Среди пациентов, у которых была зарегистрирована периферическая нейропатия, лечение было остановлено у 21%, доза была снижена у 34% пациентов.

В исследовании III фазы на момент последней оценки у большинства пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином (85%), отмечалось улучшение или исчезновение симптомов периферической нейропатии. У пациентов, у которых было отмечено развитие периферической нейропатии, прекращение терапии брентуксимабом ведотином имело место у 23% пациентов, о снижении дозы сообщалось у 29% пациентов, а задержка очередной инфузии имела место у 22% пациентов. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов нейропатии, например, гипестезии, гиперестезии, парестезии, дискомфорта, ощущения жжения, нейропатической боли или слабости. В случае развития или усугубления симптомов периферической нейропатии может потребоваться задержка или коррекция дозы препарата вплоть до прекращения лечения.

Гематологическая токсичность

При лечении брентуксимабом ведотином может развиться анемия 3 или 4 степени, тромбоцитопения и пролонгированная (≥ 1 недели) нейтропения 3 или 4 степени. У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, была зарегистрирована фебрильная нейтропения. Клинический анализ крови должен проводиться перед каждым введением препарата. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков лихорадки. В случае развития нейтропении 3 или 4 степени, необходимо изменить дозу препарата вплоть до прекращения лечения.

Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

У пациентов, получающих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, в т.ч. с летальными исходами. В случае развития синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза лечение брентуксимабом ведотином следует прекратить и принять соответствующие терапевтические меры.

Осложнения со стороны ЖКТ

У пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы осложнения со стороны ЖКТ, такие как кишечная непроходимость, энтероколит, нейтропенический колит, колит, эрозия, язва, перфорация и кровотечение, в некоторых случаях с летальным исходом. При появлении новых или ухудшении ранее наблюдавшихся симптомов со стороны ЖКТ необходимо провести немедленное диагностическое обследование и начать адекватную терапию.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы проявления гепатотоксичности в виде изолированного повышения активности АЛТ и ACT. Также зарегистрированы серьезные случаи развития гепатотоксичности, в т.ч. с летальным исходом.

Наличие заболеваний печени в анамнезе, сопутствующие заболевания и совместный прием лекарственных препаратов могут повышать риск развития гепатотоксичности.

Функцию печени следует оценить у пациентов перед началом терапии и регулярно контролировать в течение всего времени проведения терапии брентуксимабом ведотином. При наличии у пациента признаков гепатотоксичности необходимо отложить терапию брентуксимабом ведотином, изменить дозу препарата или прекратить терапию.

Гипергликемия

Гипергликемия была зарегистрирована в клинических исследованиях у пациентов с увеличенным индексом массы тела, как с наличием, так и с отсутствием сахарного диабета в анамнезе. Вне зависимости от анамнеза, следует контролировать уровень сывороточной глюкозы у всех пациентов с зарегистрированным случаем развития гипергликемии. Таким пациентам следует назначить соответствующее гипогликемическое средство.

Почечная и печеночная недостаточность

Опыт применения препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью ограничен. Имеющиеся данные показали, что клиренс ММАЕ может быть нарушен при тяжелой степени почечной недостаточности, печеночной недостаточности, а также при низких концентрациях сывороточного альбумина.

Содержание натрия в качестве вспомогательного вещества

Препарат содержит не более 2.1 ммоль (или 47 мг) натрия в одной дозе. Пациентам, соблюдающим диету с ограничением натрия, следует принять это во внимание.

Прочее

Для одноразового использования.

Перед использованием следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению.

Остатки неиспользованного препарата и медицинские отходы должны быть утилизированы в соответствии с национальными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат может оказывать незначительное воздействие на способность управления транспортными средствами и использования различных механизмов вследствие возможности развития побочных реакций, указанных выше.

При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Врачам следует руководствоваться информацией по применению этих препаратов.

Несмотря на прием комбинации зидовудин+ламивудин или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами, в т.ч. комбинацией зидовудин+ламивудин, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Необходимо предупредить пациентов о возможном взаимодействии препарата с другими препаратами при их сопутствующем приеме.

У пациентов, получающих зидовудин, возможно развитие анемии, нейтропении и лейкопении (обычно вторичной за счет нейтропении). Эти явления чаще наблюдаются при назначении зидовудина в высоких дозах (1200–1500 мг/сут) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции при сниженном костномозговом резерве до начала лечения. Поэтому в период лечения препаратом необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей. Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше, чем через 4–6 недель от начала терапии.

У пациентов с поздней стадией клинически выраженной ВИЧ-инфекции показатели крови рекомендуется контролировать не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем - не реже 1 раза в месяц. У пациентов на ранней стадии ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. В данной ситуации общий анализ крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например один раз в 1–3 мес. Может потребоваться специальный подбор дозы зидовудина в случае развития тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом, а также у пациентов с предшествующим угнетением костного мозга, например, при уровне гемоглобина менее 9 г/дл (5.59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов менее 1×10⁹/л. Поскольку индивидуально подобрать дозу препарата невозможно, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

При появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение активности биохимических маркеров) лечение препаратом необходимо немедленно прекратить.

Аналоги нуклеозидов следует применять с осторожностью у всех пациентов (особенно тучных женщин) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и жировой дистрофии печени (включая некоторые лекарственные препараты и этанол). Повышенному риску подвергаются пациенты с коинфекцией гепатитом С, получающие терапию препаратами интерферона альфа и рибавирина. Применение аналогов нуклеозидов следует прекратить при появлении клинических или лабораторных признаков лактацидоза или гепатотоксичности (включая гепатомегалию и стеатоз, даже в отсутствие значительного повышения активности аминотрансфераз).

У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение/накопление жировой ткани, включая центральный тип ожирения, дорсоцервикальное отложение жира ("горб буйвола"), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез, повышение концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови. Перечисленные симптомы у пациентов могут наблюдаться вместе или по отдельности. Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто относят к липодистрофии, могут вызывать все препараты, относящиеся к ингибиторам протеазы и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в отношении способности вызывать эти побочные эффекты. Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно, синергичную роль. Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны. Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани. Следует определять концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.

При применении комбинации зидовудин+ламивудин и другой антиретровирусной терапии возможность развития оппортунистических инфекций сохраняется. Поэтому пациенты должны находиться под наблюдением специалиста по лечению ВИЧ-инфекции. В начале лечения антиретровирусными средствами ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом возможно обострение воспалительного процесса на фоне асимптоматической или резидуальной оппортунистической инфекции, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала проведения антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмоцистная пневмония. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

На фоне синдрома иммунного восстановления возможно также формирование аутоиммунных заболеваний (болезнь Грейвса, полимиозит, синдром Гийена-Барре). Время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение. В случае появления мышечной слабости, дрожи, тремора, гиперактивности пациентам рекомендуется незамедлительно уведомить лечащего врача.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, обусловленным хроническим гепатитом В, поскольку в редких случаях возможно обострение гепатита при отмене ламивудина. Необходимо проводить мониторинг функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В в течение 4 месяцев после отмены препарата.

Риск серьезных, вплоть до летальных, осложнений со стороны печени повышается у пациентов с гепатитом В или С. Пациенты с предшествовавшими заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушений функции печени на фоне комбинированной антиретровирусной терапии и нуждаются в наблюдении в соответствии с принятыми стандартами. При очевидном ухудшении течения заболевания печени у данной группы пациентов необходимо принять решение о перерыве или прекращении терапии.

Усугубление анемии наблюдалось при сочетанном приеме рибавирина и зидовудина, хотя механизм развития этого явления остается неясным. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение рибавирина и зидовудина, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе. В этих случаях рекомендуется рассмотреть возможность смены режима антиретровирусной терапии с целью отмены зидовудина.

Развитие остеонекроза обусловлено действием множества факторов (в т.ч. прием ГКС, злоупотребление алкоголем, выраженная иммуносупрессия, высокий ИМТ), в частности, случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с поздними стадиями ВИЧ и/или длительной комбинированной антиретровирусной терапией. Данной категории пациентов следует рекомендовать обратиться к специалисту в случае появления суставных болей, скованности и тугоподвижности в суставах.

Аналоги нуклеотидов и нуклеозидов проявляют способность вызвать митохондриальные повреждения in vitro и in vivo. Имеются данные о развитии митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных младенцев, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов в период внутриутробного развития и/или постнатально. Были зарегистрированы следующие нежелательные явления: гематологические нарушения - анемия, нейтропения; метаболические нарушения - повышение концентрации лактата и липазы. Данные явления в основном носили транзиторный характер. Отмечались отдаленные неврологические проявления (гипертонус, судорожный синдром, поведенческие расстройства). В настоящий момент неизвестно, являются ли неврологические нарушения стойкими или транзиторными. Дети, подвергавшиеся воздействию аналогов нуклеотидов и нуклеозидов в период внутриутробного развития, в случаях проявления соответствующей симптоматики нуждаются в клиническом наблюдении и обследовании для диагностики митохондриальной дисфункции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов ламивудина и зидовудина.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которые метаболизируются при участии CYP3A4 (ингибиторы/индукторы CYP3А4)

В результате совместного применения брентуксимаба ведотина и кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4 и Р-гликопротеина, наблюдалось увеличение концентрации антимикротубулинового вещества ММАЕ приблизительно на 73%, при этом уровень брентуксимаба ведотина в плазме не изменялся. Таким образом, применение брентуксимаба ведотина вместе с мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к увеличению частоты развития нейтропении. В случае развития нейтропении требуется коррекция режима дозирования, как указано в таблице 2.

В результате совместного применения брентуксимаба ведотина и рифампицина, мощного индуктора CYP3A4, концентрация брентуксимаба ведотина в плазме не менялась. Хотя объем фармакокинетических данных ограничен, совместное введение рифампицина, по-видимому, снижает плазменные концентрации тех метаболитов ММАЕ, содержание которых можно определить.

Комбинированное применение мидазолама, являющегося субстратом CYP3A4, и брентуксимаба ведотина не изменяло метаболизм мидазолама.

Таким образом, не предполагается, что брентуксимаб ведотин будет изменять концентрацию лекарственных веществ, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4.

Поскольку препарат содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любое взаимодействие, характерное для каждого из его компонентов. Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином невелика, т.к. только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками в неизмененном виде. Зидовудин также в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. Препараты с преимущественным печеночным метаболизмом, особенно посредством глюкуронизации, потенциально могут угнетать метаболизм зидовудина.

Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению времени воздействия зидовудина на 13% и к увеличению его С_max в плазме на 28%. Однако при этом общая экспозиция зидовудина (AUC) значительно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Взаимодействие, обусловленное наличием ламивудина

Ламивудин преимущественно выводится с помощью органических катионов транспортной системы, соответственно, следует помнить о возможности взаимодействия комбинации зидовудин+ламивудин с лекарственными средствами, имеющими тот же путь выведения.

Одновременный прием ламивудина и триметоприма (одного из компонентов препарата ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме этого препарата в терапевтических дозах. Однако пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ко-тримоксазола и комбинации зидовудин+ламивудин у пациентов с почечной недостаточностью. Совместное применение ламивудина и ко-тримоксазола в высоких дозах для лечения пневмоцистной пневмонии и тоскоплазмоза не изучалось и его следует избегать.

Ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном применении. Таким образом, не рекомендуется применять препарат в комбинации с залцитабином.

Из-за сходства ламивудина с эмтрицитабином применение данной комбинации препаратов для терапии ВИЧ-инфекции не рекомендуется.

Клинически значимое взаимодействие с ранитидином маловероятно. Ранитидин лишь частично выводится почечной системой транспорта органических катионов. Коррекция доз препаратов не требуется.

In vitro ламивудин угнетает процесс внутриклеточного фосфорилирования кладрибина, таким образом, есть риск снижения эффективности кладрибина при одновременном применении с ламивудином в клинической практике. Некоторые клинические находки также подтверждают возможность взаимодействия ламивудина с кладрибином. Одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендуется.

Взаимодействие, обусловленное наличием зидовудина

Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атоваквона. Однако фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что атоваквон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкуронида (в равновесном состоянии AUC зидовудина увеличивается на 33%, C_max в плазме глюкуронида снижается на 19%). При назначении зидовудина в дозах от 500–600 мг/сут и сопутствующего 3-недельного курса лечения острой пневмоцистной пневмонии атоваквоном увеличение частоты побочных реакций, связанных с повышенной концентрацией зидовудина в плазме, маловероятно. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Всасывание зидовудина снижается при одновременном приеме кларитромицина в форме таблеток. Необходимо соблюдать интервал между приемами кларитромицина и зидовудина как минимум в 2 ч.

У некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают комбинацию зидовудин+ламивудин и фенитоин.

По некоторым данным, пробенецид увеличивает средний T_1/2 зидовудина и AUC в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.

Ограниченные данные показывают, что при сочетанном приеме зидовудина и рифампицина AUC зидовудина уменьшается на 48±34%. Однако клиническое значение этого наблюдения неизвестно.

Зидовудин может ингибировать процесс внутриклеточного фосфорилирования ставудина при их одновременном применении. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение ставудина и комбинации зидовудин+ламивудин.

Нуклеозидные аналоги, нарушающие репликацию ДНК, такие как рибавирин, могут in vitro снижать противовирусную активность зидовудина. Одновременное применение таких лекарственных средств с зидовудином не рекомендуется. Наблюдалось нарастание анемии, вызванной рибавирином при включении зидовудина в комплексную терапию ВИЧ-инфекции. Не рекомендуется применять зидовудин в сочетании с рибавирином в связи с увеличением риска развития анемии.

Одновременное применение зидовудина и доксорубицина не рекомендуется из-за взаимного ослабления активности каждого из лекарственных средств in vitro.

При одновременном применении с флуконазолом наблюдается увеличение AUC зидовудина на 74% за счет ингибирования УДФ-глюкуронозилтрансферазы. С учетом ограниченных данных клиническая значимость неизвестна. Необходим контроль токсических эффектов зидовудина.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой наблюдается увеличение AUC зидовудина на 80% за счет ингибирования УДФ-глюкуронозилтрансферазы. С учетом ограниченных данных клиническая значимость неизвестна. Необходим контроль токсических эффектов зидовудина.

Ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс способны изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного ингибирования процесса глюкуронизации или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих препаратов в сочетании с комбинацией зидовудин+ламивудин, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможное лекарственное взаимодействие.

Одновременное применение, особенно для терапии острых состояний, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например, системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина В, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать риск побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении комбинации зидовудин+ламивудин и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.

Т.к. у некоторых пациентов, несмотря на применение комбинации зидовудин+ламивудин, могут развиться оппортунистические инфекции, может потребоваться назначение дополнительной терапии с целью профилактики инфекций. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.

Симптомы: нежелательные реакции, в т.ч. нейтропения.

Лечение: не существует известного антидота для нейтрализации последствий передозировки брентуксимабом ведотином. В случае передозировки пациент должен быть помещен под строгое наблюдение для выявления нежелательных реакций, в частности, нейтропении. Наряду с этим следует проводить симптоматическую терапию.