Адцетрис и Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева

• лечение пациентов с рецидивирующей/рефрактерной CD30+ лимфомой Ходжкина после аутологичной трансплантации стволовых клеток или после минимум двух линий предшествующей терапии, когда аутологичная трансплантация стволовых клеток или комбинированная химиотерапия не рассматриваются как вариант лечения;
• лечение пациентов с CD30+ лимфомой Ходжкина при повышенном риске рецидива или прогрессирования заболевания* после аутологичной трансплантации стволовых клеток;
• лечение пациентов с рецидивирующей/рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой.

* Факторами повышенного риска рецидива или прогрессирования заболевания являются:

- лимфома Ходжкина, резистентная к первой линии терапии;

- рецидив или прогрессирование лимфомы Ходжкина в течение 12 месяцев после окончания первой линии терапии;

- наличие экстранодального поражения, включая распространение нодальных масс в жизненно важные органы, при рецидиве до аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

• артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Вводят в/в в виде инфузий.

Препарат следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед каждым введением дозы следует проводить клинический анализ крови. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время и после инфузий.

Рекомендуемая доза составляет 1.8 мг/кг в виде в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели.

Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчете дозы следует использовать значение массы 100 кг.

Рекомендуемая начальная доза для повторного лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ, при предыдущем ответе на терапию брентуксимабом ведотином, составляет 1.8 мг/кг в виде в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели. Лечение также можно начать с последней переносимой дозы.

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 1.2 мг/кг в/в в виде инфузий в течение 30 мин каждые 3 недели. Пациенты с почечной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением.

Для пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 1.2 мг/кг в/в в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели. Пациенты с печеночной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением.

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) не установлены; данные отсутствуют.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Продолжительность терапии

При достижении стабильного состояния или при положительной динамике заболевания пациент с рецидивирующей/рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ должен пройти, как минимум, 8, но не более 16 циклов лечения (приблизительно 1 год).

У пациентов с лимфомой Ходжкина при повышенном риске рецидива или прогрессирования заболевания после аутологичной трансплантации стволовых клеток применение брентуксимаба ведотина следует начинать после восстановления от аутологичной трансплантации стволовых клеток на основании клинической оценки. Такие пациенты должны пройти до 16 курсов терапии.

Расчет дозы

Вычисление общего объема (мл) раствора препарата для дальнейшего разведения:

Общая доза препарата (мл) для дальнейшего разведения = Доза препарата (мг/кг)×масса тела пациента (кг)/концентрация восстановленного во флаконе раствора (5 мг/мл)

Вычисление требуемого количества флаконов препарата:

Требуемое количество флаконов = Общая доза препарата (мл) для введения/Общий объем в одном флаконе (10 мл/флакон)

Таблица 1. Примеры вычислений для пациентов с массой тела от 60 кг до 120 кг. Использована рекомендуемая доза препарата 1.8 мг/кг

^а В случае сниженной дозы в расчетах используют значение 1.2 мг/кг.

^б Для разведения в 150 мл раствора и введения методом в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели.

^в Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчете дозы следует использовать значение массы 100 кг.

^г Максимальная рекомендуемая доза составляет 180 мг.

Коррекция дозы

Нейтропения

Если в процессе лечения обнаруживается нейтропения, для ее контроля следует увеличить интервалы между дозами. Соответствующие рекомендации по режиму дозирования приведены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендации по режиму дозирования при нейтропении

^а Классификация основана на "Общей терминологии критериев нежелательных реакций" (СТСАЕ) в.3.0 Национального Онкологического Института (NCI).

^б При развитии лимфопении 3 и 4 степени тяжести пациенты могут продолжать лечение без изменений.

Периферическая нейропатия

При возникновении или усугублении периферической сенсорной или моторной нейропатии в период лечения необходимо следовать следующим рекомендациям по режиму дозирования (таблица 3).

Таблица 3. Рекомендации по режиму дозирования при впервые выявленной или прогрессирующей сенсорной или моторной нейропатии

^а Классификация основана на "Общей терминологии критериев нежелательных реакций" (СТСАЕ) в.3.0 Национального Онкологического Института (NCI).

Приготовление инфузионного раствора

Во время использования препарата необходимо соблюдать асептические условия.

Инструкция по приготовлению восстановленного раствора

1. Содержимое одного флакона для одноразового применения необходимо растворить в 10.5 мл стерильной воды для инъекций, чтобы получить раствор объемом 11 мл (включая растворенные твердые частицы) с конечной концентрацией брентуксимаба ведотина 5 мг/мл. Направить струю по стенке флакона. Не направлять струю непосредственно на лиофилизированную массу или порошок.
2. Осторожно повернуть флакон для облегчения растворения. Не встряхивать.
3. Восстановленный во флаконе раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным. Конечный показатель рН должен быть равен 6.6.
4. Восстановленный раствор необходимо осмотреть на предмет отсутствия посторонних механических включений и/или изменения окраски. В случае обнаружения посторонних механических включений и/или изменения окраски, раствор необходимо уничтожить.

Инструкция по приготовлению раствора для введения

Необходимое количество восстановленного раствора препарата следует извлечь из флакона(ов) и добавить в инфузионный пакет минимальным объемом 100 мл, содержащий раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%), чтобы получить конечную концентрацию препарата, равную 0.4-1.8 мг/мл. Восстановленный раствор также может быть разбавлен с помощью 5% раствора глюкозы для инъекций или раствора Рингера лактата для инъекций.

Аккуратно перевернуть пакет для перемешивания раствора препарата. Не встряхивать.

Не допускается добавлять другие лекарственные препараты к приготовленному инфузионному раствору или в/в инфузионной системе. Инфузионную систему необходимо промыть раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%), или с помощью 5% раствора глюкозы для инъекций или раствора Рингера лактата для инъекций.

Инфузию препаратом проводят сразу после приготовления раствора.

Общее время хранения раствора от момента растворения до получения инфузии пациентом не должно превышать 24 ч при температуре от 2° до 8°С, т.к. препарат не содержит консервантов.

Способ применения

Рекомендуемую дозу препарата вводят в виде в/в инфузии в течение 30 мин.

Не допускается вводить раствор препарата с помощью в/в струйного или болюсного введения. Раствор препарата следует вводить через отдельный в/в катетер, при этом его нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами. Лечение следует прекратить в случае прогрессирования заболевания или нежелательной токсичности.

Внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством воды.

Начальная и поддерживающая доза - по 1 таблетке 12,5 мг+50 мг 1 раз в день.

Для пациентов, у которых не удается добиться адекватного контроля АД доза может быть увеличена - по 1 таблетке 25 мг+100 мг 1 раз в день.

Максимальная доза - по 1 таблетке 25 мг+100 мг 1 раз в день.

Максимальный антигипертензивный эффект в большинстве случаев достигается в течение 3-4 недель от начала лечения.

У пациентов пожилого возраста коррекция начальной дозы препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева не требуется.

Препарат Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева не рекомендуется для применения у пациентов до 18 лет ввиду отсутствия данных об эффективности и безопасности для этой возрастной группы.

Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• совместное применение брентуксимаба ведотина с блеомицином вследствие возникновения легочной токсичности;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказаны).

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата (а также повышенная чувствительность к другим препаратам, являющимся производными сульфонамида);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• анурия, тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин), пациенты, находящиеся на гемодиализе;
• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• холестаз;
• рефрактерная гипокалиемия;
• симптоматическое повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови;
• дегидратация;
• детский возраст до 18 лет;
• первичный гиперальдостеронизм;
• одновременное применение с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

Нарушения водно-электролитного баланса (ВЭБ) (снижение объема циркулирующей крови (ОЦК), гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия, гнпокалиемия), которые могут развиваться на фоне интеркуррентной диареи или рвоты; нарушения функции почек (КК более 30 мл/мин); нарушения функции печени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); ишемическая болезнь сердца; цереброваскулярные заболевания; аортальный стеноз; митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП); двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; сахарный диабет; гиперкальциемия, гиперурикемия и/или подагра; отягощенный аллергологический анамнез (у некоторых пациентов ангионевротический отек развивался ранее при приеме других лекарственных препаратов, в том числе ингибиторов АПФ); бронхиальная астма; системные заболевания соединительной ткани, в т.ч. системная красная волчанка (СКВ); гиповолемия, в т.ч. на фоне высоких доз диуретиков; а также при одновременном назначении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), в т.ч. с ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).

Нежелательные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с MedDRA) (таблица 4). Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных).

Таблица 4. Нежелательные реакции, зарегистрированные после применения препарата

^а Термины предпочтительного употребления, зарегистрированные в классе "Инфекционные и паразитарные заболевания", включают сепсис/септический шок, инфекцию верхних дыхательных путей, опоясывающий лишай и пневмонию.

^б Некоторые из перечисленных нежелательных реакций привели к летальному исходу.

^в Терминами предпочтительного употребления, связанные с классом "Инфузионные реакции", являются головная боль, кожная сыпь, боль в спине, рвота, озноб, тошнота, одышка, зуд и кашель.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нейтропения привела к задержке следующих инфузий у 14% и 22% пациентов, участвовавших в исследованиях II и III фаз соответственно.

При лечении брентуксимабом ведотином может развиться тяжелая и пролонгированная (≥1 недели) нейтропения, и это может увеличить риск тяжелых инфекций. В исследованиях II фазы средняя продолжительность нейтропении 3 или 4 степени тяжести была ограниченной (1 неделя), у 2% пациентов наблюдалась нейтропения 4 степени тяжести, продолжавшаяся ≥7 дней.

Менее чем у половины пациентов II фазы нейтропения 3 или 4 степени тяжести была причиной временного развития инфекции, большинство пациентов с ассоциированными инфекциями имели нейтропению 1 или 2 степени тяжести.

У пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, нейтропения 3 степени тяжести была отмечена у 22% пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином, а нейтропения 4 степени тяжести - у 7% пациентов этой же группы. Ни одному из пациентов не потребовалось снижение дозы или прерывание лечения.
В исследованиях III фазы серьезные инфекции были отмечены у 9% пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином. При этом в данной группе не было случаев бактериемии, сепсиса или септического шока.

Периферическая сенсорная нейропатия приводила к задержке следующей инфузии у 13% и 16% пациентов в исследованиях II и III фаз соответственно. Кроме того, периферическая моторная нейропатия и инфекция верхних дыхательных путей привели к задержке следующей инфузии у 6% пациентов в исследовании III фазы.

Периферическая сенсорная нейропатия приводила к снижению дозы у 9% и 22% пациентов в исследованиях II и III фаз соответственно. Кроме того, периферическая моторная нейропатия также привела к снижению дозы у 6% пациентов в исследовании III фазы. 90% и 68% пациентов исследований II и III фазы, соответственно, продолжали получать рекомендуемую дозу, равную 1.8 мг/кг.

В исследованиях II фазы среди пациентов с периферической нейропатией средняя продолжительность наблюдения от окончания лечения до проведения последней оценки составила приблизительно 48.9 недель. На момент проведения последней оценки у 83% из 89 пациентов с периферической нейропатией было отмечено исчезновение или облегчение симптомов периферической нейропатии. Средняя продолжительность периода от начала до разрешения или облегчения симптомов для всех нежелательных реакций составила 16 недель (диапазон 0.3 недели-106.6 недель).

Среди пациентов исследования III фазы, отметивших развитие периферической нейропатии, медиана наблюдения после окончания лечения и до последней оценки состояния составила около 98 недель. Во время последней оценки у 85% пациентов, отметивших развитие периферической нейропатии в группе брентуксимаба ведотина, наступило исчезновение или улучшение симптомов периферической нейропатии. В целом, медиана времени до разрешения или улучшения периферической нейропатии в группе брентуксимаба ведотина составила 23.4 недели (от 0.1 до 138.3 недель).

У 11% и 15% пациентов в исследованиях II и III фазы, соответственно, были зарегистрированы инфузионные реакции. Как в исследованиях II фазы, так и в исследованиях III фазы нежелательные явления, чаще всего ассоциированные с инфузионными реакциями, были легкой или средней степени тяжести (1 или 2 степени). Они включали головную боль, кожную сыпь, боль в спине, рвоту, озноб, тошноту, одышку, кожный зуд и кашель.

Были зарегистрированы случаи развития анафилаксии. Симптомы анафилаксии, помимо прочих, могут включать крапивницу, ангионевротический отек, артериальную гипотензию и бронхоспазм.

Были зарегистрированы случаи развития фебрильной нейтропении. Фебрильная нейтропения 5 степени тяжести наблюдалась у пациента, включенного в I фазу исследования с увеличением дозы, после однократной дозы 3.6 мг/кг брентуксимаба ведотина.

Иммуногенность

В двух исследованиях II фазы у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ определяли антитела к брентуксимабу ведотину каждые 3 недели, используя для этого чувствительный электрохемилюминесцентный иммуноанализ. Также в исследовании III фазы участвовали пациенты с лимфомой Ходжкина и повышенным риском рецидива или прогрессирования после аутологичной трансплантации стволовых клеток. Приблизительно у 7% пациентов, участвовавших в исследованиях II фазы и 6% пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, было выявлено наличие устойчивых антител к брентуксимабу ведотину (АТА). У 2 пациентов, участвовавших в исследованиях II фазы, и 2 пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, наблюдались нежелательные реакции, относящиеся к инфузионным, которые стали причиной прекращения лечения.

Появление антител к брентуксимабу ведотину не коррелировало с клинически значимым снижением концентрации брентуксимаба ведотина в плазме крови, и не приводило к снижению эффективности брентуксимаба ведотина. Появление антител к брентуксимабу ведотину не обязательно приводило к развитию инфузионных реакций. Частота развития инфузионных реакций была выше в группе постоянно АТА-положительных пациентов (30%), по сравнению с группой временно АТА-положительных пациентов (12%) и группой пациентов, у которых ATА никогда не определялись (7%).

Повторное лечение

Повторное лечение брентуксимабом ведотином было назначено 21 пациенту с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина и 8 пациентам с рецидивирующей системной АККЛ. Среднее количество курсов было равно 7 (от 2 до 37 курсов). Типы и степень выраженности нежелательных реакций соответствовали наблюдаемой в комбинированных исследованиях II фазы за исключением периферической моторной нейропатии, частота которой была выше (28% по сравнению с 9% в исследованиях II фазы), чаще 1 или 2 степени. Также у пациентов чаще отмечалась артралгия, анемия 3 степени и боль в спине по сравнению с пациентами исследований II фазы.

Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщить врачу обо всех случаях нежелательных реакций, в т.ч. не перечисленных в данной инструкции по медицинскому применению.

В клинических исследованиях с лозартаном/гидрохлоротиазидом не наблюдалось нежелательных явлений, специфичных для данного комбинированного препарата.

Нежелательные явления ограничивались теми, о которых сообщалось ранее при применении лозартана и/или гидрохлоротиазида в отдельности.

Частота развития побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%, часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0,1%, но менее 1%; редко - не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко - 0,01%, включая единичные сообщения.

Лозартан

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - снижение гемоглобина, снижение гематокрита, очень редко - угнетение функции костного мозга, анемия, тромбоцитопення, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: редко - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, обморок; нечасто - бессонница, тревога, беспокойство, растерянность, депрессия, расстройство сна, сонливость; редко - нарушение памяти, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, мигрень.

Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения, конъюнктивит, снижение остроты зрения, ощущение сухости и жжения в глазах.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; нечасто - боль в грудной клетке, стенокардия, AV блокада II степени, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, аритмия (фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, фибрилляция желудочков).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель; нечасто - ринит, заложенность носа; очень редко - синусит, фарингит, ларингит, одышка, бронхит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея; нечасто - боль в животе, запор; редко - сухость слизистой оболочки полости рта, зубная боль, метеоризм, рвота, гастрит; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации билирубина; очень редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - алопеция, псориаз, дерматит, сухость кожи; очень редко - псевдолимфома.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд; редко - ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани, дисфония, крапивница; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, фотосенсибилизация.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - мышечный спазм, боль в спине, боль в ногах, миалгия; нечасто - боль в руках, артралгия, костно-мышечная боль, тугоподвижность и припухлость суставов.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек; редко - уремия, острая почечная недостаточность; очень редко - олигурия, анурия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - импотенция; редко - гинекомастия.

Прочие: часто - астения, повышенная утомляемость, гиперкалиемия; нечасто - повышение температуры тела, незначительное повышение концентрации мочевины и креатинина, гиперкалиемия; редко - гипонатриемия; очень редко - гипергликемия, носовое кровотечение, васкулит.

Гидрохлоротиазид

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, угнетение функции костного мозга.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - анорексия, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия, повышение концентрации холестерина и триглицеридов, подагра.

Со стороны нервной системы: часто - депрессия, нарушение сна; нечасто - бессонница, парестезия, головокружение.

Со стороны органа зрения: редко - преходящее нарушение фокусировки, ксантопсия.

Со стороны органа слуха: редко - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - респираторный дистресс-синдром, пневмонит, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: редко - сиалоаденит, запор, диарея, раздражение слизистой оболочки ЖКТ; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - желтуха (внутрипеченочный холестаз).

Аллергические реакции: редко - фотосенсибилизация; очень редко - крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Лайелла.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - мышечный спазм.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гликозурия, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность.

Прочие: нечасто - повышение температуры тела, гиперкалиемия, васкулит.

Брентуксимаб ведотин - это конъюгат моноклонального антитела и противоопухолевого вещества, который доставляется к опухолевым клеткам, экспрессирующим антиген CD30, и вызывает их избирательный апоптоз. В доклинических исследованиях было обнаружено, что биологическая активность брентуксимаба ведотина является результатом многоэтапного процесса. Связывание конъюгата антитела и противоопухолевого агента с антигеном CD30 на поверхности клетки запускает процесс эндоцитоза, вследствие которого комплекс "конъюгат-CD30" попадает внутрь клетки и транспортируется к лизосомам. Внутри клетки активный компонент ММАЕ высвобождается в результате протеолитического расщепления. Связывание ММАЕ с тубулином приводит к разрушению сети микротрубочек внутри клетки, угнетению клеточного цикла, и, в конечном счете, к гибели CD30-экспрессирующей опухолевой клетки.

У пациентов с классической лимфомой Ходжкина и системной анапластической крупноклеточной лимфомой (системной АККЛ) антиген CD30 экспрессируется на поверхности опухолевых клеток. Эта экспрессия не зависит от стадии заболевания, предшествующей терапии и перенесенной трансплантации. Благодаря CD30-направленному механизму действия, брентуксимаб ведотин способен преодолеть химиотерапевтическую резистентность, поскольку у пациентов, рефрактерных к многокомпонентной химиотерапии, неизменно экспрессируется антиген CD30, вне зависимости от предшествующего статуса трансплантации.

Дополнительные механизмы воздействия антител, обусловленные их другими свойствами, не могут быть исключены. CD30-направленный механизм действия брентуксимаба ведотина, стабильная экспрессия CD30 у пациентов с классической лимфомой Ходжкина и системной АККЛ, а также терапевтические спектры применения и клинические доказательства эффективности препарата для лечения этих двух CD30-положительных опухолей, даже после нескольких предшествующих линий терапии, являются биологическим обоснованием использования этого препарата у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина и системной АККЛ с и без предшествующей аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева - комбинированное гипотензивное средство с фиксированными дозами активных компонентов.

Активные вещества комбинации лозартан/гидрохлоротиазид оказывают аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление (АД) в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы крови (АРП), стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает концентрацию ангиотензина II и снижает содержание калия в сыворотке крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и вследствие подавления эффектов альдостерона способствует уменьшению потери калия, вызываемой приемом диуретика.

Лозартан обладает умеренным и преходящим урикозурическим эффектом. Гидрохлоротиазид вызывает небольшое повышение концентрации мочевой кислоты в крови; комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует уменьшению выраженности гиперурикемии, вызванной диуретиком.

Лозартан - антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА). Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е 3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. Лозартан избирательно связывается с AT₁-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ - кининазу II, и, соответственно, не препятствует разрушению брадикинина, поэтому побочные эффекты, опосредованно связанные с брадикинином (например, ангионевротический отек), возникают достаточно редко.

При применении лозартана, отсутствие влияния отрицательной обратной связи на секрецию ренина приводит к повышению АРП. Повышение АРП приводит к повышению ангиотензина II в плазме крови. Однако антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы крови сохраняются, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. Лозартан и его активный метаболит обладают большим сродством к рецепторам ангиотензина I, чем к рецепторам ангиотензина II. Активный метаболит в 10-40 раз активнее лозартана. После однократного приема внутрь антигипертензивное действие (снижение систолического и диастолического АД) достигает максимума через 6 ч, затем в течение 24 ч постепенно снижается. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-6 недель после начала приема препарата.

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Так как лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, оба они вносят вклад в антигипертензивный эффект.

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении концентрации норадреналина в плазме крови.

У пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка лозартан, часто в комбинации с гидрохлоротиазидом, уменьшает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Гидрохпоротиазид. Механизм гипотензивного действия тиазидных диуретиков неизвестен. Тиазидные диуретики не оказывают влияния на нормальное АД.

Гидрохлоротиазид является диуретиком и гипотензивным средством. Он воздействует на реабсорбцию электролитов в дистальных канальцах почек. Гидрохлоротиазид приблизительно в равной степени увеличивает экскрецию натрия и хлорида. Экскреция натрия может сопровождаться небольшой потерей ионов калия, бикарбонатов и задержкой ионов кальция в организме.

При приеме внутрь диуретический эффект начинается через 2 ч, достигает максимума в среднем через 4 ч и продолжается от 6 до 12 ч.

Всасывание

C_max брентуксимаба ведотина, как правило, наблюдалась в конце проведения инфузионной процедуры или в точке отбора пробы, самой близкой к завершению процедуры. Многоэкспоненциальное снижение сывороточных концентраций брентуксимаба ведотина наблюдалось с конечным T_1/2, приблизительно равным 4-6 сут. Концентрации были приблизительно пропорциональны введенным дозам. Минимальная кумуляция брентуксимаба ведотина или ее отсутствие, наблюдавшиеся при многократных дозах каждые 3 недели, согласуются с оценкой продолжительности конечного T_1/2. Характерные показатели С_max и AUC для брентуксимаба ведотина после однократного введения препарата в дозе 1.8 мг/кг, по данным исследования 1 фазы, составили 31.98 мкг/мл и 79.41 мкг/мл×сут соответственно.

Основным метаболитом брентуксимаба ведотина является ММАЕ. Медианы C_max, AUC и Т_max для ММАЕ после однократного введения препарата в дозе 1.8 мг/кг, по данным исследования 1 фазы, составили 4.97 нг/мл, 37.03 нг/мл×сут и 2.09 сут соответственно.

Уровень ММАЕ снижался после многократных доз брентуксимаба ведотина, и составлял приблизительно 50-80% от уровня первой дозы. ММАЕ далее метаболизируется преимущественно до метаболита, проявляющего эквивалентную активность. Однако экспозиция метаболита на порядок ниже таковой у ММАЕ. Таким образом, активность данного метаболита не будет оказывать какого-либо существенного влияния на проявление системных эффектов.

В первом цикле увеличенный уровень ММАЕ коррелировал с абсолютным снижением числа нейтрофилов.

Распределение

В исследованиях in vitro уровень связывания ММАЕ с белками плазмы человека варьировал в диапазоне от 68 до 82%. Не предполагается, что ММАЕ будет вытеснять другие вещества или будет вытеснен лекарственными веществами с высокой степенью связывания с белками плазмы. В исследованиях in vitro ММАЕ был субстратом Р-гликопротеина и не ингибировал его в клинических концентрациях.

У человека средний V_d при равновесной концентрации препарата 6-10 л. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа, характерный кажущийся V_d (V_d метаболита VM или V_d в периферическом компартменте VMP) ММАЕ составил 7.37 л и 36.4 л соответственно.

Метаболизм

Предполагается, что брентуксимаб ведотин катаболизируется как белок с рециклизацией или выведением аминокислотного компонента.

Данные исследований in vivo, проведенных на животных или с участием человека, позволяют предположить, что лишь малая фракция ММАЕ, высвобождаемая из брентуксимаба ведотина, подвергается метаболизму. Уровни метаболитов ММАЕ в плазме человека не измеряли. Как минимум, один метаболит ММАЕ показал активность in vitro.

MMAE является субстратом CYP3A4 и, возможно, CYP2D6. Данные исследований in vitro указывают на то, что метаболизм ММАЕ преимущественно проходит путем окисления посредством CYP3A4/5. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что ММАЕ оказывает ингибирующее действие на CYP3A4/5 только в концентрациях, значительно превышающих концентрации, допустимые для клинического применения. ММАЕ не ингибирует другие изоформы.

ММАЕ не активировал никакие из основных ферментов CYP450 в первичных культурах гепатоцитов человека.

Выведение

Выведение брентуксимаба ведотина происходит посредством катаболизма с характерным клиренсом и T_1/2, равными 1.457 л/сут и 4-6 сут соответственно.

Выведение ММАЕ было ограничено скоростью его высвобождения из конъюгата с моноклональным антителом, характерный клиренс и T_1/2 ММАЕ составили 19.99 л/сут и 3-4 сут соответственно.

Исследование выведения было проведено с участием пациентов, получавших брентуксимаб ведотин в дозе 1.8 мг/кг. Приблизительно 24% общего ММАЕ, введенного в составе конъюгата с моноклональным антителом во время инфузии брентуксимаба ведотина, обнаруживалось в моче и кале на протяжении 1 недели. Из этого количества примерно 72% было обнаружено в кале. Меньшее количество ММАЕ (28%) выводилось почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что исходная концентрация сывороточных альбуминов значительно влияет на клиренс ММАЕ. Анализ показал, что у пациентов с низкими концентрациями сывороточных альбуминов (<3.0 г/дл) клиренс ММАЕ был ниже в 2 раза, по сравнению с пациентами с нормальными концентрациями сывороточных альбуминов.

Печеночная недостаточность. Были проведены исследования фармакокинетики препарата и ММАЕ после введения 1.2 мг/кг препарата пациентам со слабой (Чайлд-Пью класс А; n=1), средней (Чайлд-Пью класс В; n=5) и тяжелой (Чайлд-Пью класс С; n=1) степенью печеночной недостаточности. В сравнении с пациентами с нормальной печеночной функцией, у пациентов с печеночной недостаточностью выделение ММАЕ увеличивалось примерно в 2.3 раза.

Почечная недостаточность. Были проведены исследования фармакокинетики препарата и ММАЕ после введения препарата в дозе 1.2 мг/кг пациентам со слабой (n=4), средней (n=3) и тяжелой (n=3) степенью почечной недостаточности. В сравнении с пациентами с нормальной почечной функцией, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выведение ММАЕ увеличивалось примерно в 1.9 раза.

Пациенты пожилого возраста. Клинические исследования брентуксимаба ведотина не включали достаточное количество пациентов старше 65 лет. Таким образом, в настоящий момент невозможно установить, различаются ли ответы на лечение у пожилых и молодых пациентов.

Детская популяция. Клинические исследования брентуксимаба ведотина не включали достаточное количество пациентов младше 18 лет. Таким образом, в настоящий момент невозможно установить, отличается ли фармакокинетика у данной категории пациентов от взрослых пациентов.

Фармакокинетика лозартана и гидрохлоротиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном применении.

Всасывание

Лозартан. При приеме внутрь лозартан хорошо абсорбируется из ЖКТ, подвергается метаболизму при "первичном прохождении" через печень, в результате этого образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана в форме таблеток составляет около 33%. C_max в плазме крови лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч, соответственно. При приеме лозартана во время приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Гидрохлоротиазид. После приема внутрь, неполно, но довольно быстро всасывается из ЖКТ. 60-80% дозы абсорбируется из ЖКТ. Время достижения C_max в плазме крови -1,5-3 ч.

Распределение

Лозартан. Связывание лозартана и его активного метаболита с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) составляет более 99%. V_d - 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через ГЭБ.

Гидрохлоротиазид. Проникает через гематоплацентарный барьер, выводится в грудное молоко. Не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Лозартан. После приема внутрь и в/в введения лозартана, меченого изотопом ¹⁴С, радиоактивность циркулирующей плазмы крови связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита.

Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные, в т.ч. два основных метаболита, образующиеся в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Гидрохлоротиазид. Незначительно метаболизируется в печени. Не менее 61% принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч.

Выведение

Лозартан. Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин, соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин, соответственно После приема внутрь лозартан выводится почками - около 4% в неизмененном виде и около 6% дозы в виде активного метаболита.

После приема внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижаются полиэкспоненциально с конечным T_1/2 приблизительно 2 ч и 6-9 ч, соответственно. При однократном приеме препарата в дозе 100 мг ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливаются в плазме крови.

Выведение лозартана и его метаболитов происходит через кишечник с желчью и почками. У здоровых добровольцев после приема внутрь лозартана, меченного изотопом ¹⁴С, около 35% радиоактивной метки обнаруживается в моче и 58% - в кале.

Гидрохлоротиазид. Быстро выводится почками. T_1/2 варьировал от 5,6 до 14,8 ч. Не менее 61% дозы, принятой внутрь, выводится в неизменном виде в течение 24 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови и скорость всасывания гидрохлоротиазида у пожилых пациентов с артериальной гипертензией существенно не различаются от данных показателей у молодых пациентов с артериальной гипертензией.

У пациентов с легким и умеренным алкогольным циррозом печени при приеме препарата внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались соответственно в 5 и 1,7 раза выше, чем у молодых добровольцев мужского пола. Концентрации лозартана в плазме крови были в 2 раза выше у женщин с артериальной гипертензией по сравнению с мужчинами с артериальной гипертензией. Это явное фармакокинетическое различие не имеет клинического значения. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались.

При клиренсе креатинина (КК) более 10 мл/мин концентрация лозартана в плазме крови не отличается от таковой при нормальной функции почек. У пациентов, находящихся на гемодиализе, площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) лозартана приблизительно в 2 раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Концентрации в плазме крови активного метаболита лозартана не изменяются у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не могут быть удалены с помощью гемодиализа.

Женщины репродуктивного возраста должны быть предупреждены о необходимости предохранения от беременности при лечении брентуксимабом ведотином, и должны использовать два метода эффективной контрацепции в период применения брентуксимаба ведотина, а также в течение 6 месяцев после окончания лечения. В случае возникновения беременности во время лечения брентуксимабом ведотином, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной угрозе для плода.

Данные, касающиеся применения брентуксимаба ведотина у беременных женщин, отсутствуют. Применение препарата при беременности противопоказано.

Нет данных в отношении экскреции препарата или его метаболитов с грудным молоком. Риск для младенца не может быть исключен. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Мужская фертильность

Неизвестно, оказывает ли использование препарата влияние на сперматогенез человека. В ходе доклинических исследований была выявлена тестикулярная токсичность, которая может повлечь изменение мужской фертильности. Установлено наличие анеугенных эффектов у ММАЕ. Мужчинам, планирующим лечение брентуксимабом ведотином, рекомендуется перед началом терапии сдать на хранение образцы спермы. Мужчинам, проходящим лечение брентуксимабом ведотином, а также в течение 6 месяцев после введения последней дозы препарата, рекомендуется использовать подходящий метод барьерной контрацепции, и не рекомендуется планировать зачатие ребенка.

Применение препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева при беременности противопоказано. Известно, что препараты, воздействующие непосредственно на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), при применении во II и III триместрах беременности могут вызывать дефекты развития или даже смерть развивающегося плода. Поэтому при диагностировании беременности прием препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева следует прекратить как можно быстрее.

Женщинам репродуктивного возраста при планировании беременности рекомендуется применение гипотензивных препаратов с установленным профилем безопасности.

Вследствие того, что тиазидные диуретики проникают через гематоплацентарный барьер, их применение у беременных не рекомендуется, так как повышается риск развития таких неблагоприятных эффектов у матери и плода, как эмбриональная желтуха, тромбоцитопения, нарушения ВЭБ.

Диуретики не предотвращают развитие токсикоза беременности, при этом отсутствуют какие-либо убедительные данные о том, что они оказывают положительный эффект на течение токсикоза.

Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. Гидрохлоротиазид выделяется с грудным молоком. Препарат Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева противопоказан для применения в период грудного вскармливания.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

У пациентов, получающих лечение брентуксимабом ведотином, может произойти реактивация вируса Джона Каннингема (JC-вируса), приводящая к развитию прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и смерти. Случаи развития ПМЛ были зарегистрированы у пациентов, проходящих указанное лечение после нескольких предшествующих химиотерапевтических схем. Синдром ПМЛ - это редкое демиелинизирующее заболевание ЦНС, возникающее в результате реактивации латентного JC-вируса, часто заканчивается летальным исходом. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением для выявления возникновения или усугубления неврологических, когнитивных или поведенческих признаков или симптомов, которые могут быть предвестниками ПМЛ. В случае подозрения на ПМЛ назначение брентуксимаба ведотина должно быть приостановлено. Рекомендуемая схема определения ПМЛ включает консультацию невролога, МРТ головного мозга с контрастом на основе гадолиния и анализ спинномозговой жидкости на присутствие ДНК JC-вируса методом ПЦР или биопсию головного мозга при симптомах наличия JC-вируса. Отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Дальнейшее наблюдение и оценка являются обоснованными, если альтернативный диагноз не был установлен. Лечение брентуксимабом ведотином должно быть полностью прекращено в случае подтверждения диагноза ПМЛ.

Врач должен быть особенно внимателен к симптомам, предполагающим развитие ПМЛ, которые пациент может не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы).

Панкреатит

У пациентов, получающих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы случаи острого панкреатита, в т.ч. с летальными исходами.

Пациенты должны находиться под строгим наблюдением для выявления впервые появившейся или усиливающейся боли в области живота, которая может быть признаком острого панкреатита. Обследование больного может включать медицинский осмотр, лабораторный анализ на сывороточную амилазу и сывороточную липазу и визуализацию органов брюшной полости с помощью УЗИ или других подходящих методов диагностики. В случае подозрения на острый панкреатит назначение брентуксимаба ведотина должно быть приостановлено. Лечение брентуксимабом ведотином должно быть полностью прекращено в случае подтверждения диагноза острого панкреатита.

Легочная токсичность

У пациентов, получающих лечение брентуксимабом ведотином, наблюдались случаи легочной токсичности, включая пневмонит, интерстициальную болезнь легких, а также острый респираторный дистресс-синдром взрослых (ОРДСВ), в некоторых случаях с летальным исходом. Хотя не было установлено взаимосвязи легочной токсичности с брентуксимабом ведотином, риск развития данной нежелательной реакции по причине применения брентуксимаба ведотина исключать нельзя. При выявлении или усугублении легочных симптомов (например, кашель, диспноэ), необходимо провести соответствующую диагностическую оценку и лечение пациентов. Необходимо решить вопрос о продолжении терапии брентуксимабом ведотином с момента обследования пациента до симптоматического улучшения состояния.

Тяжелые и оппортунистические инфекции

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы тяжелые и оппортунистические инфекции, такие как пневмония, стафилококковая бактериемия, опоясывающий лишай, кандидозный стоматит, сепсис/септический шок (в т.ч. с летальными исходами). Для выявления возможных тяжелых и оппортунистических инфекций пациенты должны находиться под строгим наблюдением в период лечения.

Инфузионные реакции

У пациентов, получающих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы инфузионные реакции, в т.ч. анафилактические.

Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время и после инфузии.

При развитии анафилактической реакции введение брентуксимаба ведотина должно быть немедленно остановлено, а дальнейшее лечение данным препаратом прекращено. Должны быть приняты соответствующие терапевтические меры для купирования реакции.

При развитии инфузионных реакций введение препарата должно быть немедленно прекращено, и должны быть приняты необходимые терапевтические меры для купирования реакций. После разрешения симптомов инфузия может быть продолжена с меньшей скоростью. Пациентам, у которых ранее наблюдались инфузионные реакции, перед введением препарата рекомендуется принять предупредительные меры. Премедикация может включать парацетамол, антигистаминное средство или кортикостероид.

Инфузионные реакции чаще встречаются и наиболее выражены у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину (см.раздел "Побочное действие").

Синдром лизиса опухоли

У пациентов, получающих лечение брентуксимабом ведотином, был зарегистрирован синдром лизиса опухоли. Пациенты со стремительно пролиферирующей опухолью и большой массой опухоли имеют повышенный риск развития синдрома лизиса опухоли. Эти пациенты должны находиться под строгим контролем, их лечение должно проводиться в соответствии с оптимальными методами медицинской практики. Лечение синдрома лизиса опухоли включает активное восполнение жидкости в организме, контроль функции почек, коррекцию нарушений электролитного баланса, антигиперурикемическую терапию, а также симптоматическую терапию.

Периферическая нейропатия

Лечение брентуксимабом ведотином может вызвать развитие периферической нейропатии, сенсорной и моторной. Периферическая нейропатия, вызванная введением брентуксимаба ведотина, как правило, является эффектом кумулятивного воздействия этого лекарственного препарата, и в большинстве случаев обратима. В ходе клинических исследований у большинства пациентов наблюдалось облегчение симптомов периферической нейропатии.

У пациентов, участвовавших в базовом исследовании II фазы (SG035-0003 и SG035-0004), частота предшествующей периферической нейропатии составляла 24%. Лечение по поводу развившейся нейропатии получили 56% пациентов. На момент проведения последней оценки у большинства пациентов (83%) наблюдалось облегчение симптомов периферической нейропатии.

Среди пациентов, у которых была зарегистрирована периферическая нейропатия, лечение было остановлено у 17%, доза была снижена у 13%, введение следующей дозы была задержано у 21% пациентов.

Частота предсуществующей периферической нейропатии у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ, получавших лечение брентуксимабом ведотином, составляла 48%. Лечение по поводу развившейся нейропатии получили 69% пациентов. На момент проведения последней оценки у большинства пациентов (80%) наблюдалось облегчение симптомов периферической нейропатии. Среди пациентов, у которых была зарегистрирована периферическая нейропатия, лечение было остановлено у 21%, доза была снижена у 34% пациентов.

В исследовании III фазы на момент последней оценки у большинства пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином (85%), отмечалось улучшение или исчезновение симптомов периферической нейропатии. У пациентов, у которых было отмечено развитие периферической нейропатии, прекращение терапии брентуксимабом ведотином имело место у 23% пациентов, о снижении дозы сообщалось у 29% пациентов, а задержка очередной инфузии имела место у 22% пациентов. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов нейропатии, например, гипестезии, гиперестезии, парестезии, дискомфорта, ощущения жжения, нейропатической боли или слабости. В случае развития или усугубления симптомов периферической нейропатии может потребоваться задержка или коррекция дозы препарата вплоть до прекращения лечения.

Гематологическая токсичность

При лечении брентуксимабом ведотином может развиться анемия 3 или 4 степени, тромбоцитопения и пролонгированная (≥ 1 недели) нейтропения 3 или 4 степени. У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, была зарегистрирована фебрильная нейтропения. Клинический анализ крови должен проводиться перед каждым введением препарата. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков лихорадки. В случае развития нейтропении 3 или 4 степени, необходимо изменить дозу препарата вплоть до прекращения лечения.

Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

У пациентов, получающих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, в т.ч. с летальными исходами. В случае развития синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза лечение брентуксимабом ведотином следует прекратить и принять соответствующие терапевтические меры.

Осложнения со стороны ЖКТ

У пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы осложнения со стороны ЖКТ, такие как кишечная непроходимость, энтероколит, нейтропенический колит, колит, эрозия, язва, перфорация и кровотечение, в некоторых случаях с летальным исходом. При появлении новых или ухудшении ранее наблюдавшихся симптомов со стороны ЖКТ необходимо провести немедленное диагностическое обследование и начать адекватную терапию.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы проявления гепатотоксичности в виде изолированного повышения активности АЛТ и ACT. Также зарегистрированы серьезные случаи развития гепатотоксичности, в т.ч. с летальным исходом.

Наличие заболеваний печени в анамнезе, сопутствующие заболевания и совместный прием лекарственных препаратов могут повышать риск развития гепатотоксичности.

Функцию печени следует оценить у пациентов перед началом терапии и регулярно контролировать в течение всего времени проведения терапии брентуксимабом ведотином. При наличии у пациента признаков гепатотоксичности необходимо отложить терапию брентуксимабом ведотином, изменить дозу препарата или прекратить терапию.

Гипергликемия

Гипергликемия была зарегистрирована в клинических исследованиях у пациентов с увеличенным индексом массы тела, как с наличием, так и с отсутствием сахарного диабета в анамнезе. Вне зависимости от анамнеза, следует контролировать уровень сывороточной глюкозы у всех пациентов с зарегистрированным случаем развития гипергликемии. Таким пациентам следует назначить соответствующее гипогликемическое средство.

Почечная и печеночная недостаточность

Опыт применения препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью ограничен. Имеющиеся данные показали, что клиренс ММАЕ может быть нарушен при тяжелой степени почечной недостаточности, печеночной недостаточности, а также при низких концентрациях сывороточного альбумина.

Содержание натрия в качестве вспомогательного вещества

Препарат содержит не более 2.1 ммоль (или 47 мг) натрия в одной дозе. Пациентам, соблюдающим диету с ограничением натрия, следует принять это во внимание.

Прочее

Для одноразового использования.

Перед использованием следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению.

Остатки неиспользованного препарата и медицинские отходы должны быть утилизированы в соответствии с национальными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат может оказывать незначительное воздействие на способность управления транспортными средствами и использования различных механизмов вследствие возможности развития побочных реакций, указанных выше.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе (вообще и дополнительно на фоне применения ингибиторов АПФ и АРА) требуют тщательного контроля.

Имеются сообщения о том, что у ряда пациентов, принимавших препарат Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева, в связи с подавлением функции РААС наблюдались изменения функции почек, включая почечную недостаточность; эти изменения носили обратимый характер и исчезали после отмены терапии.

Как и другие средства, воздействующие на РААС, применение препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии и стенозом артерии единственной почки может приводить к повышению концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. Данные изменения функции почек были обратимы и исчезали после отмены терапии.

Во время лечения препаратом Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева, как и при любой гипотензивной терапии, возможно выраженное снижение АД. Пациентов необходимо обследовать с целью выявления клинических признаков снижения ОЦК и нарушений ВЭБ, в том числе гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут возникать вследствие эпизодов диареи или рвоты, в результате терапии диуретиками, при ограничении потребления поваренной соли. У таких пациентов необходим контроль содержания электролитов в сыворотке крови.

Одновременное применение с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

У пациентов с нарушениями функции печени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) препарат Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева следует применять с осторожностью, поскольку даже небольшие нарушения ВЭБ могут стать причиной развития печеночной комы.

У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом применение гипотензивных препаратов, воздействующих на РААС, в том числе препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева, неэффективно.

Резкое снижение АД при терапии препаратом Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева, как и при лечении другими гипотензивными средствами, у пациентов с ишемическими сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

У пациентов с сердечной недостаточностью, как с недостаточностью функции почек, так и без таковой, применение препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева, как и других средств, воздействующих на РААС, повышает риск развития резкого снижения АД и развития острой почечной недостаточности.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева у пациентов с аортальным стенозом, митральным стенозом и ГОКМП.

Терапия препаратом Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева может приводить к нарушению толерантности к глюкозе. В ряде случаев может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств (в т.ч. инсулина).

Применение препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева может уменьшать выведение кальция почками и вызывать эпизодическое и незначительное повышение содержания кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Препарат Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева следует отменить перед исследованием функций паращитовидных желез.

Повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови также может быть связано с применением препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева.

У некоторых пациентов прием препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева может приводить к гиперурикемии и/или обострению течения подагры. Поскольку лозартан уменьшает концентрацию мочевой кислоты, его комбинация с гидрохлоротиазидом уменьшает выраженность гиперурикемии, вызванной диуретиком.

У пациентов, получающих препарат Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева, реакции повышенной чувствительности могут наблюдаться даже в случае отсутствия указаний на наличие аллергии или бронхиальной астмы в анамнезе. Имеются сообщения о развитии обострения или прогрессировании СКВ на фоне приема тиазидных диуретиков.

Следует учитывать, что ангиотензина II рецепторов антагонисты, в том числе лозартан, менее эффективны для лечения артериальной гипертензии при применении у пациентов негроидной расы, чем у других пациентов.

При приеме препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева можно получить положительный результат при допинг-контроле, т.к. в его состав входит гидрохлоротиазид.

Влияние на способность к управлению транспорта и работу с техникой

При применении препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и работе с техникой, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с тем, что возможно развитие нежелательных побочных эффектов со стороны нервной системы (головокружение, сонливость).

Взаимодействие с лекарственными средствами, которые метаболизируются при участии CYP3A4 (ингибиторы/индукторы CYP3А4)

В результате совместного применения брентуксимаба ведотина и кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4 и Р-гликопротеина, наблюдалось увеличение концентрации антимикротубулинового вещества ММАЕ приблизительно на 73%, при этом уровень брентуксимаба ведотина в плазме не изменялся. Таким образом, применение брентуксимаба ведотина вместе с мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к увеличению частоты развития нейтропении. В случае развития нейтропении требуется коррекция режима дозирования, как указано в таблице 2.

В результате совместного применения брентуксимаба ведотина и рифампицина, мощного индуктора CYP3A4, концентрация брентуксимаба ведотина в плазме не менялась. Хотя объем фармакокинетических данных ограничен, совместное введение рифампицина, по-видимому, снижает плазменные концентрации тех метаболитов ММАЕ, содержание которых можно определить.

Комбинированное применение мидазолама, являющегося субстратом CYP3A4, и брентуксимаба ведотина не изменяло метаболизм мидазолама.

Таким образом, не предполагается, что брентуксимаб ведотин будет изменять концентрацию лекарственных веществ, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4.

Лозартан

В клинических исследованиях фармакокинетики не было выявлено клинически значимого взаимодействия лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином, фенобарбиталом, кетоконазолом и эритромицином.

По имеющимся сообщениям, рифампицин и флуконазол снижают концентрацию активного метаболита, клиническое значение данного взаимодействия не изучено.

Сочетание лозартана, как и других средств, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), калийсодержащими добавками или солями калия, может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

При одновременном применении лозартана с препаратами лития следует соблюдать осторожность вследствие возможного снижения экскреции лития.

НПВП, в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных препаратов Поэтому антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II может ослабляться при одновременном применении с НПВП (в т.ч. ингибиторами ЦОГ-2).

У некоторых пациентов с нарушениями функции почек (например, пожилых пациентов или пациентов со сниженным ОЦК, в том числе получающих диуретики), получавших терапию НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2), лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II или ингибиторами АПФ может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (ОПН), которая обычно обратима.

Случаи применения двойной блокады РААС (например, при одновременном применении ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II) у пациентов с диагностированным атеросклерозом, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом более часто сопровождались выраженным снижением АД обмороками, гиперкалиемией и нарушением функции почек (в том числе ОПН) по сравнению с применением одного из препаратов, воздействующего на РААС.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессаитами, галоперидопом, клопромазином, сульпиридом баклофеном, амифостивом повышается риск резкого снижения АД/

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении тиазидных диуретиков с барбитуратами, наркотическими анальгетиками, этанолом возможно повышение риска развития ортостатической артериальной гипотензии.

При одновременном применении может потребоваться коррекция дозы гнпогликемических средств (для приема внутрь и инсулина). Ввиду риска развития лактоацидоза из-за возможного нарушения функции почек при применении гидрохлоротиазида метформин следует применять с осторожностью.

При применении гидрохлоротиазида с другими гипотензивными средствами наблюдается аддитивный эффект.

В присутствии анионообменных смол всасывание гидрохлоротиазида нарушается. Колестирамин или колестипол в разовых дозах связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание из ЖКТ на 85% и 43%, соответственно.

Применение глюкокортикостероидов, адренокортикотропного гормона приводит к выраженному снижению содержания электролитов, в частности может вызывать гипокалиемию.

Возможно снижение выраженности ответа на введение прессорных аминов (например, эпинефрина).

Возможно усиление действия миорелаксантов недеполяризующего типа действия (например, тубокурарина хлорида).

Диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск возникновения его токсического действия; комбинированное применение диуретиков и препаратов лития не рекомендуется.

В некоторых случаях прием НПВП (в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2) может снижать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффекты диуретиков.

В связи с влиянием тиазидных диуретиков на метаболизм кальция, их прием может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез.

При одновременном применении с атропином, бипериденом повышается биодоступность тиазидных диуретиков вследствие снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.

При одновременном применении тиазидные диуретики снижают почечную экскрецию метотрексата, циклофосфамида и усиливают их миелосупрессивный эффект.

Тиазидные диуретики могут усиливать токсическое воздействие салицилатов на центральную нервную систему при их применении в высоких дозах.

Сообщалось об отдельных случаях развития гемолитической анемии при одновременном применении тиазидных диуретиков и метилдопы.

При одновременном применении с циклоспорином повышается вероятность развития гиперурикемии и подагры.

Гипокалиемия, как и гипонатриемня, вызванная применением тиазидных диуретиков, повышает риск развития аритмий при одновременном применении с сердечными гликозидами.

Одновременное применение тиазидных диуретиков с антиаритмическими препаратами (хинидин, гидрохинид, дизопирамид, амиодарон, соталол, ибутилид), некоторыми антипсихотическими препаратами (тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, амисульприд, сультоприд, сульпирид, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол) и другими препаратами (бепридил, цизапрнд, дифеманил, эритромицин, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин) может сопровождаться развитием гипокалиемии, что, в свою очередь, может стать причиной развития аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении с препаратами кальция существует вероятность развития гиперкальциемии, поэтому необходимо контролировать содержание кальция в сыворотке крови.

При одновременном применении с карбамазепином существует риск развития гипонатриемии.

При развитии дегидратации на фоне применения тиазидных диуретиков существует вероятность развития острой почечной недостаточности, особенно при одновременном применении с препаратами йода.

Симптомы: нежелательные реакции, в т.ч. нейтропения.

Лечение: не существует известного антидота для нейтрализации последствий передозировки брентуксимабом ведотином. В случае передозировки пациент должен быть помещен под строгое наблюдение для выявления нежелательных реакций, в частности, нейтропении. Наряду с этим следует проводить симптоматическую терапию.

Данные о специфическом лечении передозировки комбинации лозартан/гидрохлоротиазид отсутствуют.

В случае передозировки прием препарата Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева следует прекратить, пациенту обеспечить тщательный контроль показателей функций жизненно важных органов, проведение симптоматической терапии - индукция рвоты в случае, если препарат принят недавно, а также устранение обезвоживания, электролитных нарушений, печеночной комы и снижение АД стандартными методами.

Лозартан

Данные о передозировке лозартана у людей ограничены.

Наиболее вероятными симптомами передозировки являются выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может быть следствием парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Лечение: в случае выраженного снижения АД показана поддерживающая терапия. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

Гидрохлоротиазид

Наиболее частые симптомы передозировки гидрохлоротиазида являются следствием дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации вследствие чрезмерного диуреза. При одновременном приеме сердечных гликозидов гипокалиемия может усугублять течение аритмий. Не установлено, в какой степени гидрохлоротиазид может быть удален из организма с помощью гемодиализа.