Адцетрис и Сурфактант-БЛ

• лечение пациентов с рецидивирующей/рефрактерной CD30+ лимфомой Ходжкина после аутологичной трансплантации стволовых клеток или после минимум двух линий предшествующей терапии, когда аутологичная трансплантация стволовых клеток или комбинированная химиотерапия не рассматриваются как вариант лечения;
• лечение пациентов с CD30+ лимфомой Ходжкина при повышенном риске рецидива или прогрессирования заболевания* после аутологичной трансплантации стволовых клеток;
• лечение пациентов с рецидивирующей/рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой.

* Факторами повышенного риска рецидива или прогрессирования заболевания являются:

- лимфома Ходжкина, резистентная к первой линии терапии;

- рецидив или прогрессирование лимфомы Ходжкина в течение 12 месяцев после окончания первой линии терапии;

- наличие экстранодального поражения, включая распространение нодальных масс в жизненно важные органы, при рецидиве до аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

• респираторный дистресс-синдром (РДС) новорожденных с массой тела при рождении более 800 г;
• в комплексной терапии синдрома острого повреждения легких (СОПЛ) и острого респираторного дистрес-синдрома (ОРДС) у взрослых, развившихся вследствие прямого или непрямого повреждения легких;
• в комплексной терапии туберкулеза легких, как у впервые выявленных больных, так и при рецидиве заболевания, при инфильтративной (с распадом и без распада) или кавернозной клинической форме, в том числе при наличии лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis, вплоть до множественной лекарственной устойчивости.

Вводят в/в в виде инфузий.

Препарат следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед каждым введением дозы следует проводить клинический анализ крови. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время и после инфузий.

Рекомендуемая доза составляет 1.8 мг/кг в виде в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели.

Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчете дозы следует использовать значение массы 100 кг.

Рекомендуемая начальная доза для повторного лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ, при предыдущем ответе на терапию брентуксимабом ведотином, составляет 1.8 мг/кг в виде в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели. Лечение также можно начать с последней переносимой дозы.

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 1.2 мг/кг в/в в виде инфузий в течение 30 мин каждые 3 недели. Пациенты с почечной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением.

Для пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 1.2 мг/кг в/в в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели. Пациенты с печеночной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением.

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) не установлены; данные отсутствуют.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Продолжительность терапии

При достижении стабильного состояния или при положительной динамике заболевания пациент с рецидивирующей/рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ должен пройти, как минимум, 8, но не более 16 циклов лечения (приблизительно 1 год).

У пациентов с лимфомой Ходжкина при повышенном риске рецидива или прогрессирования заболевания после аутологичной трансплантации стволовых клеток применение брентуксимаба ведотина следует начинать после восстановления от аутологичной трансплантации стволовых клеток на основании клинической оценки. Такие пациенты должны пройти до 16 курсов терапии.

Расчет дозы

Вычисление общего объема (мл) раствора препарата для дальнейшего разведения:

Общая доза препарата (мл) для дальнейшего разведения = Доза препарата (мг/кг)×масса тела пациента (кг)/концентрация восстановленного во флаконе раствора (5 мг/мл)

Вычисление требуемого количества флаконов препарата:

Требуемое количество флаконов = Общая доза препарата (мл) для введения/Общий объем в одном флаконе (10 мл/флакон)

Таблица 1. Примеры вычислений для пациентов с массой тела от 60 кг до 120 кг. Использована рекомендуемая доза препарата 1.8 мг/кг

^а В случае сниженной дозы в расчетах используют значение 1.2 мг/кг.

^б Для разведения в 150 мл раствора и введения методом в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели.

^в Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчете дозы следует использовать значение массы 100 кг.

^г Максимальная рекомендуемая доза составляет 180 мг.

Коррекция дозы

Нейтропения

Если в процессе лечения обнаруживается нейтропения, для ее контроля следует увеличить интервалы между дозами. Соответствующие рекомендации по режиму дозирования приведены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендации по режиму дозирования при нейтропении

^а Классификация основана на "Общей терминологии критериев нежелательных реакций" (СТСАЕ) в.3.0 Национального Онкологического Института (NCI).

^б При развитии лимфопении 3 и 4 степени тяжести пациенты могут продолжать лечение без изменений.

Периферическая нейропатия

При возникновении или усугублении периферической сенсорной или моторной нейропатии в период лечения необходимо следовать следующим рекомендациям по режиму дозирования (таблица 3).

Таблица 3. Рекомендации по режиму дозирования при впервые выявленной или прогрессирующей сенсорной или моторной нейропатии

^а Классификация основана на "Общей терминологии критериев нежелательных реакций" (СТСАЕ) в.3.0 Национального Онкологического Института (NCI).

Приготовление инфузионного раствора

Во время использования препарата необходимо соблюдать асептические условия.

Инструкция по приготовлению восстановленного раствора

1. Содержимое одного флакона для одноразового применения необходимо растворить в 10.5 мл стерильной воды для инъекций, чтобы получить раствор объемом 11 мл (включая растворенные твердые частицы) с конечной концентрацией брентуксимаба ведотина 5 мг/мл. Направить струю по стенке флакона. Не направлять струю непосредственно на лиофилизированную массу или порошок.
2. Осторожно повернуть флакон для облегчения растворения. Не встряхивать.
3. Восстановленный во флаконе раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным. Конечный показатель рН должен быть равен 6.6.
4. Восстановленный раствор необходимо осмотреть на предмет отсутствия посторонних механических включений и/или изменения окраски. В случае обнаружения посторонних механических включений и/или изменения окраски, раствор необходимо уничтожить.

Инструкция по приготовлению раствора для введения

Необходимое количество восстановленного раствора препарата следует извлечь из флакона(ов) и добавить в инфузионный пакет минимальным объемом 100 мл, содержащий раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%), чтобы получить конечную концентрацию препарата, равную 0.4-1.8 мг/мл. Восстановленный раствор также может быть разбавлен с помощью 5% раствора глюкозы для инъекций или раствора Рингера лактата для инъекций.

Аккуратно перевернуть пакет для перемешивания раствора препарата. Не встряхивать.

Не допускается добавлять другие лекарственные препараты к приготовленному инфузионному раствору или в/в инфузионной системе. Инфузионную систему необходимо промыть раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%), или с помощью 5% раствора глюкозы для инъекций или раствора Рингера лактата для инъекций.

Инфузию препаратом проводят сразу после приготовления раствора.

Общее время хранения раствора от момента растворения до получения инфузии пациентом не должно превышать 24 ч при температуре от 2° до 8°С, т.к. препарат не содержит консервантов.

Способ применения

Рекомендуемую дозу препарата вводят в виде в/в инфузии в течение 30 мин.

Не допускается вводить раствор препарата с помощью в/в струйного или болюсного введения. Раствор препарата следует вводить через отдельный в/в катетер, при этом его нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами. Лечение следует прекратить в случае прогрессирования заболевания или нежелательной токсичности.

1. Лечение респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных.

Перед началом лечения необходимо провести коррекцию ацидоза, артериальной гипотензии, анемии, гипогликемии и гипотермии. Желательно рентгенологическое подтверждение РДС.

Препарат вводят микроструйно, в виде аэрозоля через небулайзер или болюсно. При микроструйном введении эмульсию сурфактанта-БЛ вводят медленно с помощью шприцевого дозатора (дозу 75 мг в объеме 2.5 мл) в течение 30 мин, а в виде аэрозоля через альвеолярный небулайзер - ту же дозу в течение 60 минут. Можно вводить сурфактант-БЛ болюсно в дозе 50 мг/кг массы тела (в объеме 1.7 мл/кг). Второй и, при необходимости, третий раз препарат вводят через 8-12 ч в тех же дозах, если ребенок продолжает нуждаться в повышенной концентрации кислорода в подаваемой газовой смеси (FiO₂>0,4). Следует помнить, что повторные введения сурфактанта-БЛ менее эффективны, если первое введение было отсроченным (поздним).

В случае тяжелого РДС (РДС второго типа, который чаще развивается у доношенных детей вследствие аспирации мекония, внутриутробной пневмонии, сепсиса) необходимо использовать большую дозу сурфактанта-БЛ - 100 мг/кг. Повторно препарат вводят также с интервалом 8-12 ч, а при необходимости и в течение нескольких суток.

Важным фактором эффективности применения сурфактанта-БЛ в комплексном лечении РДС новорожденных является раннее начало терапии сурфактантом-БЛ, в течение двух часов после рождения при установленном диагнозе РДС, но не позже первых суток после рождения.

Использование высокочастотной осциляторной ИВЛ существенно повышает эффективность терапии сурфактантом-БЛ и уменьшает частоту побочных реакций.

Приготовление эмульсии:

Непосредственно перед введением сурфактант-БЛ (75 мг во флаконе) разводят 2.5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Для этого вносят во флакон 2.5 мл теплого (37°С) 0.9% раствора натрия хлорида и дают флакону постоять 2-3 минуты, затем суспензию осторожно перемешивают во флаконе, не встряхивая, набирают эмульсию в шприц тонкой иглой, выливают обратно во флакон по стенке несколько (4-5) раз до полного равномерного эмульгирования, избегая образования пены. Флакон нельзя встряхивать. После разведения образуется молочного цвета эмульсия, в ней не должно быть хлопьев или твердых частиц.

Введение препарата.

Микроструйное введение. Ребенка предварительно интубируют и аспирируют мокроту из дыхательных путей и эндотрахеальной трубки (ЭТ). Важное значение имеет правильное расположение и соответствие размера ЭТ диаметру трахеи, так как при большой утечке эмульсии мимо ЭТ (более 25% по респираторному монитору или аускультативно), а также при селективной интубации в правый бронх или высоком стоянии ЭТ, эффективность терапии сурфактантом-БЛ существенно снижается или обесценивается. Далее дыхательный цикл новорожденного синхронизируют с режимом работы аппарата ИВЛ, используя седативные препараты - натрия оксибутират или диазепам, а в случаях тяжелой гипоксии - наркотические анальгетики. Приготовленную эмульсию сурфактанта-БЛ вводят через катетер, введенный через адаптер с дополнительным боковым входом в ЭТ так, чтобы нижний конец катетера не доходил до нижнего края эндотрахеальной трубки на 0.5 см. Введение проводят с помощью шприцевого дозатора в течение 30 минут, не прерывая ИВЛ, без разгерметизации дыхательного контура. Для равномерного распределения сурфактанта по различным отделам легких во время введения препарата, если позволяет тяжесть состояния ребенка, первую половину дозы вводят при положении ребенка на левом боку, а вторую половину дозы при положении ребенка на правом боку. Заканчивая введение, в шприц набирают 0.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида и продолжают введение, чтобы вытеснить остатки препарата из катетера. Желательно не проводить санацию трахеи в течение 2-3 ч после введения сурфактанта-БЛ.

Аэрозольное введение сурфактанта-БЛ осуществляют с помощью альвеолярного небулайзера, включенного в контур аппарата ИВЛ синхронизированного со вдохом, максимально близко к эндотрахеальной трубке для уменьшения потерь препарата. Если такой возможности нет, предпочтительно использовать микроструйный или болюсный способ введения. Для получения аэрозоля и введения препарата нельзя использовать ультразвуковые небулайзеры, так как сурфактант-БЛ разрушается при обработке эмульсии ультразвуком. Необходимо использовать небулайзеры компрессорного типа.

Болюсное введение сурфактанта-БЛ. Перед введением препарата, также как и при микроструйном введении, проводят стабилизацию центральной гемодинамики, коррекцию гипогликемии, гипотермии и метаболического ацидоза. Желательно рентгенологическое подтверждение РДС. Ребенка интубируют и аспирируют мокроту из дыхательных путей и ЭТ. Непосредственно перед введением сурфактанта-БЛ ребенка временно можно перевести на ручную вентиляцию саморасправлющимся мешком типа Амбу. При необходимости ребенку проводят седацию натрия оксибутиратом или диазепамом. Приготовленную эмульсию сурфактанта-БЛ (30 мг/мл) используют в дозе 50 мг/кг в объеме 1.7 мл/кг. Например, ребенку массой тела 1500 г вводят 75 мг (50 мг/кг) в объеме 2.5 мл. Препарат вводят болюсно в течение 1-2 минут через катетер, помещенный в эндотрахеальную трубку, при этом ребенка осторожно поворачивают на левый бок и вводят первую половину дозы, затем поворачивают на правый бок и вводят вторую половину дозы. Введение заканчивают принудительной ручной вентиляцией в течение 1-2 минут с концентрацией вдыхаемого кислорода, равной исходному показателю на аппарате ИВЛ или ручной вентиляцией с помощью саморасправляющегося мешка типа Амбу. Обязателен контроль насыщение гемоглобина кислородом, желателен контроль содержания газов крови до и после введения сурфактанта-БЛ.

Далее ребенка переводят на вспомогательную вентиляцию или на принудительную ИВЛ и проводят коррекцию параметров вентиляции. Болюсное введение препарата позволяет быстро подвести терапевтическую дозу в альвеолярное пространство и избежать неудобств и побочных реакций микроструйного введения.

Доношенным новорожденным массой тела более 2.5 кг с тяжелой формой РДС второго типа из-за большого объема эмульсии половину дозы вводят болюсно, а вторую половину дозы микроструйно.

Болюсное введение может быть использовано и для профилактического введения сурфактанта-БЛ. В дальнейшем, в зависимости от исходного состояния и эффективности терапии, ребенок может быть экстубирован с возможным переводом на неинвазивный способ вентиляции легких с поддержанием постоянного положительного давления в дыхательных путях (continuous positive airway pressure, CP АР).

2. Лечение синдрома острого повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых.

Лечение сурфактантом-БЛ производится путем эндобронхиального болюсного введения с помощью фибробронхоскопа. Препарат вводят в дозе 12 мг/кг/сутки. Доза делится на два введения по 6 мг/кг через 12-16 ч. Может потребоваться многократное введение препарата (4-6 введений) до стойкого улучшения газообмена (увеличение индекса оксигенации более 300 ммрт. ст.), повышения воздушности легких при рентгенографии грудной клетки и возможности проведения ИВЛ с FiО₂ < 0.4.

В большинстве случаев продолжительность курса применения сурфактанта-БЛ не превышает двух суток. У 10-20% пациентов применение препарата не сопровождается нормализацией газообмена, прежде всего у тех больных, которым препарат вводится на фоне далеко зашедшей полиорганной недостаточности (ПОН). Если на протяжении двух суток не происходит улучшения оксигенации, введение препарата прекращают.

Важнейшим фактором эффективности применения сурфактанта-БЛ в комплексном лечении СОПЛ/ОРДС является время начала введения препарата. Его необходимо начинать в течение первых суток (лучше первых часов) от момента падения индекса оксигенации ниже 250 мм рт.ст.

Препарат может вводиться и профилактически при угрозе развития СОПЛ/ОРДС у больных с хроническими заболеваниями легких, в том числе с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), а также перед расширенными операциями на грудной клетке в дозе 6 мг/кг в сутки по 3 мг/кг через 12 ч.

Приготовление эмульсии. Перед введением сурфактанта-БЛ (75 мг во флаконе) разводят так же, как для новорожденных в 2.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Полученную эмульсию, в которой не должно быть хлопьев или твердых частиц, разводят дополнительно 0.9% раствором натрия хлорида до 5 мл (15 мг в 1 мл).

Эндобронхиальное введение является оптимальным способом доставки препарата. Введению сурфактанта-БЛ предшествует тщательная санационная бронхоскопия, проводимая по стандартной методике. В конце этой процедуры в каждое легкое вводится равное количество эмульсии препарата. Лучший эффект достигается при введении эмульсии в каждый сегментарный бронх. Объем вводимой эмульсии определяется дозой препарата.

Наиболее эффективным способом применения сурфактанта-БЛ при лечении СОПЛ/ОРДС является комбинация эндобронхиального введения препарата и проведение маневра "открытия" легких, причем, посегментное введение препарата проводят непосредственно перед проведением маневра "открытия" легких.

После введения препарата в течение 2-3 ч необходимо воздержаться от санации бронхов и не применять препараты, усиливающие отделение мокроты. Использование интратрахеальной инстилляции показано в случае невозможности проведения бронхоскопии. Эмульсия готовится по описанному выше способу. До введения препарата необходимо провести тщательную санацию трахеобронхиального дерева, предварительно приняв меры для улучшения дренирования мокроты (вибромассаж, постуральная терапия). Эмульсию вводят через катетер, устанавливаемый в эндотрахеальную трубку так, чтобы конец катетера располагался ниже отверстия эндотрахеальной трубки, но обязательно выше киля трахеи. Эмульсию необходимо вводить в два приема, разделив дозу пополам, с интервалом 10 мин. В этом случае также после инстилляции может быть проведен маневр «открытия» легких.

3. Лечение туберкулеза легких.

Лечение туберкулеза легких проводится путем многократных ингаляций препарата сурфактант-БЛ в составе комплексной терапии на фоне полностью развернутой терапии противотуберкулезными препаратами (ПТП), то есть, когда больному эмпирически или на основе данных о лекарственной чувствительности возбудителя, подобраны 4-6 ПТП, которые в назначенной дозе и комбинации хорошо переносятся больным. Только тогда больному назначается эмульсия сурфактанта-БЛ в ингаляциях в дозе 25 мг на введение:

• первые 2 недели - по 5 раз в неделю;
• последующие 6 недель - по 3 раза в неделю (через 1-2 дня). Продолжительность курса 8 недель - 28 ингаляций, суммарная доза сурфактанта-БЛ 700 мг. В процессе курса лечения сурфактантом-БЛ можно по показаниям отменять (заменять) противотуберкулезные препараты. Химиотерапия продолжается и после завершения курса лечения сурфактантом-БЛ.

Приготовление эмульсии: перед использованием сурфактант-БЛ (75 мг во флаконе) разводят так же, как для новорожденных в 2.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Полученную эмульсию, в которой не должно быть хлопьев или твердых частиц, разводят дополнительно 0.9% раствором натрия хлорида до 6 мл (12.5 мг в 1 мл). Далее 2.0 мл полученной эмульсии переносят в камеру небулайзера и добавляют в нее еще 3.0 мл 0.9% раствора натрия хлорида, осторожно перемешивая. Таким образом, в камере небулайзера оказывается 25 мг сурфактанта-БЛ в 5.0 мл эмульсии. Это доза для одной ингаляции одному пациенту. Таким образом, 1 флакон сурфактанта-БЛ содержит три дозы для проведения ингаляций трем пациентам. Эмульсия, приготовленная для проведения ингаляций, должна быть использована в течение 12 ч при хранении при температуре +4°С - +8°С (эмульсию не замораживать). Перед использованием эмульсию необходимо осторожно перемешать и согреть до 36°С-37°С.

Ингаляционное введение: 5.0 мл полученной эмульсии (25 мг) находящейся в камере небулайзера используют для ингаляции. Ингаляции проводят за 1.5-2 ч до или 1.5-2 ч после приема пищи. Для проведения ингаляций используют ингаляторы компрессорного типа, например "Boreal" фирмы «Flaem Nuova», Италия или "Pari Boy SX" фирмы Pari GmbH, Германия или их аналоги, позволяющие распылять небольшие объемы лекарств и снабженные приспособлением экономайзер, который позволяет прекращать подачу препарата во время выдоха, что существенно уменьшает потери препарата. Использование экономайзера чрезвычайно важно, чтобы больному была введена терапевтическая доза препарата без потерь (25 мг). Если из-за тяжести состояния больной не может использовать весь объем эмульсии, следует делать перерывы на 15-20 мин, а затем продолжать ингаляцию. При наличии большого количества мокроты перед ингаляцией следует тщательно ее откашлять. При наличии данных о бронхообструкции за 30 минут до ингаляции эмульсии сурфактанта-БЛ необходимо предварительно сделать ингаляцию бета₂-адреномиметика (по выбору врача), уменьшающего бронхообструкцию. Необходимо использовать только компрессорные, а не ультразвуковые небулайзеры, так как сурфактант-БЛ разрушается при обработке эмульсии ультразвуком. До введения препарата необходимо провести тщательную санацию трахеобронхиального дерева, предварительно приняв меры для улучшения дренирования мокроты: вибромассаж, постуральная терапия и муколитики, которые необходимо назначать за 3-5 дней до начала терапии сурфактантом-БЛ при отсутствии противопоказаний к их назначению.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• совместное применение брентуксимаба ведотина с блеомицином вследствие возникновения легочной токсичности;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказаны).

При респираторном дистресс-синдроме (РДС) новорожденных:

• внутрижелудочковые кровоизлияния III—IV степени;
• синдром утечки воздуха (пневмоторакс, пневмомедиастинум, интерстициальная эмфизема);
• пороки развития несовместимые с жизнью;
• ДВС-синдром с явлениями легочного кровотечения;

При ОРДС и СОПЛ у взрослых:

• нарушения газообмена, связанные с левожелудочковой сердечной недостаточностью;
• нарушения газообмена, вызванные бронхообструкцией;
• детский возраст до 18 лет, так как клинические испытания в данной возрастной группе не проводились и дозы не определены;
• синдром утечки воздуха.

При туберкулезе легких:

• склонность к кровохарканью и легочным кровотечениям;
• детский возраст до 18 лет, так как клинические испытания в данной возрастной группе не проводились и дозы не определены;
• синдром утечки воздуха.

Нежелательные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с MedDRA) (таблица 4). Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных).

Таблица 4. Нежелательные реакции, зарегистрированные после применения препарата

^а Термины предпочтительного употребления, зарегистрированные в классе "Инфекционные и паразитарные заболевания", включают сепсис/септический шок, инфекцию верхних дыхательных путей, опоясывающий лишай и пневмонию.

^б Некоторые из перечисленных нежелательных реакций привели к летальному исходу.

^в Терминами предпочтительного употребления, связанные с классом "Инфузионные реакции", являются головная боль, кожная сыпь, боль в спине, рвота, озноб, тошнота, одышка, зуд и кашель.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нейтропения привела к задержке следующих инфузий у 14% и 22% пациентов, участвовавших в исследованиях II и III фаз соответственно.

При лечении брентуксимабом ведотином может развиться тяжелая и пролонгированная (≥1 недели) нейтропения, и это может увеличить риск тяжелых инфекций. В исследованиях II фазы средняя продолжительность нейтропении 3 или 4 степени тяжести была ограниченной (1 неделя), у 2% пациентов наблюдалась нейтропения 4 степени тяжести, продолжавшаяся ≥7 дней.

Менее чем у половины пациентов II фазы нейтропения 3 или 4 степени тяжести была причиной временного развития инфекции, большинство пациентов с ассоциированными инфекциями имели нейтропению 1 или 2 степени тяжести.

У пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, нейтропения 3 степени тяжести была отмечена у 22% пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином, а нейтропения 4 степени тяжести - у 7% пациентов этой же группы. Ни одному из пациентов не потребовалось снижение дозы или прерывание лечения.
В исследованиях III фазы серьезные инфекции были отмечены у 9% пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином. При этом в данной группе не было случаев бактериемии, сепсиса или септического шока.

Периферическая сенсорная нейропатия приводила к задержке следующей инфузии у 13% и 16% пациентов в исследованиях II и III фаз соответственно. Кроме того, периферическая моторная нейропатия и инфекция верхних дыхательных путей привели к задержке следующей инфузии у 6% пациентов в исследовании III фазы.

Периферическая сенсорная нейропатия приводила к снижению дозы у 9% и 22% пациентов в исследованиях II и III фаз соответственно. Кроме того, периферическая моторная нейропатия также привела к снижению дозы у 6% пациентов в исследовании III фазы. 90% и 68% пациентов исследований II и III фазы, соответственно, продолжали получать рекомендуемую дозу, равную 1.8 мг/кг.

В исследованиях II фазы среди пациентов с периферической нейропатией средняя продолжительность наблюдения от окончания лечения до проведения последней оценки составила приблизительно 48.9 недель. На момент проведения последней оценки у 83% из 89 пациентов с периферической нейропатией было отмечено исчезновение или облегчение симптомов периферической нейропатии. Средняя продолжительность периода от начала до разрешения или облегчения симптомов для всех нежелательных реакций составила 16 недель (диапазон 0.3 недели-106.6 недель).

Среди пациентов исследования III фазы, отметивших развитие периферической нейропатии, медиана наблюдения после окончания лечения и до последней оценки состояния составила около 98 недель. Во время последней оценки у 85% пациентов, отметивших развитие периферической нейропатии в группе брентуксимаба ведотина, наступило исчезновение или улучшение симптомов периферической нейропатии. В целом, медиана времени до разрешения или улучшения периферической нейропатии в группе брентуксимаба ведотина составила 23.4 недели (от 0.1 до 138.3 недель).

У 11% и 15% пациентов в исследованиях II и III фазы, соответственно, были зарегистрированы инфузионные реакции. Как в исследованиях II фазы, так и в исследованиях III фазы нежелательные явления, чаще всего ассоциированные с инфузионными реакциями, были легкой или средней степени тяжести (1 или 2 степени). Они включали головную боль, кожную сыпь, боль в спине, рвоту, озноб, тошноту, одышку, кожный зуд и кашель.

Были зарегистрированы случаи развития анафилаксии. Симптомы анафилаксии, помимо прочих, могут включать крапивницу, ангионевротический отек, артериальную гипотензию и бронхоспазм.

Были зарегистрированы случаи развития фебрильной нейтропении. Фебрильная нейтропения 5 степени тяжести наблюдалась у пациента, включенного в I фазу исследования с увеличением дозы, после однократной дозы 3.6 мг/кг брентуксимаба ведотина.

Иммуногенность

В двух исследованиях II фазы у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ определяли антитела к брентуксимабу ведотину каждые 3 недели, используя для этого чувствительный электрохемилюминесцентный иммуноанализ. Также в исследовании III фазы участвовали пациенты с лимфомой Ходжкина и повышенным риском рецидива или прогрессирования после аутологичной трансплантации стволовых клеток. Приблизительно у 7% пациентов, участвовавших в исследованиях II фазы и 6% пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, было выявлено наличие устойчивых антител к брентуксимабу ведотину (АТА). У 2 пациентов, участвовавших в исследованиях II фазы, и 2 пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, наблюдались нежелательные реакции, относящиеся к инфузионным, которые стали причиной прекращения лечения.

Появление антител к брентуксимабу ведотину не коррелировало с клинически значимым снижением концентрации брентуксимаба ведотина в плазме крови, и не приводило к снижению эффективности брентуксимаба ведотина. Появление антител к брентуксимабу ведотину не обязательно приводило к развитию инфузионных реакций. Частота развития инфузионных реакций была выше в группе постоянно АТА-положительных пациентов (30%), по сравнению с группой временно АТА-положительных пациентов (12%) и группой пациентов, у которых ATА никогда не определялись (7%).

Повторное лечение

Повторное лечение брентуксимабом ведотином было назначено 21 пациенту с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина и 8 пациентам с рецидивирующей системной АККЛ. Среднее количество курсов было равно 7 (от 2 до 37 курсов). Типы и степень выраженности нежелательных реакций соответствовали наблюдаемой в комбинированных исследованиях II фазы за исключением периферической моторной нейропатии, частота которой была выше (28% по сравнению с 9% в исследованиях II фазы), чаще 1 или 2 степени. Также у пациентов чаще отмечалась артралгия, анемия 3 степени и боль в спине по сравнению с пациентами исследований II фазы.

Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщить врачу обо всех случаях нежелательных реакций, в т.ч. не перечисленных в данной инструкции по медицинскому применению.

1. При респираторном дистресс-синдроме (РДС) новорожденных:

При микроструйном и болюсном введении сурфактанта-БЛ может произойти обтурация препаратом ЭТ или регургитация эмульсии. Это может возникнуть при несоблюдении раздела инструкции "приготовление эмульсии" (использование 0.9% раствора хлорида натрия с температурой ниже 37°С, неоднородная эмульсия), при ригидной грудной клетке, высокой активности ребенка, сопровождающейся кашлем, плачем, несоответствии размера ЭТ внутреннему диаметру трахеи, селективной интубации, введении сурфактанта-БЛ в один бронх или сочетание этих факторов. Если все эти факторы исключены или устранены, то в этом случае необходимо кратковременно увеличить пиковое давление вдоха (Р_пик) ребенку, находящемуся на аппаратной ИВЛ. Если у ребенка появляются признаки обтурации дыхательных путей, когда он находится не на аппаратном дыхании, необходимо сделать несколько дыхательных циклов с помощью ручной вентиляции с повышенным давлением для продвижения препарата вглубь. При использовании аэрозольного способа введения препарата таких явлений не наблюдается. Обязателен физикальный и инструментальный контроль гемодинамики и насыщения гемоглобина кислородом (SаО₂). Возможно возникновение кровотечений в легких обычно в течение 1-2 суток после введения препарата у недоношенных детей низкой или экстремально низкой массы тела при рождении. Профилактика легочных кровотечений состоит в ранней диагностике и адекватном лечении функционирующего артериального протока. При быстром и значительном повышении парциального напряжения кислорода в крови может развиться ретинопатия. Следует максимально быстро снижать концентрацию кислорода во вдыхаемой смеси до безопасного значения, поддерживая целевое насыщение гемоглобина кислородом в пределах 86-93%. У некоторых новорожденных отмечается кратковременная гиперемия кожных покровов, требующая оценки адекватности параметров ИВЛ для исключения гиповентиляции вследствие транзиторной обструкции дыхательных путей. В первые минуты после микроструйного и болюсного введения сурфактанта-БЛ в легких могут прослушиваться крупнопузырчатые хрипы на вдохе. В течение 2-3 часов после использования сурфактанта-БЛ следует воздерживаться от санации бронхов. У детей с интранатальной инфекцией дыхательных путей введение препарата может усилить отделение мокроты в связи с активацией мукоцилиарного клиренса, что может потребовать их санации и в более ранние сроки.

2. При ОРДС и СОПЛ у взрослых:

До настоящего времени никаких специфических побочных реакций при лечении сурфактантом-БЛ СОПЛ и ОРДС различного генеза не наблюдалось. В случае использования эндобронхиального пути введения возможно ухудшение газообмена продолжительностью от 10 до 60 мин, связанное с собственно процедурой бронхоскопии. При снижении насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом (SаО₂) ниже 90% необходимо временно увеличить положительное давление в конце выдоха (ПДКВ) и концентрацию кислорода в подаваемой больному газовой смеси (FiO₂). В случае комбинации эндобронхиального введения сурфактанта-БЛ и маневра "открытия" легких ухудшения газообмена не наблюдалось.

3. При туберкулезе легких:

При лечении туберкулеза легких у 60-70% больных после 3-5 ингаляций происходит существенное увеличение объема отделяемой мокроты или появляется мокрота, которой до начала ингаляций не было. Также отмечается эффект "легкого отхождения мокроты", при этом значительно снижается интенсивность и болезненность кашля, улучшается переносимость физической нагрузки. Эти объективные изменения и субъективные ощущения являются проявлением прямого действия сурфактанта-БЛ и не являются побочными реакциями.

Брентуксимаб ведотин - это конъюгат моноклонального антитела и противоопухолевого вещества, который доставляется к опухолевым клеткам, экспрессирующим антиген CD30, и вызывает их избирательный апоптоз. В доклинических исследованиях было обнаружено, что биологическая активность брентуксимаба ведотина является результатом многоэтапного процесса. Связывание конъюгата антитела и противоопухолевого агента с антигеном CD30 на поверхности клетки запускает процесс эндоцитоза, вследствие которого комплекс "конъюгат-CD30" попадает внутрь клетки и транспортируется к лизосомам. Внутри клетки активный компонент ММАЕ высвобождается в результате протеолитического расщепления. Связывание ММАЕ с тубулином приводит к разрушению сети микротрубочек внутри клетки, угнетению клеточного цикла, и, в конечном счете, к гибели CD30-экспрессирующей опухолевой клетки.

У пациентов с классической лимфомой Ходжкина и системной анапластической крупноклеточной лимфомой (системной АККЛ) антиген CD30 экспрессируется на поверхности опухолевых клеток. Эта экспрессия не зависит от стадии заболевания, предшествующей терапии и перенесенной трансплантации. Благодаря CD30-направленному механизму действия, брентуксимаб ведотин способен преодолеть химиотерапевтическую резистентность, поскольку у пациентов, рефрактерных к многокомпонентной химиотерапии, неизменно экспрессируется антиген CD30, вне зависимости от предшествующего статуса трансплантации.

Дополнительные механизмы воздействия антител, обусловленные их другими свойствами, не могут быть исключены. CD30-направленный механизм действия брентуксимаба ведотина, стабильная экспрессия CD30 у пациентов с классической лимфомой Ходжкина и системной АККЛ, а также терапевтические спектры применения и клинические доказательства эффективности препарата для лечения этих двух CD30-положительных опухолей, даже после нескольких предшествующих линий терапии, являются биологическим обоснованием использования этого препарата у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина и системной АККЛ с и без предшествующей аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Сурфактант-БЛ высокоочищенный природный сурфактант из легких крупного рогатого скота является комплексом веществ из смеси фосфолипидов и сурфактант-ассоциированных белков, обладает способностью снижать поверхностное натяжение на поверхности легочных альвеол, предотвращая их коллапс и развитие ателектазов.

Сурфактант-БЛ восстанавливает содержание фосфолипидов на поверхности альвеолярного эпителия, стимулирует вовлечение в дыхание дополнительных участков легочной паренхимы и способствует удалению вместе с мокротой токсических веществ и инфекционных возбудителей из альвеолярного пространства. Препарат повышает активность альвеолярных макрофагов и угнетает экспрессию цитокинов полиморфно-ядерными лейкоцитами (в том числе эозинофилами); улучшает мукоцилиарный клиренс и стимулирует синтез эндогенного сурфактанта альвеолоцитами II типа, а также защищает альвеолярный эпителий от повреждений химическими и физическими агентами, восстанавливает функции местного врожденного и приобретенного иммунитетов.

В эксперименте установлено, что при ежедневном ингаляционном введении в течение 10 дней или в течение 6 месяцев и дополнительном наблюдении в течение одного месяца препарат не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему, не обладает местнораздражающим действием, не влияет на состав крови и кроветворение, не влияет на биохимические параметры крови, мочи и свертывающую систему крови, не вызывает патологических изменений функций и структуры внутренних органов, не обладает тератогенными, аллергенными и мутагенными свойствами.

Установлено, что у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом (РДС), находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), эндотрахеальное, микроструйное или болюсное введение сурфактанта-БЛ позволяет существенно улучшить газообмен в легочной ткани. При микроструйном введении через 30-120 минут, а при болюсном через 10-15 минут уменьшаются признаки гипоксемии, повышается парциальное напряжение кислорода в артериальной крови (РаО₂) и насыщение гемоглобина (Hb) кислородом, а также уменьшается гиперкапния (снижается парциальное напряжение углекислого газа). Восстановление функции легочной ткани позволяет перейти на более физиологичные параметры ИВЛ и уменьшить ее продолжительность. При использовании сурфактанта-БЛ значительно уменьшается летальность и частота осложнений у новорожденных с РДС. Установлено также, что у взрослых с синдромом острого повреждения легких (СОПЛ) и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) раннее, в первые сутки развития ОРДС, эндобронхиальное введение препарата вдвое снижает время нахождения больных на ИВЛ и нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), предотвращает развитие гнойно-септических осложнений, связанных с продленной ИВЛ (гнойного бронхита и вентилятор-ассоциированной пневмонии), и существенно снижает летальность при прямом и непрямом повреждении легких. Более выраженный и ранний эффект терапии наблюдается при комбинированном использовании эндобронхиального введения сурфактанта-БЛ и маневра "открытия" легких.

В клинике установлено, что у больных туберкулезом легких, не ответивших положительной динамикой на лечение противотуберкулезными препаратами (ПТП) в течение 2-6 месяцев, при добавлении в схему терапии двухмесячного курса ингаляций препарата достигается абацилирование у 80.0% больных, уменьшение или исчезновение инфильтративных и очаговых изменений легочной ткани у 100% и закрытие каверны (каверн) у 70% больных. Таким образом, комплексная противотуберкулезная химиотерапия с добавлением курса ингаляций сурфактанта-БЛ дает возможность получать положительный результат от лечения существенно быстрее и у достоверно большего процента больных.

Всасывание

C_max брентуксимаба ведотина, как правило, наблюдалась в конце проведения инфузионной процедуры или в точке отбора пробы, самой близкой к завершению процедуры. Многоэкспоненциальное снижение сывороточных концентраций брентуксимаба ведотина наблюдалось с конечным T_1/2, приблизительно равным 4-6 сут. Концентрации были приблизительно пропорциональны введенным дозам. Минимальная кумуляция брентуксимаба ведотина или ее отсутствие, наблюдавшиеся при многократных дозах каждые 3 недели, согласуются с оценкой продолжительности конечного T_1/2. Характерные показатели С_max и AUC для брентуксимаба ведотина после однократного введения препарата в дозе 1.8 мг/кг, по данным исследования 1 фазы, составили 31.98 мкг/мл и 79.41 мкг/мл×сут соответственно.

Основным метаболитом брентуксимаба ведотина является ММАЕ. Медианы C_max, AUC и Т_max для ММАЕ после однократного введения препарата в дозе 1.8 мг/кг, по данным исследования 1 фазы, составили 4.97 нг/мл, 37.03 нг/мл×сут и 2.09 сут соответственно.

Уровень ММАЕ снижался после многократных доз брентуксимаба ведотина, и составлял приблизительно 50-80% от уровня первой дозы. ММАЕ далее метаболизируется преимущественно до метаболита, проявляющего эквивалентную активность. Однако экспозиция метаболита на порядок ниже таковой у ММАЕ. Таким образом, активность данного метаболита не будет оказывать какого-либо существенного влияния на проявление системных эффектов.

В первом цикле увеличенный уровень ММАЕ коррелировал с абсолютным снижением числа нейтрофилов.

Распределение

В исследованиях in vitro уровень связывания ММАЕ с белками плазмы человека варьировал в диапазоне от 68 до 82%. Не предполагается, что ММАЕ будет вытеснять другие вещества или будет вытеснен лекарственными веществами с высокой степенью связывания с белками плазмы. В исследованиях in vitro ММАЕ был субстратом Р-гликопротеина и не ингибировал его в клинических концентрациях.

У человека средний V_d при равновесной концентрации препарата 6-10 л. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа, характерный кажущийся V_d (V_d метаболита VM или V_d в периферическом компартменте VMP) ММАЕ составил 7.37 л и 36.4 л соответственно.

Метаболизм

Предполагается, что брентуксимаб ведотин катаболизируется как белок с рециклизацией или выведением аминокислотного компонента.

Данные исследований in vivo, проведенных на животных или с участием человека, позволяют предположить, что лишь малая фракция ММАЕ, высвобождаемая из брентуксимаба ведотина, подвергается метаболизму. Уровни метаболитов ММАЕ в плазме человека не измеряли. Как минимум, один метаболит ММАЕ показал активность in vitro.

MMAE является субстратом CYP3A4 и, возможно, CYP2D6. Данные исследований in vitro указывают на то, что метаболизм ММАЕ преимущественно проходит путем окисления посредством CYP3A4/5. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что ММАЕ оказывает ингибирующее действие на CYP3A4/5 только в концентрациях, значительно превышающих концентрации, допустимые для клинического применения. ММАЕ не ингибирует другие изоформы.

ММАЕ не активировал никакие из основных ферментов CYP450 в первичных культурах гепатоцитов человека.

Выведение

Выведение брентуксимаба ведотина происходит посредством катаболизма с характерным клиренсом и T_1/2, равными 1.457 л/сут и 4-6 сут соответственно.

Выведение ММАЕ было ограничено скоростью его высвобождения из конъюгата с моноклональным антителом, характерный клиренс и T_1/2 ММАЕ составили 19.99 л/сут и 3-4 сут соответственно.

Исследование выведения было проведено с участием пациентов, получавших брентуксимаб ведотин в дозе 1.8 мг/кг. Приблизительно 24% общего ММАЕ, введенного в составе конъюгата с моноклональным антителом во время инфузии брентуксимаба ведотина, обнаруживалось в моче и кале на протяжении 1 недели. Из этого количества примерно 72% было обнаружено в кале. Меньшее количество ММАЕ (28%) выводилось почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что исходная концентрация сывороточных альбуминов значительно влияет на клиренс ММАЕ. Анализ показал, что у пациентов с низкими концентрациями сывороточных альбуминов (<3.0 г/дл) клиренс ММАЕ был ниже в 2 раза, по сравнению с пациентами с нормальными концентрациями сывороточных альбуминов.

Печеночная недостаточность. Были проведены исследования фармакокинетики препарата и ММАЕ после введения 1.2 мг/кг препарата пациентам со слабой (Чайлд-Пью класс А; n=1), средней (Чайлд-Пью класс В; n=5) и тяжелой (Чайлд-Пью класс С; n=1) степенью печеночной недостаточности. В сравнении с пациентами с нормальной печеночной функцией, у пациентов с печеночной недостаточностью выделение ММАЕ увеличивалось примерно в 2.3 раза.

Почечная недостаточность. Были проведены исследования фармакокинетики препарата и ММАЕ после введения препарата в дозе 1.2 мг/кг пациентам со слабой (n=4), средней (n=3) и тяжелой (n=3) степенью почечной недостаточности. В сравнении с пациентами с нормальной почечной функцией, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выведение ММАЕ увеличивалось примерно в 1.9 раза.

Пациенты пожилого возраста. Клинические исследования брентуксимаба ведотина не включали достаточное количество пациентов старше 65 лет. Таким образом, в настоящий момент невозможно установить, различаются ли ответы на лечение у пожилых и молодых пациентов.

Детская популяция. Клинические исследования брентуксимаба ведотина не включали достаточное количество пациентов младше 18 лет. Таким образом, в настоящий момент невозможно установить, отличается ли фармакокинетика у данной категории пациентов от взрослых пациентов.

Экспериментально показано, что после однократного интратрахеального введения сурфактанта-БЛ крысам, его содержание в легких через 6-8 ч падает и достигает исходной величины спустя 12 ч. Препарат полностью метаболизируется в легких альвеолоцитами II типа и альвеолярными макрофагами и не накапливается в организме.

Женщины репродуктивного возраста должны быть предупреждены о необходимости предохранения от беременности при лечении брентуксимабом ведотином, и должны использовать два метода эффективной контрацепции в период применения брентуксимаба ведотина, а также в течение 6 месяцев после окончания лечения. В случае возникновения беременности во время лечения брентуксимабом ведотином, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной угрозе для плода.

Данные, касающиеся применения брентуксимаба ведотина у беременных женщин, отсутствуют. Применение препарата при беременности противопоказано.

Нет данных в отношении экскреции препарата или его метаболитов с грудным молоком. Риск для младенца не может быть исключен. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Мужская фертильность

Неизвестно, оказывает ли использование препарата влияние на сперматогенез человека. В ходе доклинических исследований была выявлена тестикулярная токсичность, которая может повлечь изменение мужской фертильности. Установлено наличие анеугенных эффектов у ММАЕ. Мужчинам, планирующим лечение брентуксимабом ведотином, рекомендуется перед началом терапии сдать на хранение образцы спермы. Мужчинам, проходящим лечение брентуксимабом ведотином, а также в течение 6 месяцев после введения последней дозы препарата, рекомендуется использовать подходящий метод барьерной контрацепции, и не рекомендуется планировать зачатие ребенка.

Применяется по жизненным показаниям при лечении ОРДС.

Препарат применяется для лечения респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных с массой тела при рождении более 800 г. Противопоказан при:

• внутрижелудочковых кровоизлияниях III—IV степени;
• синдроме утечки воздуха (пневмоторакс, пневмомедиастинум, интерстициальная эмфизема);
• пороках развития несовместимые с жизнью;
• ДВС-синдроме с явлениями легочного кровотечения;

Противопоказан детям до 18 лет для лечения ОРДС, СОПЛ и туберкулеза легких, так как клинические испытания в данной возрастной группе не проводились и дозы не определены.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

У пациентов, получающих лечение брентуксимабом ведотином, может произойти реактивация вируса Джона Каннингема (JC-вируса), приводящая к развитию прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и смерти. Случаи развития ПМЛ были зарегистрированы у пациентов, проходящих указанное лечение после нескольких предшествующих химиотерапевтических схем. Синдром ПМЛ - это редкое демиелинизирующее заболевание ЦНС, возникающее в результате реактивации латентного JC-вируса, часто заканчивается летальным исходом. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением для выявления возникновения или усугубления неврологических, когнитивных или поведенческих признаков или симптомов, которые могут быть предвестниками ПМЛ. В случае подозрения на ПМЛ назначение брентуксимаба ведотина должно быть приостановлено. Рекомендуемая схема определения ПМЛ включает консультацию невролога, МРТ головного мозга с контрастом на основе гадолиния и анализ спинномозговой жидкости на присутствие ДНК JC-вируса методом ПЦР или биопсию головного мозга при симптомах наличия JC-вируса. Отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Дальнейшее наблюдение и оценка являются обоснованными, если альтернативный диагноз не был установлен. Лечение брентуксимабом ведотином должно быть полностью прекращено в случае подтверждения диагноза ПМЛ.

Врач должен быть особенно внимателен к симптомам, предполагающим развитие ПМЛ, которые пациент может не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы).

Панкреатит

У пациентов, получающих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы случаи острого панкреатита, в т.ч. с летальными исходами.

Пациенты должны находиться под строгим наблюдением для выявления впервые появившейся или усиливающейся боли в области живота, которая может быть признаком острого панкреатита. Обследование больного может включать медицинский осмотр, лабораторный анализ на сывороточную амилазу и сывороточную липазу и визуализацию органов брюшной полости с помощью УЗИ или других подходящих методов диагностики. В случае подозрения на острый панкреатит назначение брентуксимаба ведотина должно быть приостановлено. Лечение брентуксимабом ведотином должно быть полностью прекращено в случае подтверждения диагноза острого панкреатита.

Легочная токсичность

У пациентов, получающих лечение брентуксимабом ведотином, наблюдались случаи легочной токсичности, включая пневмонит, интерстициальную болезнь легких, а также острый респираторный дистресс-синдром взрослых (ОРДСВ), в некоторых случаях с летальным исходом. Хотя не было установлено взаимосвязи легочной токсичности с брентуксимабом ведотином, риск развития данной нежелательной реакции по причине применения брентуксимаба ведотина исключать нельзя. При выявлении или усугублении легочных симптомов (например, кашель, диспноэ), необходимо провести соответствующую диагностическую оценку и лечение пациентов. Необходимо решить вопрос о продолжении терапии брентуксимабом ведотином с момента обследования пациента до симптоматического улучшения состояния.

Тяжелые и оппортунистические инфекции

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы тяжелые и оппортунистические инфекции, такие как пневмония, стафилококковая бактериемия, опоясывающий лишай, кандидозный стоматит, сепсис/септический шок (в т.ч. с летальными исходами). Для выявления возможных тяжелых и оппортунистических инфекций пациенты должны находиться под строгим наблюдением в период лечения.

Инфузионные реакции

У пациентов, получающих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы инфузионные реакции, в т.ч. анафилактические.

Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время и после инфузии.

При развитии анафилактической реакции введение брентуксимаба ведотина должно быть немедленно остановлено, а дальнейшее лечение данным препаратом прекращено. Должны быть приняты соответствующие терапевтические меры для купирования реакции.

При развитии инфузионных реакций введение препарата должно быть немедленно прекращено, и должны быть приняты необходимые терапевтические меры для купирования реакций. После разрешения симптомов инфузия может быть продолжена с меньшей скоростью. Пациентам, у которых ранее наблюдались инфузионные реакции, перед введением препарата рекомендуется принять предупредительные меры. Премедикация может включать парацетамол, антигистаминное средство или кортикостероид.

Инфузионные реакции чаще встречаются и наиболее выражены у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину (см.раздел "Побочное действие").

Синдром лизиса опухоли

У пациентов, получающих лечение брентуксимабом ведотином, был зарегистрирован синдром лизиса опухоли. Пациенты со стремительно пролиферирующей опухолью и большой массой опухоли имеют повышенный риск развития синдрома лизиса опухоли. Эти пациенты должны находиться под строгим контролем, их лечение должно проводиться в соответствии с оптимальными методами медицинской практики. Лечение синдрома лизиса опухоли включает активное восполнение жидкости в организме, контроль функции почек, коррекцию нарушений электролитного баланса, антигиперурикемическую терапию, а также симптоматическую терапию.

Периферическая нейропатия

Лечение брентуксимабом ведотином может вызвать развитие периферической нейропатии, сенсорной и моторной. Периферическая нейропатия, вызванная введением брентуксимаба ведотина, как правило, является эффектом кумулятивного воздействия этого лекарственного препарата, и в большинстве случаев обратима. В ходе клинических исследований у большинства пациентов наблюдалось облегчение симптомов периферической нейропатии.

У пациентов, участвовавших в базовом исследовании II фазы (SG035-0003 и SG035-0004), частота предшествующей периферической нейропатии составляла 24%. Лечение по поводу развившейся нейропатии получили 56% пациентов. На момент проведения последней оценки у большинства пациентов (83%) наблюдалось облегчение симптомов периферической нейропатии.

Среди пациентов, у которых была зарегистрирована периферическая нейропатия, лечение было остановлено у 17%, доза была снижена у 13%, введение следующей дозы была задержано у 21% пациентов.

Частота предсуществующей периферической нейропатии у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ, получавших лечение брентуксимабом ведотином, составляла 48%. Лечение по поводу развившейся нейропатии получили 69% пациентов. На момент проведения последней оценки у большинства пациентов (80%) наблюдалось облегчение симптомов периферической нейропатии. Среди пациентов, у которых была зарегистрирована периферическая нейропатия, лечение было остановлено у 21%, доза была снижена у 34% пациентов.

В исследовании III фазы на момент последней оценки у большинства пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином (85%), отмечалось улучшение или исчезновение симптомов периферической нейропатии. У пациентов, у которых было отмечено развитие периферической нейропатии, прекращение терапии брентуксимабом ведотином имело место у 23% пациентов, о снижении дозы сообщалось у 29% пациентов, а задержка очередной инфузии имела место у 22% пациентов. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов нейропатии, например, гипестезии, гиперестезии, парестезии, дискомфорта, ощущения жжения, нейропатической боли или слабости. В случае развития или усугубления симптомов периферической нейропатии может потребоваться задержка или коррекция дозы препарата вплоть до прекращения лечения.

Гематологическая токсичность

При лечении брентуксимабом ведотином может развиться анемия 3 или 4 степени, тромбоцитопения и пролонгированная (≥ 1 недели) нейтропения 3 или 4 степени. У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, была зарегистрирована фебрильная нейтропения. Клинический анализ крови должен проводиться перед каждым введением препарата. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков лихорадки. В случае развития нейтропении 3 или 4 степени, необходимо изменить дозу препарата вплоть до прекращения лечения.

Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

У пациентов, получающих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, в т.ч. с летальными исходами. В случае развития синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза лечение брентуксимабом ведотином следует прекратить и принять соответствующие терапевтические меры.

Осложнения со стороны ЖКТ

У пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы осложнения со стороны ЖКТ, такие как кишечная непроходимость, энтероколит, нейтропенический колит, колит, эрозия, язва, перфорация и кровотечение, в некоторых случаях с летальным исходом. При появлении новых или ухудшении ранее наблюдавшихся симптомов со стороны ЖКТ необходимо провести немедленное диагностическое обследование и начать адекватную терапию.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы проявления гепатотоксичности в виде изолированного повышения активности АЛТ и ACT. Также зарегистрированы серьезные случаи развития гепатотоксичности, в т.ч. с летальным исходом.

Наличие заболеваний печени в анамнезе, сопутствующие заболевания и совместный прием лекарственных препаратов могут повышать риск развития гепатотоксичности.

Функцию печени следует оценить у пациентов перед началом терапии и регулярно контролировать в течение всего времени проведения терапии брентуксимабом ведотином. При наличии у пациента признаков гепатотоксичности необходимо отложить терапию брентуксимабом ведотином, изменить дозу препарата или прекратить терапию.

Гипергликемия

Гипергликемия была зарегистрирована в клинических исследованиях у пациентов с увеличенным индексом массы тела, как с наличием, так и с отсутствием сахарного диабета в анамнезе. Вне зависимости от анамнеза, следует контролировать уровень сывороточной глюкозы у всех пациентов с зарегистрированным случаем развития гипергликемии. Таким пациентам следует назначить соответствующее гипогликемическое средство.

Почечная и печеночная недостаточность

Опыт применения препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью ограничен. Имеющиеся данные показали, что клиренс ММАЕ может быть нарушен при тяжелой степени почечной недостаточности, печеночной недостаточности, а также при низких концентрациях сывороточного альбумина.

Содержание натрия в качестве вспомогательного вещества

Препарат содержит не более 2.1 ммоль (или 47 мг) натрия в одной дозе. Пациентам, соблюдающим диету с ограничением натрия, следует принять это во внимание.

Прочее

Для одноразового использования.

Перед использованием следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению.

Остатки неиспользованного препарата и медицинские отходы должны быть утилизированы в соответствии с национальными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат может оказывать незначительное воздействие на способность управления транспортными средствами и использования различных механизмов вследствие возможности развития побочных реакций, указанных выше.

Применение Сурфактанта-БЛ возможно только в условиях специализированного реанимационного отделения.

Новорожденные

Важным фактором эффективности применения Сурфактанта-БЛ в комплексном лечении респираторного дистресс-синдрома новорожденных является своевременное начало терапии, в течение первых суток (лучше первых часов) после рождения. Использование высокочастотной осциляторной ИВЛ существенно повышает эффективность и уменьшает частоту побочных реакций.

Перед введением Сурфактанта-БЛ необходима стабилизация центральной гемодинамики и поддержание адекватного диуреза. Недопустимо спонтанное дыхание ребенка. В случае наличия или возникновения на фоне введения препарата спонтанного дыхания следует провести коррекцию параметров ИВЛ или использовать медикаментозную синхронизацию с аппаратом ИВЛ. Необходимо проверить правильность расположения (глубины стояния) интубационной трубки.

После введения препарата возможно быстрое повышение парциального напряжения кислорода и снижения парциального напряжения углекислого газа, а также КОС крови. В связи с этим необходимо осуществлять регулярный контроль указанных показателей. Следует одновременно изменять параметры ИВЛ в соответствии со степенью оксигенации крови для снижения риска развития гипероксии. Перед введением препарата необходимо провести коррекцию метаболического ацидоза (снижает эффективность препарата). В первые минуты после микроструйного введения Сурфактанта-БЛ в легких могут выслушиваться крупнопузырчатые хрипы на вдохе. В течение 4-6 ч после введения следует воздерживаться от дренирования содержимого бронхов. У детей с интранатальной инфекцией дыхательных путей введение препарата может усилить отделение мокроты в связи с активацией мукоцилиарного клиренса, что требует их санации и в более ранние сроки.

Профилактика легочных кровотечений при введении препарата состоит в ранней диагностике и адекватном лечении функционирующего артериального протока.

Взрослые

Терапию необходимо начинать в течение первых суток (лучше первых часов) от момента падения индекса оксигенации ниже 200 мм рт.ст. Вопрос о применении Сурфактанта-БЛ при синдроме острого повреждения легких, сочетающимся с выраженной полиорганной недостаточностью, должен решаться индивидуально, в зависимости от возможности коррекции других компонентов полиорганной недостаточности.

После введения сурфактанта рекомендуется однократное раздувание легких удвоенным дыхательным объемом.

В случае снижения уровня оксигенации Hb после введения препарата более чем на 10% необходимо временно увеличить уровень положительного давления конца выдоха и FiO2.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которые метаболизируются при участии CYP3A4 (ингибиторы/индукторы CYP3А4)

В результате совместного применения брентуксимаба ведотина и кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4 и Р-гликопротеина, наблюдалось увеличение концентрации антимикротубулинового вещества ММАЕ приблизительно на 73%, при этом уровень брентуксимаба ведотина в плазме не изменялся. Таким образом, применение брентуксимаба ведотина вместе с мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к увеличению частоты развития нейтропении. В случае развития нейтропении требуется коррекция режима дозирования, как указано в таблице 2.

В результате совместного применения брентуксимаба ведотина и рифампицина, мощного индуктора CYP3A4, концентрация брентуксимаба ведотина в плазме не менялась. Хотя объем фармакокинетических данных ограничен, совместное введение рифампицина, по-видимому, снижает плазменные концентрации тех метаболитов ММАЕ, содержание которых можно определить.

Комбинированное применение мидазолама, являющегося субстратом CYP3A4, и брентуксимаба ведотина не изменяло метаболизм мидазолама.

Таким образом, не предполагается, что брентуксимаб ведотин будет изменять концентрацию лекарственных веществ, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4.

Симптомы: нежелательные реакции, в т.ч. нейтропения.

Лечение: не существует известного антидота для нейтрализации последствий передозировки брентуксимабом ведотином. В случае передозировки пациент должен быть помещен под строгое наблюдение для выявления нежелательных реакций, в частности, нейтропении. Наряду с этим следует проводить симптоматическую терапию.