Бетаспан Депо и Вотриент

Лечение у взрослых состояний и заболеваний, при которых ГКС терапия позволяет добиться необходимого клинического эффекта (необходимо учитывать, что при некоторых заболеваниях ГКС терапия является дополнительной и не заменяет стандартную терапию): заболевания костно-мышечной системы и мягких тканей, в т.ч. ревматоидный артрит, остеоартроз, бурситы, анкилозирующий спондилоартрит, эпикондилит, кокцигодиния, кривошея, ганглиозная киста, фасциит; аллергические заболевания, в т.ч. бронхиальная астма, сенная лихорадка (поллиноз), аллергический бронхит, сезонный или круглогодичный ринит, лекарственная аллергия, сывороточная болезнь, реакции на укусы насекомых; дерматологические заболевания, в т.ч. атопический дерматит, монетовидная экзема, нейродермиты, контактный дерматит, выраженный фотодерматит, крапивница, красный плоский лишай, гнездная алопеция, дискоидная красная волчанка, псориаз, келоидные рубцы, обыкновенная пузырчатка, кистозные угри; системные заболевания соединительной ткани, включая системную красную волчанку, склеродермию, дерматомиозит, узелковый периартериит; гемобластозы (паллиативная терапия лейкоза и лимфом у взрослых; острый лейкоз у детей); первичная или вторичная недостаточность коры надпочечников (при обязательном одновременном применении минералокортикостероидов).

Другие заболевания и патологические состояния, требующие системной ГКС терапии (адреногенитальный синдром, регионарный илеит, патологические изменения крови при необходимости применения ГКС).

• лечение распространенного почечно-клеточного рака;
• лечение распространенной саркомы мягких тканей (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.

Индивидуальный, в зависимости от показаний, применяемой лекарственной формы, возраста пациента.

Рекомендуемая доза препарата Вотриент составляет 800 мг внутрь 1 раз/сут. Вотриент следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не нарушая их целостности (не разламывать, не разжевывать). Пропущенные дозы восполнять не следует, если до приема очередной дозы осталось менее 12 ч.

Подбор дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза препарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.

Коррекции режима дозирования и частоты приема у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

В связи с низкой степенью выведения пазопаниба и его метаболитов почками, почечная недостаточность не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику пазопаниба, поэтому у пациентов с КК ≥30 мл/мин коррекция режима дозирования не требуется. Опыт применения Вотриента у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, отсутствует, поэтому применение Вотриента у таких пациентов не рекомендуется.

Безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени полностью не установлены. Пациентам с легким нарушением функции печени, установленным по значениям АЛТ и билирубина, коррекции дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести следует снизить дозу Вотриента до 200 мг/сут. Данных о применении пазопаниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (концентрация общего билирубина >3×ВГН при любом уровне АЛТ) недостаточно, поэтому применение Вотриента у таких пациентов не рекомендуется.

При кратковременном применении по жизненным показаниям единственным противопоказанием является повышенная чувствительность; в/в, п/к, эпидуральное, интратекальное введение; введение непосредственно в сухожилия мышц; нарушения коагуляции (в т.ч. лечение антикоагулянтами), отек головного мозга вследствие черепно-мозговой травмы; период грудного вскармливания, одновременное введение иммуносупрессивных доз с живыми и ослабленными вакцинами.

Для внутрисуставного введения: предшествующая артропластика, патологическая кровоточивость (эндогенная или вызванная применением антикоагулянтов), внутрисуставной перелом кости, инфекционный (септический) воспалительный процесс в суставе и периартикулярные инфекции (в т.ч. в анамнезе), а также общее инфекционное заболевание, выраженный околосуставной остеопороз, отсутствие признаков воспаления в суставе ("сухой" сустав, например, при остеоартрозе без синовита), выраженная костная деструкция и деформация сустава (резкое сужение суставной щели, анкилоз), нестабильность сустава как исход артрита, асептический некроз формирующих сустав эпифизов костей; введение в межпозвоночное пространство.

С осторожностью

Паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); системный микоз; активный и латентный туберкулез. Применение при тяжелых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической терапии.

Поствакцинальный период (период длительностью 8 недель до и 2 недели после вакцинации), лимфаденит после прививки БЦЖ. Иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД или ВИЧ-инфицирование).

Заболевания ЖКТ: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, неспецифический язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит.

Заболевания сердечно-сосудистой системы: недавно перенесенный инфаркт миокарда (у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого разрыв сердечной мышцы), декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Эндокринные заболевания: сахарный диабет (в т.ч. нарушение толерантности к углеводам), тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга.

Тяжелая хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, нефроуролитиаз.

Гипоальбуминемия и состояния, предрасполагающие к ее возникновению.

Системный остеопороз, миастения gravis, острый психоз, ожирение (III-IV ст.), полиомиелит (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольная глаукома, беременность, период лактации.

Для внутрисуставного введения: общее тяжелое состояние пациента, неэффективность (или кратковременность) действия 2 предыдущих введений (с учетом индивидуальных свойств применявшихся ГКС).

• тяжелая печеночная недостаточность (в связи с недостаточностью данных);
• тяжелая почечная недостаточность (в связи с недостаточностью данных);
• детский возраст (в связи с недостаточностью данных);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к пазопанибу или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести; заболеваниями ЖКТ; заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая артериальную гипертензию, удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию типа "пируэт" в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические средства и препараты, удлиняющие интервал QT); цереброваскулярными заболеваниями; артериальными тромбозами; нарушениями функции щитовидной железы; у пациентов из группы повышенного риска кровотечений.

Со стороны обмена веществ: гипернатриемия, повышение выделения калия, увеличение выведения кальция, гипокалиемический алкалоз, задержка жидкости в тканях, отрицательный азотный баланс (из-за катаболизма белка), липоматоз (в т.ч. медиастинальный и эпидуральный липоматоз, которые могут вызвать неврологические осложнения), повышение массы тела.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: хроническая сердечная недостаточность (у предрасположенных пациентов), повышение АД.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость, стероидная миопатия, потеря мышечной массы, усиление миастенических симптомов при тяжелой псевдопаралитической миастении, остеопороз, компрессионный перелом позвоночника, асептический некроз головки бедренной или плечевой кости, патологические переломы трубчатых костей, разрывы сухожилий, нестабильность суставов (при повторных внутрисуставных введениях).

Со стороны пищеварительной системы: эрозивно-язвенные поражения ЖКТ с возможной последующей перфорацией и кровотечением, панкреатит, метеоризм, икота.

Дерматологические реакции: нарушение заживления ран, атрофия и истончение кожи, петехии, экхимозы, повышенная потливость, дерматит, стероидные угри, стрии, склонность к развитию пиодермии и кандидоза, снижение реакции при проведении кожных тестов.

Со стороны нервной системы: судороги, повышение внутричерепного давления с отеком диска зрительного нерва (чаще по окончании терапии) головокружение, головная боль, эйфория, изменения настроения, депрессия (с выраженными психотическими реакциями), личностные расстройства, повышенная раздражительность, бессонница.

Со стороны эндокринной системы: нарушение менструального цикла, вторичная надпочечниковая недостаточность (особенно в период стресса при заболевании, травме, хирургическом вмешательстве), синдром Иценко-Кушинга, снижение углеводной толерантности, стероидный сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах, нарушение внутриутробного развития, задержка роста и полового развития у детей.

Со стороны органа зрения: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления, глаукома, экзофтальм; в редких случаях - слепота (при введении препарата в области лица и головы).

Аллергические реакции: анафилактические реакции, шок, ангионевротический отек, артериальная гипотензия.

Местные реакции: редко - гипер- или гипопигментация, подкожная и кожная атрофия, асептические абсцессы.

Прочие: прилив крови к лицу после инъекции (или внутрисуставного введения), нейрогенная артропатия.

Частота развития и выраженность побочных эффектов, как при применении и других ГКС, зависят от величины применяемой дозы и длительности применения препарата. Эти явления обычно обратимы и могут быть устранены или уменьшены при снижении дозы.

Безопасность пазопаниба при лечении распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) оценивалась в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Пациенты с распространенным и/или метастатическим ПКР были рандомизированы на 2 группы, получавшие пазопаниб в дозе 800 мг 1 раз/сут (n=290) и плацебо (n=145).

Безопасность пазопаниба при лечении саркомы мягких тканей (СМТ) оценивалась в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Пациенты с распространенной СМТ (n=369), получавшие ранее терапию антрациклинами либо не подлежащие терапии антрациклинами, были рандомизированы в 2 группы, получавшие пазопаниб в дозе 800 мг 1 раз/сут (n=246) и плацебо (n=123).

Нежелательные реакции перечислены в таблице 1 в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом:очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и данных пострегистрационного наблюдения, в т.ч. спонтанных сообщений о клинических случаях; отчетах о серьезных нежелательных реакциях в ходе текущих исследований; исследований клинической фармакологии и эксплоративных исследований, оценивающих применение препарата по незарегистрированным на настоящий момент показаниям.

Таблица 1.

•- в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена;

* - подробная информация приведена в разделе "Особые указания";

** - брадикардия определяется на основании частоты сердечного ритма (< 60 уд./мин). Брадикардия с клиническими проявлениями встречается реже, и ее частота основана на отчетах баз данных о безопасности пазопаниба.

*** - для показания ПКР частота встречаемости основана на данных, полученных при проведении исследования VEG102616.

В таблице 2 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ≥ 15% пациентов с почечно-клеточным раком, получавших пазопаниб в ходе основных клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации общих критериев терминологии нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака.

Таблица 2.

В таблице 3 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ≥ 15% пациентов с саркомой мягких тканей, получавших пазопаниб в ходе основных клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации CTCAE Национального института рака.

Таблица 3.

ГКС. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, противошоковое, антитоксическое и иммунодепрессивное действие, а также оказывает выраженное и разнообразное действие на различные виды обмена веществ.

Подавляет высвобождение гипофизом АКТГ и бета-липотропина, но не снижает уровень циркулирующего бета-эндорфина. Угнетает секрецию ТТГ и ФСГ.

Повышает возбудимость ЦНС, снижает количество лимфоцитов и эозинофилов, увеличивает количество эритроцитов (стимулирует выработку эритропоэтинов).

Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами и образует комплекс, проникающий в ядро клетки, и стимулирует синтез мРНК; последняя индуцирует образование белков, в т.ч. липокортина, опосредующих клеточные эффекты. Липокортин угнетает фосфолипазу А₂, подавляет высвобождение арахидоновой кислоты и подавляет синтез эндоперекисей, простагландинов, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, аллергии.

Противовоспалительный эффект связан с угнетением высвобождения эозинофилами медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортина и уменьшения количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; с уменьшением проницаемости капилляров; стабилизацией клеточных мембран и мембран органелл (особенно лизосомальных).

Противоаллергический эффект развивается в результате подавления синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, T- и B-лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма.

Противошоковое и антитоксическое действие связано с повышением АД (за счет увеличения концентрации циркулирующих катехоламинов и восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также вазоконстрикции), снижением проницаемости сосудистой стенки, мембранопротекторными свойствами, активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме эндо- и ксенобиотиков.

При ХОБЛ действие основывается главным образом на торможении воспалительных процессов, угнетении развития или предупреждении отека слизистых оболочек, торможении эозинофильной инфильтрации подслизистого слоя эпителия бронхов, отложении в слизистой оболочке бронхов циркулирующих иммунных комплексов, а также на торможении эрозирования и десквамации слизистой оболочки. Повышает чувствительность бета-адренорецепторов бронхов мелкого и среднего калибра к эндогенным катехоламинам и экзогенным симпатомиметикам, снижает вязкость слизи за счет угнетения или сокращения ее продукции.

Иммунодепрессивный эффект обусловлен торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-2, интерферона гамма) из лимфоцитов и макрофагов.

Подавляет синтез и секрецию АКТГ и вторично - синтез эндогенных ГКС. Тормозит соединительнотканные реакции в ходе воспалительного процесса и снижает возможность образования рубцовой ткани.

Белковый обмен: уменьшает количество белка в плазме (за счет глобулинов) с повышением коэффициента альбумин/глобулин, повышает синтез альбуминов в печени и почках; усиливает катаболизм белка в мышечной ткани.

Липидный обмен: повышает синтез высших жирных кислот и ТГ, перераспределяет жир (накопление жира преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии.

Углеводный обмен: увеличивает всасывание углеводов из ЖКТ; повышает активность глюкозо-6-фосфатазы, приводящей к повышению поступления глюкозы из печени в кровь; повышает активность фосфоэнолпируваткарбоксилазы и синтез аминотрансфераз, приводящих к активации глюконеогенеза.

Водно-электролитный обмен: задерживает натрий и воду в организме, стимулирует выведение калия, снижает всасывание кальция из ЖКТ, "вымывает" кальций из костей, повышает выведение почками.

Бетаметазона натрия фосфат является легко растворимым соединением, которое хорошо всасывается после парентерального введения в ткани и обеспечивает быстрый эффект.

Бетаметазона дипропионат имеет более медленную абсорбцию. Комбинированием этих солей возможно создание лекарственных средств как с кратковременным (но быстрым), так и длительным действием. В зависимости от способа применения (в/в, в/м, внутриартикулярно, периартикулярно, в/к) достигается общий или местный эффект.

Противоопухолевый препарат, ингибитор тирозинкиназы для приема внутрь. Вотриент активно влияет на многие рецепторы-мишени.

Пазопаниб связывается с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов, выделенного из тромбоцитов фактора роста, и рецептором фактора стволовых клеток, при этом значения ингибирующей концентрации в 50% (IC₅₀) составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.

Пазопаниб является ингибитором множества тирозинкиназ, в т.ч. тирозинкиназы рецептора эндотелиальных факторов роста-1, 2, 3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), рецептора фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-α и PDGFR-β), рецептора фактора роста фибробластов-1 и -3 (FGFR-1, -3), рецептора цитокина (Kit), рецептора интерлейкина-2, индуцируемого киназой Т-клеток (Itk), лейкоцитспецифической протеин-тирозинкиназы (Lck) и трансмембранного гликопротеинового рецептора тирозинкиназы (c-Fms). In vitro пазопаниб ингибирует лиганд-индуцируемое автофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-β. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2, ангиогенез и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у мышей.

Наблюдалось повышение АД при равновесных концентрациях пазопаниба.

Бетаметазона натрия фосфат хорошо растворим в воде и после в/мышечного введения быстро подвергается гидролизу и практически сразу абсорбируется из места введения, что обеспечивает быстрое начало терапевтического действия. Практически полностью выводится в течение одного дня после введения.

Бетаметазона дипропионат медленно абсорбируется из депо, метаболизируется постепенно, что обуславливает его длительное действие, и выводится в течение более чем 10 дней.

Связывание бетаметазона с белками плазмы составляет 62.5%. Метаболизируется в печени с образованием преимущественно неактивных метаболитов. Выводится главным образом почками.

Всасывание

Пазопаниб всасывается, достигая С_max, в среднем, через 2-4 ч после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3, 4-кратному увеличению AUC. При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значение AUC и С_max составляло 1.037 ч×мкг/мл и 58.1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкМ), соответственно. Существенного увеличения AUC и С_max не наблюдалось при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.

Системная экспозиция пазопаниба увеличивалась при приеме с пищей. Назначение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жира приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и С_max. Таким образом, пазопаниб следует принимать, по меньшей мере, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.

Назначение 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки вызывает увеличение AUC_(0-72) и С_maxприблизительно в 2 раза и вызывает уменьшение T_max приблизительно на 1.5 часа по сравнению с назначением целой таблетки. Данные результаты показывают, что биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приеме увеличивается при приеме раскрошенной таблетки по сравнению с целой таблеткой. Поэтому из-за такой возможности повышенного воздействия таблетки пазопаниба не следует измельчать.

Распределение

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляло более 99% вне зависимости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл.

Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени CYP1A2 и CYP2C8.

Выведение

Пазопаниб выводится медленно со средним значением T_1/2 30.9 ч после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется, в основном, кишечником, при этом только менее 4% принятой дозы выводится почками.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Выведение пазопаниба не зависит от клиренса креатинина (30–150 мл/мин). Нарушение функции почек не должно повлиять на системное воздействие пазопаниба, поэтому пациентам с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легким нарушением функции печени (нормальная концентрация билирубина при повышении активности АЛТ (АЛТ) любой степени или повышение концентрации билирубина до 1,5 × верхней границы нормы (ВГН), независимо от уровня АЛТ) после однократной дозы пазопаниба 800 мг один раз в сутки средние значения (C_max30,9 мкг/мл, интервал 12,5–47,3 и AUC_(0-24)841,8 мкг × ч/мл, интервал 600,4–1078) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (C_max49,4 мкг/мл, интервал 17,1–85,7 и AUC_(0-24)888,2 мкг × ч/мл, интервал 345,5–1482).

Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина > 1,5 × до 3 × ВГН, независимо от уровня АЛТ) составляла 200 мг один раз в сутки. Средние значения C_max(22,4 мкг/мл, интервал 6,4–32,9) и AUC_(0-24)(350,0 мкг × ч/мл, интервал 131,8–487,7) после приема 200 мг пазопаниба один раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляли приблизительно 45 % и 39 %, соответственно, от средних значений у пациентов с нормальной функцией печени после приема препарата в дозе 800 мг один раз в сутки. Недостаточно данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени(концентрация общего билирубина> 3 × ВГН, независимо от уровня АЛТ), поэтому не рекомендовано применять пазопаниб у этих пациентов.

Не рекомендуется применение при беременности.

Бетаметазон проникает через плацентарный барьер. В исследованиях на животных были зарегистрированы пороки и нарушения (задержка) развития плода на фоне применения ГКС при беременности.

При длительном или неоднократном применении ГКС при беременности может увеличиваться риск задержки внутриутробного развития плода. При применении бетаметазона во время беременности у новорожденных были зарегистрированы случаи гипертрофии миокарда и гастроэзофагеального рефлюкса.

Новорожденные, матери которых получали терапевтические дозы ГКС при беременности, должны находиться под медицинским контролем (для раннего выявления признаков надпочечниковой недостаточности).

Противопоказано применение в период лактации (грудного вскармливания).

Данное лекарственное средство следует применять в наименьшей эффективной дозе в течение минимального времени. Начальную дозу подбирают до тех пор, пока не будет достигнут необходимый терапевтический эффект. Затем постепенно снижают дозу до минимальной эффективной поддерживающей дозы. При отсутствии эффекта от проводимой терапии или при его длительном применении отмена проводится постепенно, снижая дозу. Наблюдение за состоянием пациента осуществляют по крайней мере в течение одного года по окончании длительной терапии или применения в высоких дозах.

При возникновении или угрозе возникновения стрессовой ситуации (не связанной с заболеванием) может возникнуть необходимость в увеличении дозы.

Введение препарата в мягкие ткани, в очаг поражения и внутрисуставно может при выраженном местном действии одновременно привести к системному действию.

При применении у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция гипогликемической терапии.

Пациентов, получающих ГКС, не следует вакцинировать против оспы. Не следует проводить и другую иммунизацию у больных, получающих ГКС (особенно в высоких дозах!, ввиду возможности развития неврологических осложнений и низкой ответной иммунной реакции ("отсутствие образования антител^"). Однако проведение иммунизации возможно при проведении заместительной терапии (например, при первичной недостаточности коры надпочечников).

Пациентов, получающих данную комбинацию в дозах, подавляющих иммунитет, следует предупредить о необходимости избегать контакта с больными ветряной оспой и корью (особенно важно при применении препарата у детей).

Возможно подавление реакции при проведении кожных проб на фоне применения ГКС. Следует учитывать, что ГКС способны маскировать признаки инфекционного заболевания, а также снижать сопротивляемость организма инфекциям

Возможно подавление реакции при проведении кожных проб на фоне применения ГКС.

Действие ГКС усиливается у пациентов с гипотиреозом и циррозом печени.

Необходимо соблюдать осторожность при применении ГКС у пациентов пожилого возраста ; у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, дивертикулитом, активной или латентной язвенной болезнью желудка и/или кишечника или с наличием недавно созданных кишечных анастомозов, остеопорозом, миастенией, подтвержденными или подозреваемыми паразитарными инфекциями (например, стронгилоидозом).

Развитие вторичной недостаточности коры надпочечников в связи со слишком быстрой отменой ГКС возможно в течение нескольких месяцев после окончания терапии.

На фоне применения ГКС возможно изменение подвижности и числа сперматозоидов. При длительной терапии ГКС целесообразно рассмотреть возможность перехода с парентерального на пероральное применение ГКС, с учетом оценки соотношения польза/риск.

Применение в педиатрии

Дети, которым проводится терапия (особенно длительная) препаратом, содержащим данную комбинацию, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет возможного отставания в росте и развития вторичной недостаточности коры надпочечников.

Применение у спортсменов

Пациентам, участвующим в соревнованиях под контролем Всемирного антидопингового агентства (WADA), перед началом лечения препаратом, содержащим данную комбинацию, следует ознакомиться с правилами WADA, поскольку применение таких препаратов может повлиять на результаты допингового контроля.

Влияние на функцию печени

При применении Вотриента отмечены случаи развития печеночной недостаточности (повышение активности АЛТ, АСТ и концентрации билирубина), включая случаи с летальным исходом. В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и ACT, не сопровождавшееся одновременным повышением активности ЩФ или концентрации билирубина.

Необходимо проводить мониторинг активности печеночных ферментов перед назначением Вотриента и, как минимум, 1 раз в 4 недели или чаще (по клиническим показаниям) в течение, как минимум, первых 4 месяцев лечения. Периодический мониторинг следует проводить и по истечении первых 4 месяцев. Данные указания касаются пациентов с исходными значениями общего билирубина ≤ 1.5×ВГН, а также значениями активности АЛТ и ACT≤ 2×ВГН.

Пациенты с изолированным повышением активности АЛТ выше ВГН в 3-8 раз могут продолжать прием Вотриента, при этом следует еженедельно мониторировать показатели функции печени до тех пор, пока активность АЛТ не снизится до 1-й степени токсичности или до исходного значения.

Пациентам с повышением активности АЛТ>8×ВГН следует прервать прием Вотриента до снижения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления приема Вотриента превышает риск развития гепатотоксичности, то прием Вотриента может быть возобновлен в уменьшенной дозе до 400 мг 1 раз/сут под еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приемах Вотриента, в случае повторного повышения активности АЛТ>3×ВГН, Вотриент следует полностью отменить.

У пациентов с повышением активности АЛТ>3×ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина >2×ВГН Вотриент следует полностью отменить. Пациенты должны находиться под наблюдением врача до снижения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения. Пазопаниб является ингибитором UGT1А1. У пациентов с синдромом Жильбера может возникать непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия легкой степени. Пациентам только с непрямой гипербилирубинемией легкой степени, имеющим синдром Жильбера, или с подозрением на его наличие, с повышением активности АЛТ>3×ВГН препарат назначают также, как пациентам с изолированным повышением активности АЛТ.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.

Пациентам с умеренным нарушением функции печени рекомендовано снижать начальную дозу пазопаниба до 200 мг/сут. Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печеночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют.

Артериальная гипертензия

При лечении пазопанибом наблюдались повышение АД и случаи гипертонического криза. Перед назначением пазопаниба следует добиться адекватного контроля АД. Не позднее 1 недели после начала лечения пазопанибом следует проводить мониторинг АД и, при необходимости, проводить гипотензивную терапию, при этом снижение дозы или перерыв в приеме пазопаниба должны быть клинически обоснованы.

Артериальная гипертензия (систолическое давление ≥ 150 мм рт.ст. или диастолическое давление ≥ 100 мм рт.ст.) возникает в начале курса лечения (примерно в 40% случаев к 9-му дню и в 90% случаев в течение первых 18 недель). В случае появления признаков гипертонического криза или в случае тяжелой артериальной гипертензии или постоянно повышенных значений АД (140/90 мм рт.ст.), резистентных к гипотензивным средствам и снижению дозы пазопаниба, пазопаниб следует отменить.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)/обратимый лейкоэнцефалопатический синдром (ЛЭПС)

При применении пазопаниба сообщалось о возникновении СОЗЭ/ЛЭПС. СОЗЭ/ЛЭПС проявляется следующими симптомами: головная боль, артериальная гипертензия, судороги, сонливость, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения и неврологические нарушения. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Пазопаниб следует отменить у пациентов с СОЗЭ/ЛЭПС.

Нарушения функции сердца

В ходе клинических исследований были зарегистрированы следующие нарушения функции сердца: хроническая сердечная недостаточность; снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Хроническая сердечная недостаточность была отмечена у 3 из 240 пациентов (1.0%) в 3-й фазе клинического исследования СМТ. В данных клинических исследованиях снижение ФВЛЖ у пациентов, проходивших обследование после исходного этапа исследования, было отмечено в 11% случаев (16/142) в группе, получавшей пазопаниб, по сравнению с 5% (2/40) - в группе плацебо. 14 из 16 пациентов в группе, получавшей пазопаниб, страдали от сопутствующей артериальной гипертензии, которая могла способствовать ухудшению сердечной функции у предрасположенных пациентов (например, получавших ранее терапию антибиотиками антрациклина) за счет повышения постнагрузки.

Необходимо проводить мониторинг и своевременную коррекцию АД с применением сочетания антигипертензивной терапии и подбора дозы пазопаниба (отмена и повторное назначение терапии уже в меньшей дозе, исходя из клинической ситуации). Следует тщательно выявлять у пациентов клинические признаки застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную ФВЛЖ, а также проводить регулярные повторные измерения ФВЛЖ.

Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа "пируэт"

При применении пазопаниба отмечались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа "пируэт".

У пациентов, имеющих в анамнезе удлинение интервала QT, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца, которые могут осложняться нарушениями ритма, рекомендуется применять пазопаниб в условиях периодического контроля ЭКГ и концентрации электролитов (кальций, магний, калий).

Артериальный тромбоз

Зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга. Сообщалось о случаях с летальным исходом.

Пазопаниб должен назначаться с осторожностью пациентам с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Пазопаниб не изучался у пациентов, у которых эти события наблюдались в течение предшествующих 6 месяцев. Таким образом, решение о назначении пазопаниба следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риск/польза.

Венозные тромбоэмболические осложнения

В ходе клинических исследований были зарегистрированы случаи венозных тромбоэмболических осложнений, включая венозный тромбоз и фатальную эмболию легочной артерии. Частота развития этих событий была выше в популяции с СМТ (5%) в сравнении с популяцией с ПКР (2%).

Тромботическая микроангиопатия

В ходе клинических исследований пазопаниба (где пазопаниб использовался в качестве монотерапии, в комбинации с бевацизумабом и в комбинации с топотеканом) были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии.

Пазопаниб следует отменить у пациентов с тромботической микроангиопатией.

Восстановление последствий тромботической микроангиопатии наблюдалось после отмены препарата.

Кровотечения

В связи с тем, что при применении пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений (в т.ч. с летальным исходом), пациентам, у которых отмечались эпизоды кровохарканья, внутричерепные или желудочно-кишечные кровотечения в течение последних 6 месяцев Вотриент следует назначать с осторожностью.

Перфорация и образование свищей ЖКТ

Отмечались случаи перфорации ЖКТ и формирования свищей. Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связи с этим Вотриент следует назначать с осторожностью пациентам с повышенным риском перфорации ЖКТ и формирования свищей.

Заживление ран

Исследования влияния пазопаниба на заживление ран не проводились.

Поскольку ингибиторы VEGFR могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней перед плановым оперативным вмешательством.

Решение о возобновлении лечения пазопанибом после операции следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Вотриент следует отменить у пациентов с расхождением краев раны.

Гипотиреоз

Рекомендуется профилактический мониторинг функции щитовидной железы.

Протеинурия

На фоне терапии пазопанибом отмечены случаи возникновения протеинурии. Рекомендуется периодический мониторинг динамики протеинурии у таких пациентов. В случае развития почечного синдрома пазопаниб следует отменить.

Инфекции

Имеются сообщения о серьезных инфекциях (с нейтроненией или без нее), в некоторых случаях с летальным исходом.

Сочетание с другими видами системной противоопухолевой терапии

Клинические исследования применения пазопаниба в сочетании с пеметрекседом (немелкоклеточный рак легкого) и лапатинибом (рак шейки матки) были прекращены досрочно в связи с ростом токсических проявлений и/или смертности. В связи с этим установить безопасную и эффективную дозу при применении данных комбинаций не удалось. В настоящее время пазопаниб не показан для применения в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.

Взаимодействия

Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 или P-gp в связи с риском повышения экспозиции к пазопанибу. Рекомендуется рассмотреть возможность одновременного применения пазопаниба с альтернативными лекарственными препаратами, которые либо не влияют, либо оказывают минимальное влияние на изофермент CYP3A4 или P-gp.

Пневмоторакс

В клинических исследованиях применения пазопаниба при распространенной саркоме мягких тканей наблюдались случаи пневмоторакса. Пациентов, получающих лечение пазопанибом, следует тщательно наблюдать в отношении возникновения признаков и симптомов пневмоторакса.

Репродуктивная токсичность

Доклинические исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Пациентке необходимо разъяснить потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста рекомендуется избегать наступления беременности во время лечения пазопанибом.

Использование в педиатрии

Поскольку механизм действия пазопаниба может способствовать развитию выраженных нарушений роста и созревания органов в период раннего постнатального развития (по данным доклинических исследований), пазопаниб не следует назначать детям в возрасте до 2 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние пазопаниба на способность управлять автотранспортом не изучалось. Учитывая фармакологические свойства препарата, влияния на деятельность такого рода не ожидается. Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочного действия препарата.

При одновременном применении фенобарбитала, рифампицина, фенитоина или эфедрина возможно ускорение метаболизма бетаметазона при снижении его терапевтической активности.

При одновременном применении ГКС и эстрогенов может потребоваться коррекция дозы бетаметазона (из-за риска передозировки).

При совместном применении бетаметазона и калийвыводящих диуретиков повышается вероятность развития гипокалиемии.

Одновременное применение ГКС и сердечных гликозидов повышает риск возникновения аритмии или дигиталисной интоксикации (из-за гипокалиемии). Бетаметазон может усиливать выведение калия, вызванное амфотерицином В.

При совместном применении бетаметазона и непрямых антикоагулянтов возможны изменения свертываемости крови, требующие коррекции дозы антикоагулянтов.

При комбинированном применении ГКС с НПВС или с этанолом и этанолсодержащими препаратами возможно повышение частоты развития или интенсивности эрозивно-язвенных поражений ЖКТ.

При совместном применении ГКС могут снизить концентрацию салицилатов в плазме крови.

Одновременное введение ГКС и соматотропина может привести к замедлению абсорбции последнего (следует избегать введения доз бетаметазона, превышающих 300-450 мкг/м²/сут).

ГКС могут влиять на азотный голубой тетразолевый тест на бактериальную инфекцию и вызывать ложно-отрицательный результат.

Аминоглутетимид может вызвать снижение вызванного кортикостероидами подавления функции надпочечников.

При одновременном применении ГКС и кетоконазола или итраконазола возможно усиление системных побочных эффектов ГКС.

ГКС способны уменьшать эффект ингибиторов холинэстеразы, что может привести к развитию выраженной мышечной слабости у пациентов с миастенией. По возможности, ингибиторы холинэстеразы должны быть отменены, по крайней мере, за 24 ч до начала терапии ГКС.

При одновременном применении ГКС и изониазида возможно снижение концентрации изониазида в плазме крови. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, принимающих изониазид.

Одновременное применение циклоспорина и ГКС может привести к повышению концентрации циклоспорина и усилению действия ГКС. Существует высокий риск развития судорог.

При одновременном применении ГКС с антибиотиками группы макролидов возможно значительное уменьшение выведения ГКС.

При одновременном применении с колестирамином возможно увеличение выведения ГКС.

Индукторы или ингибиторы изофермента CYP3A4

На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии изофермента CYP3A4, с незначительным вкладом CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.

Ингибиторы изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP

Пазопаниб является субстратом для изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP.

Одновременное применение пазопаниба (400 мг 1 раз/сут) с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-gp, кетоконазолом (400 мг 1 раз/сут) последовательно в течение 5 дней приводило к 66% и 45%-ному повышению средних значений AUC_(0-24) и C_max пазопаниба, соответственно, по сравнению с применением пазопаниба без сопутствующих препаратов (400 мг 1 раз/сут в течение 7 дней). При повышении дозы в диапазоне от 50 мг до 2000 мг препарата величины C_max и AUC пазопаниба возрастали в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Таким образом, у большинства пациентов после снижения дозы пазопаниба до 400 мг 1 раз/сут в присутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 наблюдаются величины экспозиции, аналогичные таковым, как после введения пазопаниба без сопутствующих препаратов в дозе 800 мг 1 раз/сут. Однако у некоторых пациентов величина системной экспозиции к пазопанибу при этом может оказаться более значительной, чем наблюдаемая после введения пазопаниба без сопутствующих препаратов в дозе 800 мг.

Совместное применение пазопаниба с другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефозадон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. Грейпфрутовый сок также может увеличивать концентрацию пазопаниба.

Применение 1500 мг лапатиниба-субстрата и слабого ингибитора изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP - с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению примерно на 50–60% средних величин AUC_(0-24) и С_max пазопаниба по сравнению с применением одного пазопаниба в дозе 800 мг. Совместное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP (например, лапатиниб) приводит к повышению концентрации пазопаниба в плазме. Одновременное применение с мощным P-gp или BCRP ингибиторами может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в т.ч. числе распределение в ЦНС.

Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Если клинически приемлемой альтернативы мощному ингибитору изофермента CYP3A4 не имеется, доза пазопаниба должна быть снижена до 400 мг/сут на весь период применения сопутствующей терапии. В случае развития нежелательных явлений, связанных с лекарственными препаратами, может рассматриваться возможность дальнейшего снижения дозы.

Следует избегать совместного применения препарата с мощными ингибиторами P-gp, либо применять альтернативные препараты, не обладающие или обладающие минимальным ингибирующим действием на P-gp.

Индукторы изофермента CYP3A4

Индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, могут уменьшать плазменную концентрацию пазопаниба. Одновременное применение с мощным P-gp или BCRP индукторами может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в т.ч. распределение в ЦНС. Рекомендуется выбор альтернативных препаратов, не обладающих или обладающих минимальной ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.

Влияние пазопаниба на субстраты цитохрома Р450

В исследованиях in vitro микросом печени человека было доказано, что пазопаниб ингибирует изоферменты CYP1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. Способность к индукции изофермента CYP3A4 у человека была продемонстрирована в исследованиях in vitro с использованием человеческого Х-рецептора прегнана (PXR). В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба, где препарат применялся в дозе 800 мг 1 раз/сут, было показано, что пазопаниб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат СYP1А2), варфарина (субстрат CYP2C9) или омепразола (субстрат CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и С_max мидазолама (субстрат CYP3A4) примерно на 30% и повышению на 33-64% соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрат CYP2D6).

Совместное применение пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз/сут и паклитаксела в дозе 80 мг/м² (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) 1 раз в неделю приводило, в среднем, к увеличению AUC и С_max паклитаксела на 26% и 31% соответственно.

Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, 2D6, 2C8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.

Влияние пазопаниба на другие ферменты и транспортные белки

Исследования in vitro также показали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGT1A1 и OATP1B1 с подавляющей дозой (IC₅₀) 1.2 мкМ и 0.79 мкМ соответственно.

Пазопаниб может повышать концентрации лекарственных препаратов, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и OATP1B1.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности АЛТ. В объединенной популяции пациентов, участвовавших в исследованиях при монотерапии пазопанибом, о повышении активности АЛТ>3×ВГН сообщалось у 126 из 895 (14%) пациентов, которые не принимали статин, и у 11 из 41 (27%) пациентов, одновременно принимавших симвастатин (р = 0.038). Если у пациента, одновременно принимающего симвастатин, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно.

Влияние приема пищи на фармакокинетику пазопаниба

Прием пазопаниба вместе с насыщенной или бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и С_max препарата.

Лекарственные препараты, которые повышают рН желудочного сока

Одновременное применение пазопаниба и эзомепразола снижает биодоступность пазопаниба приблизительно на 40% (AUC и C_max). Следует избегать одновременного применения пазопаниба с лекарственными препаратами, которые повышают рН желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибитора протонной помпы (ИПП) рекомендуется принимать дозу пазопаниба вне приема пищи, 1 раз/сут вечером, одновременно с ИПП. При необходимости одновременного применения антагониста Н₂-рецепторов, пазопаниб следует принимать вне приема пищи, как минимум, за 2 ч до или, по меньшей мере, через 10 ч после приема антагониста Н₂-рецепторов. Пазопаниб следует принимать, по меньшей мере, за 1 ч до или через 2 ч после применения антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов Н₂-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма.

В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2000 мг.

Симптомы: дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3 степени) и артериальная гипертензия 3 степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2000 мг и 1000 мг пазопаниба в сутки, соответственно. Возможно усиление описанных выше побочных реакций.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Вследствие высокой степени связывания пазопаниба с белками плазмы его выведение при гемодиализе незначительно.