Бетаспан Депо и Стелара

Лечение у взрослых состояний и заболеваний, при которых ГКС терапия позволяет добиться необходимого клинического эффекта (необходимо учитывать, что при некоторых заболеваниях ГКС терапия является дополнительной и не заменяет стандартную терапию): заболевания костно-мышечной системы и мягких тканей, в т.ч. ревматоидный артрит, остеоартроз, бурситы, анкилозирующий спондилоартрит, эпикондилит, кокцигодиния, кривошея, ганглиозная киста, фасциит; аллергические заболевания, в т.ч. бронхиальная астма, сенная лихорадка (поллиноз), аллергический бронхит, сезонный или круглогодичный ринит, лекарственная аллергия, сывороточная болезнь, реакции на укусы насекомых; дерматологические заболевания, в т.ч. атопический дерматит, монетовидная экзема, нейродермиты, контактный дерматит, выраженный фотодерматит, крапивница, красный плоский лишай, гнездная алопеция, дискоидная красная волчанка, псориаз, келоидные рубцы, обыкновенная пузырчатка, кистозные угри; системные заболевания соединительной ткани, включая системную красную волчанку, склеродермию, дерматомиозит, узелковый периартериит; гемобластозы (паллиативная терапия лейкоза и лимфом у взрослых; острый лейкоз у детей); первичная или вторичная недостаточность коры надпочечников (при обязательном одновременном применении минералокортикостероидов).

Другие заболевания и патологические состояния, требующие системной ГКС терапии (адреногенитальный синдром, регионарный илеит, патологические изменения крови при необходимости применения ГКС).

• Бляшечный псориаз

Препарат Стелара показан длялечения бляшечного псориаза средней или тяжелой степени у взрослых пациентов при отсутствии ответа или при наличии противопоказаний, или при непереносимости других методов системной терапии, в т.ч. циклоспорина, метотрексата или ПУВА-терапии (псорален и ультрафиолет А).

• Бляшечный псориаз у детей

Препарат Стелара показан длялечения бляшечного псориаза средней или тяжелой степени у детей и подростков в возрасте от 6 лет и старше при отсутствии адекватного ответа или непереносимости других методов системной терапии или фототерапии.

• Псориатический артрит

Лечение взрослых пациентов с активным псориатическим артритом (ПсА) в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом при отсутствии адекватного ответа на предыдущую стандартную терапию при отсутствии адекватного ответа на предыдущую стандартную терапию.

• Болезнь Крона

Лечение взрослых пациентов с активной болезнью Крона средней или тяжелой степени с неадекватным ответом, утратой ответа или непереносимостью стандартной терапии или терапии ингибиторами ФНО, или имеющих медицинские противопоказания к проведению такой терапии.

• Язвенный колит

Лечение взрослых пациентов с активным язвенным колитом умеренной и тяжелой степени с неадекватным ответом, утратой ответа или непереносимостью стандартной или биологической терапии, или имеющих медицинские противопоказания к проведению такой терапии.

Индивидуальный, в зависимости от показаний, применяемой лекарственной формы, возраста пациента.

Препарат Cтелара в лекарственной форме раствор для п/к введения предназначен для п/к инъекций.

Взрослые пациенты

Бляшечный псориаз

Рекомендованная доза составляет 45 мг. Вторую инъекцию делают 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель.

У пациентов с массой тела более 100 кг препарат рекомендуется использовать в дозе 90 мг.

При неэффективности терапии в течение 28 недель рекомендуется рассмотреть целесообразность применения препарата.

Коррекция дозы

Пациентам, у которых клиническая эффективность препарата при применении каждые 12 недель выражена недостаточно, следует увеличить дозу препарата до 90 мг каждые 12 недель. В случае если такой режим дозирования не эффективен, дозу препарата 90 мг следует вводить каждые 8 недель.

Возобновление лечения

Было показано, что возобновление терапии по схеме: вторая инъекция через 4 недели спустя после первого применения, а затем каждые 12 недель, является эффективным и безопасным.

Псориатический артрит

Рекомендованная доза составляет 45 мг. Вторую инъекцию делают 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель.

У пациентов с массой тела более 100 кг препарат рекомендуется использовать в дозе 90 мг.

Болезнь Крона и язвенный колит

Пациентам с болезнью Крона или язвенным колитом рекомендовано однократное, инициирующее терапию внутривенное введение препарата Стелара в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузий в дозе, рассчитанной на основании массы тела, с последующим п/к введением дозы 90 мг через 8 недель (первое п/к введение) и 1 раз каждые 12 недель в дальнейшем.

Подробная информация о в/в введении препарата Стелара указана в инструкции по медицинскому применению препарата Стелара , концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Пациенты, у которых через 8 недель после первого п/к введения не удалось получить достаточный ответ, в это время могут получить вторую п/к инъекцию.

У пациентов с потерей ответа при введении 1 раз в 12 недель положительный результат может получен при увеличении частоты введений до 1-го раза в 8 недель.

В дальнейшем препарат пациентам можно вводить 1 раз в 8 недель или 1 раз в 12 недель, в зависимости от клинической ситуации.

Во время терапии препаратом Стелара можно продолжать терапию иммуномодуляторами и/или ГКС. Пациентам, у которых удалось добиться ответа на терапию препаратом Стелара , терапию ГКС можно сократить или отменить, в соответствии со стандартами терапии.

При прерывании терапии болезни Крона возобновление ее посредством подкожных инъекций каждые 8 недель является безопасным и эффективным.

Дети (6 лет и старше)

Бляшечный псориаз

Рекомендованная доза зависит от массы тела пациента, как показано в таблице 1. Вторую инъекцию делают 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель.

Таблица 1. Рекомендованная доза препарата Стелара у детей с бляшечным псориазом

* для расчета необходимого объема препарата (мл) для пациентов с массой тела менее 60 кг используется следующая формула: масса тела (кг) × 0,0083 (мл/кг).Рассчитанный объем препарата округляется до сотой доли мл (0,01 мл). Инъекция осуществляется градуированным шприцем вместимостью 1 мл. Для пациентов, которым необходима доза менее 45 мг, препарат Стелара выпускается во флаконах с дозировкой 45 мг.

Таблица 2. Объем введения препарата Стелара у детей с бляшечным псориазом с массой тела менее 60 кг

Детям препарат применяется в условиях стационара.

При неэффективности терапии в течение 28 недель рекомендуется рассмотреть целесообразность применения препарата.

Особые группы пациентов

Дети. Исследования препарата Стелара у детей младше 6 лет не проводились.

Пожилые пациенты. В клинических исследованиях не наблюдалось существенных возрастных различий клиренса или объема распределения препарата. Количество пациентов в возрасте от 65 лет и старше было недостаточным для окончательного вывода о влиянии возраста на клиническую эффективность препарата.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью не проводилось отдельных исследований препарата.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось отдельных исследований препарата.

Указания по введению препарата

Препарат предназначен для п/к введения.

Перед введением препарата внимательно осмотрите содержимое шприца. Раствор может быть прозрачным или слегка опалесцирующим от бесцветного до светло-желтого цвета, может содержать единичные прозрачные частицы белка. Такой внешний вид является нормальным для белковых растворов. При изменении цвета, помутнении или наличии твердых частиц раствор использовать нельзя. Устекинумаб не содержит консервантов, поэтому любой неиспользованный остаток препарата в шприце использовать нельзя.

Препарат не следует смешивать с другими жидкостями для инъекции. Если для введения дозы 90 мг используют 2 шприца по 45 мг препарата, следует сделать 2 последовательные инъекции. При этом вторая инъекция должна быть сделана сразу же после первой. Инъекции следует делать в разные области. Не встряхивайте препарат. Длительное энергичное встряхивание может повредить препарат. Не используйте препарат, если его встряхивали. В начале лечения инъекции препарата Стелара должен делать только медицинский персонал, однако, в последующем, если врач сочтет это возможным, пациентыили лица, осуществляющие уход за ними, или лица, осуществляющие уход за ними, могут делать инъекции препарата Стелара самостоятельно, соблюдая все необходимые предосторожности и пройдя предварительно обязательное обучение технике подкожных инъекций, с последующим контролем врача. У детей в возрасте от 6 до 18 лет все инъекции должны проводиться медицинским персоналом.

Рекомендованными местами для инъекции являются верхняя часть бедра или область живота примерно 5 см ниже пупка. Также можно использовать область плеча (см. Рис 1). Следует избегать инъекций в область, пораженную псориазом.

Рис.1. Рекомендованные места для инъекции

Рис. 2. Шприц с препаратом Стелара

Достаньте шприц с препаратом из картонной пачки, держа его в направлении иголкой от себя. Убедитесь, что шприц не поврежден. Тщательно вымойте руки и обработайте место инъекции ватным тампоном, смоченным антисептиком. Снимите защитный колпачок с иглы. Вы можете увидеть пузырек воздуха в шприце. Это допустимо, не пытайтесь удалить его. Вы также можете увидеть капельку жидкости на конце иглы. Это также допустимо.

Никогда не снимайте защитный колпачок, пока не определились с местом инъекции. Не допускайте контакта иголки с посторонними предметами.

Аккуратно зажмите кожу в области инъекции между большим и указательным пальцами, воткните иголку в кожу и медленно опустите поршень шприца до предела (Рис. 3).

Рис. 3.

После этого отпустите кожу и осторожно выньте иглу. Как только вы уберете палец с поршня, иголка автоматически скроется в корпусе шприца (Рис.4).

Рис. 4.

Приложите ватный тампон, смоченный антисептиком, к месту инъекции и подержите несколько секунд. Не трите место инъекции. При необходимости заклейте пластырем.

Использованный шприц необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями по уничтожению такого рода отходов. Повторное использование шприца и иглы запрещено.

При кратковременном применении по жизненным показаниям единственным противопоказанием является повышенная чувствительность; в/в, п/к, эпидуральное, интратекальное введение; введение непосредственно в сухожилия мышц; нарушения коагуляции (в т.ч. лечение антикоагулянтами), отек головного мозга вследствие черепно-мозговой травмы; период грудного вскармливания, одновременное введение иммуносупрессивных доз с живыми и ослабленными вакцинами.

Для внутрисуставного введения: предшествующая артропластика, патологическая кровоточивость (эндогенная или вызванная применением антикоагулянтов), внутрисуставной перелом кости, инфекционный (септический) воспалительный процесс в суставе и периартикулярные инфекции (в т.ч. в анамнезе), а также общее инфекционное заболевание, выраженный околосуставной остеопороз, отсутствие признаков воспаления в суставе ("сухой" сустав, например, при остеоартрозе без синовита), выраженная костная деструкция и деформация сустава (резкое сужение суставной щели, анкилоз), нестабильность сустава как исход артрита, асептический некроз формирующих сустав эпифизов костей; введение в межпозвоночное пространство.

С осторожностью

Паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); системный микоз; активный и латентный туберкулез. Применение при тяжелых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической терапии.

Поствакцинальный период (период длительностью 8 недель до и 2 недели после вакцинации), лимфаденит после прививки БЦЖ. Иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД или ВИЧ-инфицирование).

Заболевания ЖКТ: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, неспецифический язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит.

Заболевания сердечно-сосудистой системы: недавно перенесенный инфаркт миокарда (у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого разрыв сердечной мышцы), декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Эндокринные заболевания: сахарный диабет (в т.ч. нарушение толерантности к углеводам), тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга.

Тяжелая хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, нефроуролитиаз.

Гипоальбуминемия и состояния, предрасполагающие к ее возникновению.

Системный остеопороз, миастения gravis, острый психоз, ожирение (III-IV ст.), полиомиелит (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольная глаукома, беременность, период лактации.

Для внутрисуставного введения: общее тяжелое состояние пациента, неэффективность (или кратковременность) действия 2 предыдущих введений (с учетом индивидуальных свойств применявшихся ГКС).

• повышенная чувствительность к устекинумабу или любому вспомогательному веществу препарата;
• детский возраст до 6 лет (по показанию "бляшечный псориаз"), до 18 лет (по показаниям "псориатический артрит", "болезнь Крона" и "язвенный колит");
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• серьезные инфекционные заболевания в острой фазе, в т.ч. туберкулез;
• злокачественные новообразования.

С осторожностью

• хронические или рецидивирующие паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы;
• злокачественные опухоли в анамнезе;
• пожилой возраст (≥ 65 лет).

Со стороны обмена веществ: гипернатриемия, повышение выделения калия, увеличение выведения кальция, гипокалиемический алкалоз, задержка жидкости в тканях, отрицательный азотный баланс (из-за катаболизма белка), липоматоз (в т.ч. медиастинальный и эпидуральный липоматоз, которые могут вызвать неврологические осложнения), повышение массы тела.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: хроническая сердечная недостаточность (у предрасположенных пациентов), повышение АД.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость, стероидная миопатия, потеря мышечной массы, усиление миастенических симптомов при тяжелой псевдопаралитической миастении, остеопороз, компрессионный перелом позвоночника, асептический некроз головки бедренной или плечевой кости, патологические переломы трубчатых костей, разрывы сухожилий, нестабильность суставов (при повторных внутрисуставных введениях).

Со стороны пищеварительной системы: эрозивно-язвенные поражения ЖКТ с возможной последующей перфорацией и кровотечением, панкреатит, метеоризм, икота.

Дерматологические реакции: нарушение заживления ран, атрофия и истончение кожи, петехии, экхимозы, повышенная потливость, дерматит, стероидные угри, стрии, склонность к развитию пиодермии и кандидоза, снижение реакции при проведении кожных тестов.

Со стороны нервной системы: судороги, повышение внутричерепного давления с отеком диска зрительного нерва (чаще по окончании терапии) головокружение, головная боль, эйфория, изменения настроения, депрессия (с выраженными психотическими реакциями), личностные расстройства, повышенная раздражительность, бессонница.

Со стороны эндокринной системы: нарушение менструального цикла, вторичная надпочечниковая недостаточность (особенно в период стресса при заболевании, травме, хирургическом вмешательстве), синдром Иценко-Кушинга, снижение углеводной толерантности, стероидный сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах, нарушение внутриутробного развития, задержка роста и полового развития у детей.

Со стороны органа зрения: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления, глаукома, экзофтальм; в редких случаях - слепота (при введении препарата в области лица и головы).

Аллергические реакции: анафилактические реакции, шок, ангионевротический отек, артериальная гипотензия.

Местные реакции: редко - гипер- или гипопигментация, подкожная и кожная атрофия, асептические абсцессы.

Прочие: прилив крови к лицу после инъекции (или внутрисуставного введения), нейрогенная артропатия.

Частота развития и выраженность побочных эффектов, как при применении и других ГКС, зависят от величины применяемой дозы и длительности применения препарата. Эти явления обычно обратимы и могут быть устранены или уменьшены при снижении дозы.

Побочные реакции - это нежелательные явления, которые были расценены как обоснованно связанные с использованием устекинумаба на основании всесторонней оценки имеющихся данных о нежелательных явлениях. В отдельных случаях не представляется возможным достоверно установить наличие причинной связи между нежелательным явлением и применением устекинумаба. Кроме того, поскольку клинические исследования проводятся в разных условиях, невозможно провести непосредственное сравнение частоты нежелательных реакций, наблюдаемых в клиническом исследовании препарата, с частотой, наблюдаемой в клинических исследованиях другого препарата, и частота нежелательного явления, наблюдаемая в клиническом исследовании, может не соответствовать частоте, наблюдаемой в клинической практике.

Опыт применения в клинических исследованиях у взрослых пациентов с псориазом, псориатическим артритом, болезнью Крона и язвенным колитом

Данные по безопасности, представленные далее, отражают применение препарата Стелара в 14 исследованиях II фазы и III фазы, проведенных у 6709 пациентов (4135 пациентов с псориазом и/или псориатическим артритом, 1749 пациентов с болезнью Крона и 825 пациентов с язвенным колитом). Наиболее частыми (>5%) побочными действиями, наблюдавшимися в контролируемых периодах клинических исследований препаратом Стелара , проведенных у пациентов по всем показаниям к применению, были назофарингит и головная боль. Большинство случаев были расценены как легкие и не требующие прекращения терапии. Общий профиль безопасности препарата Стелара был схожим у пациентов по всем показаниям к применению.

В Таблице 3 представлен обзор побочных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях. Расчет частоты этих побочных реакций проводился на основании случаев, зарегистрированных во время начальных контролируемых периодов клинических исследований. Побочные реакции расположены в порядке уменьшения частоты, в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000).

Таблица 3. Обзор побочных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях

Инфекции

В плацебо-контролируемых исследованиях частота инфекций или серьезных инфекций была сравнима у пациентов, получавших препарат Стелара , и у пациентов, получавших плацебо. В плацебо-контролируемых периодах клинических исследований частота инфекций составляла 1.36 и 1.34 на пациенто-год наблюдения в группах, получавших препарат Стелара , и плацебо соответственно.

В ходе контролируемых и неконтролируемых периодов клинических исследований, что составляет 11581 пациенто-лет терапии у 6709 пациентов, получавших препарат Стелара , частота инфекций составляла 0.91 на пациенто-год наблюдения. Частота серьезных инфекций у пациентов, получавших препарат Стелара , составляла 0.02 на пациенто-год наблюдения.

В клинических исследованиях у пациентов с латентным туберкулезом, одновременно получавших изониазид, не отмечалось случаев развития туберкулеза.

Злокачественные новообразования

В ходе плацебо-контролируемых периодов клинических исследований, проведенных у пациентов с псориазом, псориатическим артритом, болезнью Крона и язвенным колитом, частота возникновения злокачественных новообразований, без учета случаев немеланомного рака кожи, у пациентов, получавших препарат Стелара , составляла 0.11 на 100 пациенто-лет наблюдения и 0.23 на 100 пациенто-лет наблюдения у пациентов, получавших плацебо.

Частота возникновения немеланомного рака кожи у пациентов, получавших препарат Стелара , составляла 0.43 на 100 пациенто-лет наблюдения по сравнению с 0.46 на 100 пациенто-лет наблюдения у пациентов, получавших плацебо, в ходе контролируемых и неконтролируемых периодов клинических исследований, что составляет 11561 пациенто-лет терапии у 6709 пациентов.

Злокачественные новообразования, кроме случаев немеланомного рака кожи, были зарегистрированы с частотой 0.54 на 100 пациенто-лет наблюдения у пациентов, получавших препарат Стелара . Частота случаев возникновения немеланомного рака кожи у пациентов, получавших препарат Стелара , составила 0.49 на 100 пациенто-лет наблюдения (56 пациентов на 11545 пациенто-лет наблюдения).

Частота возникновения злокачественных новообразований у пациентов, получавших препарат Стелара , была аналогична частоте, ожидаемой в общей популяции (стандартизованное отношение частоты = 0.93 [95% доверительный интервал: 0.71, 1.20], с учетом поправок на возраст, пол и расовую принадлежность)¹.

Соотношение пациентов с базальноклеточным и плоскоклеточным типами рака (3:1) соответствовало соотношению, ожидаемому в общей популяции.

¹ - База данных программы наблюдения, эпидемиологии и отслеживания исходов (SEER) (www.seer.cancer.gov) SEER*Srart Database: Incidence - SEER 6.6.2 Regs Research Data, подача - ноябрь 2009 (1973-2007) - в связи с характеристиками страны - США в целом, 1969-2007 Округи, Национальный институт онкологии, DCCPS, исследовательская программа наблюдения, группа наблюдательных систем, выпущено в апреле 2010, на основании подачи в ноябре 2009 года.

Реакции гиперчувствительности и инфузионные реакции

Подкожное введение. Во время контролируемых периодов клинических исследований препарата Стелара , проведенных у пациентов с псориазом и псориатическим артритом, сыпь и крапивница наблюдались менее чем у 1% пациентов каждая

Внутривенное введение. В исследованиях индуцирующей терапии при болезни Крона и язвенном колите не было зарегистрировано случаев развития анафилактических или других серьезных инфузионных реакций. В исследованиях по показанию болезнь Крона побочные действия, развивавшиеся во время инфузии или в течение часа после инфузии, были зарегистрированы у 2.4% из 466 пациентов, получавших плацебо, и у 2.6% из 470 пациентов, получавших препарат Стелара в рекомендованной дозе. В исследованиях по показанию язвенный колиту 1.9% из 319 пациентов, получавших плацебо, и у 0.9% из 320 пациентов, получавших рекомендуемую дозу препарата Стелара, побочные реакции отмечались во время инфузии или в течение часа после инфузии.

Иммуногенность

В клинических исследованиях при псориазе и псориатическом артрите образование антител к устекинумабу было выявлено у 12,4% пациентов, получавших препарат Стелара . У пациентов с положительными результатами тестов на антитела к устекинумабу отмечалась тенденция к более низкой эффективности, тем не менее, наличие антител не препятствовало развитию клинического ответа. У большинства пациентов с положительными результатами тестов на антитела присутствовали также и нейтрализующие их антитела.

В клинических исследованиях у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом образование антител к устекинумабу было выявлено соответственно у 2.9% и у 4.6% пациентов, получавших препарат Стелара в течение около одного года. Не наблюдалось очевидной взаимосвязи между образованием антител к устекинумабу и развитием реакций в месте введения препарата.

Опыт применения в клинических исследованиях у детей с псориазом

Безопасность препарата Стелара изучалась в двух исследованиях фазы 3 у детей с бляшечным псориазом от средней до тяжелой степени. Первое исследование включало 110 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет, которые получали лечение в течение 60 недель (CADMUS), а второе – 44 пациента в возрасте от 6 до 12 лет, которые получали лечение в течение 56 недель (CADMUS Jr). В целом, зарегистрированные побочные действия были аналогичны наблюдавшимся в предшествующих исследованиях у взрослых пациентов с бляшечным псориазом

Опыт пострегистрационного применения

Побочные реакции в Таблице 4 расположены в порядке уменьшения частоты* с использованием следующих категорий:
очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), в т.ч. отдельные сообщения.

Таблица 3. Пострегистрационные сообщения

* Расчет частоты побочных реакций, зарегистрированных при пострегистрационном периоде наблюдения, проводился на основании 11 плацебо-контролируемых клинических исследований, в случае, если такое побочное действие наблюдалось в этих исследованиях. В противном случае, считалось, что частота ниже определенного значения, учитывая объем применения в 11 клинических исследованиях, в которых это побочное действие не наблюдалось.

ГКС. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, противошоковое, антитоксическое и иммунодепрессивное действие, а также оказывает выраженное и разнообразное действие на различные виды обмена веществ.

Подавляет высвобождение гипофизом АКТГ и бета-липотропина, но не снижает уровень циркулирующего бета-эндорфина. Угнетает секрецию ТТГ и ФСГ.

Повышает возбудимость ЦНС, снижает количество лимфоцитов и эозинофилов, увеличивает количество эритроцитов (стимулирует выработку эритропоэтинов).

Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами и образует комплекс, проникающий в ядро клетки, и стимулирует синтез мРНК; последняя индуцирует образование белков, в т.ч. липокортина, опосредующих клеточные эффекты. Липокортин угнетает фосфолипазу А₂, подавляет высвобождение арахидоновой кислоты и подавляет синтез эндоперекисей, простагландинов, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, аллергии.

Противовоспалительный эффект связан с угнетением высвобождения эозинофилами медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортина и уменьшения количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; с уменьшением проницаемости капилляров; стабилизацией клеточных мембран и мембран органелл (особенно лизосомальных).

Противоаллергический эффект развивается в результате подавления синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, T- и B-лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма.

Противошоковое и антитоксическое действие связано с повышением АД (за счет увеличения концентрации циркулирующих катехоламинов и восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также вазоконстрикции), снижением проницаемости сосудистой стенки, мембранопротекторными свойствами, активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме эндо- и ксенобиотиков.

При ХОБЛ действие основывается главным образом на торможении воспалительных процессов, угнетении развития или предупреждении отека слизистых оболочек, торможении эозинофильной инфильтрации подслизистого слоя эпителия бронхов, отложении в слизистой оболочке бронхов циркулирующих иммунных комплексов, а также на торможении эрозирования и десквамации слизистой оболочки. Повышает чувствительность бета-адренорецепторов бронхов мелкого и среднего калибра к эндогенным катехоламинам и экзогенным симпатомиметикам, снижает вязкость слизи за счет угнетения или сокращения ее продукции.

Иммунодепрессивный эффект обусловлен торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-2, интерферона гамма) из лимфоцитов и макрофагов.

Подавляет синтез и секрецию АКТГ и вторично - синтез эндогенных ГКС. Тормозит соединительнотканные реакции в ходе воспалительного процесса и снижает возможность образования рубцовой ткани.

Белковый обмен: уменьшает количество белка в плазме (за счет глобулинов) с повышением коэффициента альбумин/глобулин, повышает синтез альбуминов в печени и почках; усиливает катаболизм белка в мышечной ткани.

Липидный обмен: повышает синтез высших жирных кислот и ТГ, перераспределяет жир (накопление жира преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии.

Углеводный обмен: увеличивает всасывание углеводов из ЖКТ; повышает активность глюкозо-6-фосфатазы, приводящей к повышению поступления глюкозы из печени в кровь; повышает активность фосфоэнолпируваткарбоксилазы и синтез аминотрансфераз, приводящих к активации глюконеогенеза.

Водно-электролитный обмен: задерживает натрий и воду в организме, стимулирует выведение калия, снижает всасывание кальция из ЖКТ, "вымывает" кальций из костей, повышает выведение почками.

Бетаметазона натрия фосфат является легко растворимым соединением, которое хорошо всасывается после парентерального введения в ткани и обеспечивает быстрый эффект.

Бетаметазона дипропионат имеет более медленную абсорбцию. Комбинированием этих солей возможно создание лекарственных средств как с кратковременным (но быстрым), так и длительным действием. В зависимости от способа применения (в/в, в/м, внутриартикулярно, периартикулярно, в/к) достигается общий или местный эффект.

Устекинумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG1?, которое специфично связывается с общей единицей белка p40 интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-12 и ИЛ-23 человека. Препарат Стелара ингибирует биоактивность ИЛ-12 и ИЛ-23 человека, предотвращая связывание p40 с рецептором ИЛ-12Rβ1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. Препарат Стелара не связывается с ИЛ-12 или ИЛ-23, которые уже связаны с рецепторами ИЛ-12Rβ1 на поверхности клеток. Таким образом, маловероятно, что препарат Стелара будет способствовать опосредованной комплементом или антителами цитотоксичности в отношении клеток, экспрессирующих рецепторы к ИЛ-12 и/или ИЛ-23.

ИЛ-12 и ИЛ-23 представляют собой гетеродимерные цитокины, секретируемые активированными антигенпредставляющими клетками, например, макрофагами и дендритными клетками. ИЛ-12 стимулирует клетки-естественные киллеры (NK) и дифференцировку CD4+ T-клеток до фенотипа Т-хелпера-1 (Th1), а также стимулирует выработку интерферона гамма (ИФНγ). ИЛ-23 индуцирует путь Т-хелперов-17 (Th17) и способствует выработке ИЛ-17A, ИЛ-21, и ИЛ-22. У пациентов с псориазом определятся повышенные уровни ИЛ-12 и ИЛ-23 в коже и крови. Концентрация ИЛ12/23p40 в сыворотке крови является фактом дифференциации пациентов с псориатическим артритом, что подтверждает участие ИЛ-12 и ИЛ-23 в патогенезе псориатических воспалительных заболеваний. Полиморфизм генов, кодирующих ИЛ-23А, ИЛ-23R и ИЛ-12B, определяет предрасположенность к таким заболеваниям. Кроме того, высокий уровень экспрессии ИЛ-12 и ИЛ-23 обнаруживается в поражённой псориазом коже, а опосредованная ИЛ-12 индукция интерферона гамма коррелирует с активностью псориатического процесса. Чувствительные к ИЛ-23 Т-клетки были обнаружены в энтезах у мышей со смоделированным воспалительным артритом, где ИЛ-23 вызывал воспаление энтезов. Кроме того, имеются доклинические данные, свидетельствующие об участии ИЛ-23 и нисходящих путей в процессах эрозии и разрушения костной ткани посредством повышения экспрессии рецепторного активатора лиганда ядерного фактора κB (RANKL), который активирует остеокласты.

У пациентов с болезнью Крона отмечено повышение уровней ИЛ-12 и ИЛ-23 в кишечнике и лимфатических узлах. Это сопровождается увеличением уровней интерферона и ИЛ-17A в сыворотке, указывая, что ИЛ-12 и ИЛ-23 способствуют активации Th1 и Th17 при болезни Крона. Кроме того, как ИЛ-12, так и ИЛ-23 могут стимулировать выработку Т-клетками ФНО-α, что приводит к хроническому воспалению кишечника и повреждению эпителиальных клеток. Была обнаружена достоверная взаимосвязь между болезнью Крона и генетическим полиморфизмом генов ИЛ23R и ИЛ12B, что указывает на потенциальную причинную роль сигнальной системы ИЛ-12/23 в развитии заболевания. Это подтверждается доклиническими данными, свидетельствующими, что активация сигнального пути ИЛ-12/23 необходима для развития повреждения кишечника у мышей со смоделированным воспалительным поражением кишечника.

Связывая общую субъединицу p40 ИЛ-12 и ИЛ-23, препарат Стелара может влиять на клиническое течение псориаза, псориатического артрита, болезни Крона и язвенного колита посредством прерывания пути выработки цитокинов Th1 и Th17, которые играют центральную роль в патогенезе этих заболеваний.

У пациентов с псориазом и/или псориатическим артритом при терапии препаратом Стелара не отмечалось очевидного влияния на относительное количество популяций циркулирующих иммунных клеток, в том числе субпопуляции Т-клеток памяти и неактивированных Т-клеток, или уровни циркулирующих цитокинов.

В исследованиях, проведенных у пациентов с псориазом и псориатическим артритом, клинический ответ (улучшение оценок по PASI и ACR соответственно), по-видимому, был взаимосвязан с концентрацией устекинумаба в сыворотке. У пациентов с псориазом с лучшим клиническим ответом по шкале PASI средняя концентрация устекинумаба в сыворотке крови была выше, чем у пациентов с менее выраженным клиническим ответом. Доля пациентов, у которых на 28-ой неделе терапии был достигнут ответ PASI 75, увеличивалась по мере увеличения концентрации устекинумаба в сыворотке. Доля пациентов, у которых были достигнуты оценки ACR 20 и ACR 50, увеличивалась по мере увеличения концентрации устекинумаба в сыворотке крови.

У пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом в результате терапии препаратом Стелара отмечалось значимое снижение уровней маркеров воспаления, в том числе С-реактивного белка (CRP) и фекального кальпротектина. У пациентов, получавших препарат Стелара в течение 44 недель, по сравнению с группой плацебо достигалось и сохранялось снижение в сыворотке крови концентраций ИФНγ и ИЛ-17А, являющихся провоспалительными цитокинами, регулируемыми ИЛ-12 и ИЛ-23.

Иммунизация

Во время долгосрочного клинического исследования III фазы (PHOENIX 2), у пациентов с псориазом, получавших препарат Стелара в течение, по крайней мере, 3,5 лет, наблюдался иммунный ответ на полисахаридную пневмококковую и противостолбнячную вакцину, схожий с таковым в контрольной группе пациентов, получавших несистемную терапию псориаза. У примерно одинакового относительного числа (%) пациентов, получающих лечение препаратом Стелара , и пациентов из контрольной группы достигалась защитная концентрация противопневмококковых и противостолбнячных антител.

Бетаметазона натрия фосфат хорошо растворим в воде и после в/мышечного введения быстро подвергается гидролизу и практически сразу абсорбируется из места введения, что обеспечивает быстрое начало терапевтического действия. Практически полностью выводится в течение одного дня после введения.

Бетаметазона дипропионат медленно абсорбируется из депо, метаболизируется постепенно, что обуславливает его длительное действие, и выводится в течение более чем 10 дней.

Связывание бетаметазона с белками плазмы составляет 62.5%. Метаболизируется в печени с образованием преимущественно неактивных метаболитов. Выводится главным образом почками.

Всасывание

Медиана времени до достижения C_max устекинумаба в сыворотке крови у здоровых лиц составила 8.5 дней после его однократного п/к введения в дозе 90 мг. Медианы показателя t_max устекинумаба после его однократного подкожного введения в дозе 45 мг или 90 мг у пациентов с псориазом были сравнимы с таковыми, отмечаемыми у здоровых добровольцев.

Абсолютная биодоступность устекинумаба после его однократного подкожного введения пациентам с псориазом составляет оценивается равной 57.2%.

Распределение

Среднее значение V_d устекинумаба у пациентов с псориазом в терминальной фазе выведения после однократного в/в введения составляла от 57 до 83 мл/кг.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа V_d устекинумаба в равновесном состоянии составил 4.62 л у пациентов с болезнью Крона и 4,44 л у пациентов с язвенным колитом.

Метаболизм

Метаболический путь устекинумаба не известен.

Выведение

Медиана системного клиренса устекинумаба у пациентов с псориазом после однократного в/в введения составляла от 1.99 до 2.34 мл/сут/кг.

В ходе клинических исследований T_1/2 устекинумаба у пациентов с болезнью Крона, псориазом и/или псориатическим артритом находился в диапазоне от 15 до 32 дней, а его медиана составила около 3 недель.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа клиренс устекинумаба составил 0.19 л/сут, а T_1/2 – около 19 дней у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом.

Линейность дозы

Системная экспозиция устекинумаба (C_max и AUC) после однократного внутривенного введения в дозе от 0.09 мг/кг до 4.5 мг/кг или после однократного п/к введения в дозе от приблизительно 24 мг и до 240 мг у пациентов с псориазом возрастала примерно пропорционально введенной дозе.

Фармакокинетика после однократного и многократного введения

Профили изменения концентрации устекинумаба в плазме крови с течением времени после однократного или многократного п/к введения в целом были предсказуемы. C_ss устекинумаба в плазме крови у пациентов с псориазом достигалась к 28-ой неделе после первого п/к введения и на 0-й и 4-й неделях при последующих введениях каждые 12 недель. Медиана наименьших значений C_ss находилась в диапазоне от 0.21 мкг/мл до 0.26 мкг/мл (при введении в дозе 45 мг) и от 0.47 мкг/мл до 0.49 мкг/мл (при введении в дозе 90 мг).

После в/в введения рекомендованной инициирующей дозы медиана C_max устекинумаба составила 126.1 мкг/мл у пациентов с болезнью Крона и 127.0 мкг/мл у пациентов с язвенным колитом Начиная с 8-ой недели, п/к введение поддерживающей дозы устекинумаба, составляющей 90 мг, проводилось каждые 8 или 12 недель. C_ss устекинумаба достигалась к моменту введения второй поддерживающей дозы. При п/к введении устекинумаба 1 раз каждые 8 или 12 недель не наблюдалось признаков кумуляции дозы с течением времени.

При п/к введении поддерживающей дозы 90 мг устекинумаба 1 раз каждые 8 недель медиана наименьших значений C_ss находилась в диапазоне от 1.97 мкг/мл до 2.24 мкг/мл у пациентов с болезнью Крона и в диапазоне от 2.69 мкг/мл до 3.09 мкг/мл у пациентов с язвенным колитом. При п/к введении поддерживающей дозы 90 мг устекинумаба 1 раз каждые 12 недель медиана наименьших значений C_ss находилась в диапазоне от 0.61 мкг/мл до 0.76 мкг/мл у пациентов с болезнью Крона и в диапазоне от 0.92 мкг/мл до 1.19 мкг/мл у пациентов с язвенным колитом. На фоне наименьших значений C_ss устекинумаба, достигавшихся при его введении в дозе 90 мг с частотой 1 раз каждые 8 недель, отмечались более высокие показатели клинической ремиссии, чем при наименьших значениях C_ss, достигавшихся после введения устекинумаба в дозе 90 мг с частотой 1 раз каждые 12 недель.

Определение частоты п/к введения

На основании полученных данных и популяционного фармакокинетического анализа отмечено, что у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом с потерей ответа на терапию наблюдается понижение концентрации устекинумаба в крови с течением времени по сравнению с пациентами с сохраненным ответом на терапию. При терапии болезни Крона изменение кратности подкожного введения дозы 90 мг с 1-го раза в 12 недель до 1-го раза в 8 недель вызывало повышение наименьших значений C_ss устекинумаба и сопровождалось повышением эффективности. При терапии язвенного колита симуляции на основании популяционной фармакокинетической модели показали, что при изменении кратности п/к введения дозы 90 мг с 1-го раза в 12 недель до 1-го раза в 8 недель ожидается троекратное увеличение наименьших значений C_ss устекинумаба. Кроме того на основании данных клинических исследований у пациентов с язвенным колитом отмечается прямая зависимость между наименьшими значениями C_ss устекинумаба в плазме крови и клиническим ответом на терапию, клинической ремиссией и заживлением слизистой оболочки кишечника.

Влияние массы тела на фармакокинетику

У пациентов с псориазом или псориатическим артритом концентрация устекинумаба в плазме крови изменялась в зависимости от массы тела. При применении в любой из доз (45 мг или 90 мг) у пациентов с более высокой массой тела (>100 кг) отмечалась более низкая медиана концентрации устекинумаба по сравнению с пациентами с более низкой массой тела (≤100 кг). Однако при сравнении разных доз медиана наименьших концентраций устекинумаба в плазме крови у пациентов с более высокой массой тела (>100 кг) при дозе 90 мг была сравнима с таковой у пациентов с более низкой массой тела (≤100 кг) при дозе 45 мг.

Популяционный фармакокинетический анализ

В ходе популяционного фармакокинетического анализа с использованием данных, полученных у пациентов с псориазом, кажущийся клиренс и кажущийся V_d составили 0.465 л/сут и 15.7 л соответственно, а T_1/2 у пациентов с псориазом составил около 3-х недель. Кажущийся клиренс устекинумаба не зависел от пола, возраста или расы. Он зависел от массы тела, при этом отмечалась тенденция к более высоким показателям кажущегося клиренса у пациентов с более высокой массой тела. Медиана кажущегося клиренса у пациентов с массой тела >100 кг была приблизительно на 55% выше, чем у пациентов с массой тела ≤100 кг. Медиана кажущегося V_d у пациентов с массой тела >100 кг была приблизительно на 37% выше, чем у пациентов с массой тела ≤100 кг. Аналогичные результаты были получены и в результате подтверждающего популяционного фармакокинетического анализа, проводившегося по данным, полученным для пациентов с псориатическим артритом.

В ходе популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с псориазом была проведена оценка влияния сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, артериальная гипертензия и гиперлипидемия) на фармакокинетику устекинумаба. На нее оказывало влияние наличие сахарного диабета, при этом у пациентов с сахарным диабетом отмечалась тенденция к более высоким показателям кажущегося клиренса. Средние показатели кажущегося клиренса у пациентов с сахарным диабетом были приблизительно на 29% выше, чем у пациентов без сахарного диабета.

Популяционный фармакокинетический анализ установил наличие тенденции к более высоким показателям клиренса устекинумаба у пациентов с положительным иммунным ответом.

Специальных исследований лекарственных взаимодействий у здоровых лиц или у пациентов с псориазом, псориатическим артритом, болезнью Крона или язвенным колитом не проводилось.

В ходе популяционного фармакокинетического анализа было изучено влияние лекарственных препаратов, наиболее часто применяемых у пациентов с псориазом (в т.ч. парацетамола/ацетаминофена, ибупрофена, ацетилсалициловой кислоты, метформина, аторвастатина, напроксена, левотироксина, гидрохлортиазида и противогриппозной вакцины), на фармакокинетику устекинумаба. Было установлено, что ни один из этих препаратов не оказывает значимого влияния. Фармакокинетика устекинумаба не изменялась при одновременном применении с НПВС и в случае предшествующей терапии ингибиторами ФНО-α у пациентов с псориатическим артритом. Фармакокинетика устекинумаба не изменялась при одновременном применении с метотрексатом, пероральными ГКС, 6-меркаптопурином или азатиоприном у пациентов с болезнью Крона, а также в случае предшествующей терапии биологическими препаратами (например, ингибиторами ФНО-α и/или ведолизумабом) у пациентов с язвенным колитом.

Эффекты ИЛ-12 или ИЛ-23 в отношении регуляции активности изоферментов CYP450 были изучены в ходе исследования in vitro с применением гепатоцитов человека. В результате было установлено, что ИЛ-12 и/или ИЛ-23 при концентрации 10 нг/мл не влияют на активность изоферментов CYР450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4).

Особые группы пациентов

Дети (в возрасте от 6 до 18 лет). Фармакокинетика устекинумаба у детей в возрасте от 6 до 18 лет, с псориазом, получавших рекомендованную дозу, в целом была сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов с псориазом.

Фармакокинетика устекинумаба у детей в возрасте до 18 лет с болезнью Крона или язвенным колитом не изучалась.

Пожилые пациенты (в возрасте от 65 лет и старше). Исследования фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводилось. Популяционный фармакокинетический анализ среди пациентов старше 65 лет не выявил влияния возраста на величины кажущегося клиренса и V_d.

Пациенты с нарушением функции почек. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с нарушением функции почек отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют.

Другие группы пациентов. Фармакокинетика устекинумаба сравнима у пациентов азиатского происхождения и пациентов неазиатского происхождения с псориазом, болезнью Крона или язвенным колитом.

Употребление алкоголя или табака не влияло на фармакокинетику устекинумаба.

Не рекомендуется применение при беременности.

Бетаметазон проникает через плацентарный барьер. В исследованиях на животных были зарегистрированы пороки и нарушения (задержка) развития плода на фоне применения ГКС при беременности.

При длительном или неоднократном применении ГКС при беременности может увеличиваться риск задержки внутриутробного развития плода. При применении бетаметазона во время беременности у новорожденных были зарегистрированы случаи гипертрофии миокарда и гастроэзофагеального рефлюкса.

Новорожденные, матери которых получали терапевтические дозы ГКС при беременности, должны находиться под медицинским контролем (для раннего выявления признаков надпочечниковой недостаточности).

Противопоказано применение в период лактации (грудного вскармливания).

Беременность

В исследованиях на животных не было получено доказательств тератогенности, врожденных дефектов или задержек развития при концентрациях устекинумаба в крови, примерно в 150 раз превышающих C_max, достигаемую после 4 еженедельных п/к введений в дозе 90 мг или при концентрациях устекинумаба в крови, превышающих в 21 раз концентрацию, достигаемую через 1 ч после в/в введения в дозе 6 мг/кг. Тем не менее, исследования влияния устекинумаба на репродуктивную функцию и на развитие потомства у животных не всегда прогнозируют реакции, развивающиеся у человека.

Неизвестно, может ли применение препарата Стелара нанести вред плоду при применении у беременных женщин или повлиять на репродуктивную функцию. Препарат Стелара следует применять у беременных женщин только в случае, если ожидаемая польза от применения у матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Выделение препарата Стелара с грудным молоком наблюдалось у обезьян. Неизвестно, абсорбируется ли препарат Стелара системно после приема внутрь. Поскольку многие препараты и иммуноглобулины выделяются с грудным молоком у человека и в связи с возможностью возникновения нежелательных явлений у детей, получающих грудное молоко, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания в период приема препарата или об отмене терапии устекинумабом.

Фертильность

Оценка влияния препарата Стелара на фертильность человека не проводилась. В исследовании фертильности, проведенном у мышей, не было выявлено неблагоприятных эффектов в отношении фертильности самок.

Данное лекарственное средство следует применять в наименьшей эффективной дозе в течение минимального времени. Начальную дозу подбирают до тех пор, пока не будет достигнут необходимый терапевтический эффект. Затем постепенно снижают дозу до минимальной эффективной поддерживающей дозы. При отсутствии эффекта от проводимой терапии или при его длительном применении отмена проводится постепенно, снижая дозу. Наблюдение за состоянием пациента осуществляют по крайней мере в течение одного года по окончании длительной терапии или применения в высоких дозах.

При возникновении или угрозе возникновения стрессовой ситуации (не связанной с заболеванием) может возникнуть необходимость в увеличении дозы.

Введение препарата в мягкие ткани, в очаг поражения и внутрисуставно может при выраженном местном действии одновременно привести к системному действию.

При применении у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция гипогликемической терапии.

Пациентов, получающих ГКС, не следует вакцинировать против оспы. Не следует проводить и другую иммунизацию у больных, получающих ГКС (особенно в высоких дозах!, ввиду возможности развития неврологических осложнений и низкой ответной иммунной реакции ("отсутствие образования антител^"). Однако проведение иммунизации возможно при проведении заместительной терапии (например, при первичной недостаточности коры надпочечников).

Пациентов, получающих данную комбинацию в дозах, подавляющих иммунитет, следует предупредить о необходимости избегать контакта с больными ветряной оспой и корью (особенно важно при применении препарата у детей).

Возможно подавление реакции при проведении кожных проб на фоне применения ГКС. Следует учитывать, что ГКС способны маскировать признаки инфекционного заболевания, а также снижать сопротивляемость организма инфекциям

Возможно подавление реакции при проведении кожных проб на фоне применения ГКС.

Действие ГКС усиливается у пациентов с гипотиреозом и циррозом печени.

Необходимо соблюдать осторожность при применении ГКС у пациентов пожилого возраста ; у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, дивертикулитом, активной или латентной язвенной болезнью желудка и/или кишечника или с наличием недавно созданных кишечных анастомозов, остеопорозом, миастенией, подтвержденными или подозреваемыми паразитарными инфекциями (например, стронгилоидозом).

Развитие вторичной недостаточности коры надпочечников в связи со слишком быстрой отменой ГКС возможно в течение нескольких месяцев после окончания терапии.

На фоне применения ГКС возможно изменение подвижности и числа сперматозоидов. При длительной терапии ГКС целесообразно рассмотреть возможность перехода с парентерального на пероральное применение ГКС, с учетом оценки соотношения польза/риск.

Применение в педиатрии

Дети, которым проводится терапия (особенно длительная) препаратом, содержащим данную комбинацию, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет возможного отставания в росте и развития вторичной недостаточности коры надпочечников.

Применение у спортсменов

Пациентам, участвующим в соревнованиях под контролем Всемирного антидопингового агентства (WADA), перед началом лечения препаратом, содержащим данную комбинацию, следует ознакомиться с правилами WADA, поскольку применение таких препаратов может повлиять на результаты допингового контроля.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо записывать торговое наименование и номер серии введенного препарата.

Инфекции

Препарат Стелара является селективным иммунодепрессантом, и потенциально может увеличивать риск возникновения инфекций и реактивации латентных инфекций.

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших препарат Стелара , наблюдались случаи возникновения серьезных бактериальных и вирусных инфекций.

Препарат Стелара не следует применять у пациентов с клинически значимой активной инфекцией. Следует с осторожностью применять препарат Стелара у пациентов с хронической инфекцией или рецидивирующей инфекцией в анамнезе.

Перед началом терапии препаратом Стелара следует обследовать пациентов на наличие туберкулеза. Препарат Стелара не следует применять у пациентов с активным туберкулезом. Перед применением препарата Стелара следует провести терапию латентного туберкулеза. Кроме того, противотуберкулезную терапию перед началом применения препарата Стелара следует провести пациентам с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, для которых отсутствует подтверждение проведения эффективного курса лечения. У пациентов, получающих препарат Стелара , во время и после терапии следует внимательно контролировать признаки или симптомы активного туберкулеза.

Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения за медицинской помощью в случае появления признаков или симптомов, указывающих на развитие инфекции. В случае, если у пациента развивается серьезная инфекция, необходимо проводить тщательное наблюдение пациента и не применять препарат Стелара до разрешения инфекционного процесса.

Злокачественные новообразования

Препарат Стелара является селективным иммунодепрессантом. Препараты-иммунодепрессанты могут способствовать увеличению риска развития злокачественных новообразований. У некоторых пациентов, получавших препарат Стелара в рамках клинических исследований, наблюдалось развитие кожных и некожных злокачественных новообразований.

Применение препарата Стелара не изучалось у пациентов со злокачественными новообразованиями в анамнезе. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Стелара пациентам со злокачественными новообразованиями в анамнезе, а также при рассмотрении возможности продолжения терапии препаратом Стелара у пациентов с диагностированными злокачественными новообразованиями.

У всех пациентов, особенно у пациентов в возрасте старше 60 лет и у пациентов, ранее получавших длительную терапию иммунодепрессантами или ПУВА-терапию, необходимо проводить обследование на наличие немеланомного рака кожи.

Реакции гиперчувствительности

Системные реакции гиперчувствительности. В ходе пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы серьезные реакции гиперчувствительности, в некоторых случаях через несколько дней после применения. Отмечалась анафилаксия и ангионевротический отек. В случае развития анафилактических или других серьезных реакций гиперчувствительности следует начать соответствующую терапию и прекратить применение препарата Стелара .

Реакции гиперчувствительности со стороны органов дыхания. Случаи аллергического альвеолита, эозинофильной пневмонии и неинфекционной организующейся пневмонии отмечались в пострегистрационный период применения устекинумаба. Клинические проявления включали кашель, одышку и интерстициальные инфильтраты после применения от одной до трех доз препарата. Серьезные исходы включали дыхательную недостаточность и длительную госпитализацию. Улучшение состояния отмечалось после прекращения терапии устекинумабом, а также, в некоторых случаях, после применения глюкокортикостероидов. Если инфекция исключена и диагноз гиперчувствительности подтвержден, то необходимо прекратить применение устекинумаба и назначить соответствующую терапию.

Гиперчувствительность к латексу. Защитный колпачок для иглы содержит в своем составе натуральную резину (производное латекса) и при наличии гиперчувствительности к латексу может вызвать аллергические реакции.

Вакцинация

Не рекомендуется применять живые вирусные или живые бактериальные вакцины одновременно с препаратом Стелара .

Данные о вторичном инфицировании при применении живых вакцин у пациентов, получающих препарат Стелара , отсутствуют.

Следует соблюдать осторожность при применении живых вакцин для иммунизации членов семьи пациента, получающего лечение препаратом Стелара , поскольку имеется риск вирусо- или бактериовыделения и передачи инфекции от этих лиц пациентам.

Пациентам, получающим препарат Стелара ^, можно одновременно вводить инактивированные или неживые вакцины.

Длительное лечение препаратом Стелара не подавляет гуморальный иммунный ответ на вакцины, содержащие пневмококковый полисахарид и противостолбнячную вакцину.

Сопутствующая иммуносупрессивная терапия

Безопасность и эффективность препарата Cтелара при применении в комбинации с иммунодепрессантами или фототерапией не изучалась в исследованиях у пациентов с псориазом.

В исследованиях у пациентов с псориатическим артритом одновременное применение метотрексата не влияло на безопасность и эффективность препарата Стелара . В исследованиях у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом совместное применение препарата Стелара с иммуномодуляторами (6-меркаптопурином, азатиоприном, метотрексатом) или с глюкокортикостероидами не влияло на безопасность и эффективность препарата Стелара . Следует проявлять осторожность при рассмотрении возможности одновременного применения иммунодепрессантов и устекинумаба, а также при переходе с терапии другими биологическими препаратами на терапию устекинумабом.

Иммунотерапия

Безопасность и эффективность применения препарата Cтелара у пациентов, прошедших иммунотерапию аллергических заболеваний, не установлена. Препарат Стелара может оказывать влияние на иммунотерапию аллергических заболеваний. Следует соблюдать осторожность при применении устекинумаба у пациентов, получающих или ранее получавших иммунотерапию аллергических заболеваний, особенно если такая терапия связана с анафилаксией.

Серьезные кожные реакции

У пациентов с псориазом отмечались случаи эксфолиативного дерматита после применения устекинумаба. У пациентов с бляшечным псориазом может развиваться эритродермический псориаз, являющий частью естественного течения заболевания, с симптомами, которые могут быть клинически неотличимы от эксфолиативного дерматита. При наблюдении пациентов с псориазом врачу необходимо проявлять настороженность в отношении симптомов эритродермического псориаза и эксфолиативного дерматита. При появлении таких симптомов необходимо назначить соответствующую терапию. Применение препарата Стелара должно быть прекращено при подозрении на проявление данного побочного действия.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (≥ 65 лет). В целом не наблюдалось различий между эффективностью и безопасностью препарата Стелара при его применении у пациентов в возрасте от 65 и старше по сравнению с более молодыми пациентами в клинических исследованиях по одобренным показаниям. Однако количество пациентов в возрасте от 65 лет и старше было недостаточным для определения различий их ответа на терапию от более молодых пациентов. Так как в целом в популяции пожилых пациентов наблюдается более частое возникновение инфекций, то необходимо соблюдать осторожность при терапии таких пациентов.

Хранение

В случае необходимости шприцы можно однократно хранить при комнатной температуре не выше 30 °С, в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте в течение не более 30 дней.

После хранения шприцев при комнатной температуре не выше 30 °С запрещается их хранение в холодильнике (при температуре от 2 °С до 8 °С).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований не проводилось.

При одновременном применении фенобарбитала, рифампицина, фенитоина или эфедрина возможно ускорение метаболизма бетаметазона при снижении его терапевтической активности.

При одновременном применении ГКС и эстрогенов может потребоваться коррекция дозы бетаметазона (из-за риска передозировки).

При совместном применении бетаметазона и калийвыводящих диуретиков повышается вероятность развития гипокалиемии.

Одновременное применение ГКС и сердечных гликозидов повышает риск возникновения аритмии или дигиталисной интоксикации (из-за гипокалиемии). Бетаметазон может усиливать выведение калия, вызванное амфотерицином В.

При совместном применении бетаметазона и непрямых антикоагулянтов возможны изменения свертываемости крови, требующие коррекции дозы антикоагулянтов.

При комбинированном применении ГКС с НПВС или с этанолом и этанолсодержащими препаратами возможно повышение частоты развития или интенсивности эрозивно-язвенных поражений ЖКТ.

При совместном применении ГКС могут снизить концентрацию салицилатов в плазме крови.

Одновременное введение ГКС и соматотропина может привести к замедлению абсорбции последнего (следует избегать введения доз бетаметазона, превышающих 300-450 мкг/м²/сут).

ГКС могут влиять на азотный голубой тетразолевый тест на бактериальную инфекцию и вызывать ложно-отрицательный результат.

Аминоглутетимид может вызвать снижение вызванного кортикостероидами подавления функции надпочечников.

При одновременном применении ГКС и кетоконазола или итраконазола возможно усиление системных побочных эффектов ГКС.

ГКС способны уменьшать эффект ингибиторов холинэстеразы, что может привести к развитию выраженной мышечной слабости у пациентов с миастенией. По возможности, ингибиторы холинэстеразы должны быть отменены, по крайней мере, за 24 ч до начала терапии ГКС.

При одновременном применении ГКС и изониазида возможно снижение концентрации изониазида в плазме крови. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, принимающих изониазид.

Одновременное применение циклоспорина и ГКС может привести к повышению концентрации циклоспорина и усилению действия ГКС. Существует высокий риск развития судорог.

При одновременном применении ГКС с антибиотиками группы макролидов возможно значительное уменьшение выведения ГКС.

При одновременном применении с колестирамином возможно увеличение выведения ГКС.

Исследования лекарственного взаимодействия с препаратом Стелара у человека не проводились.

Эффекты ИЛ-12 или ИЛ-23 на регуляцию изоферментов CYP450 оценивались in vitro с использованием гепатоцитов человека. В исследовании было показано, что ИЛ-12 и/или ИЛ-23 в концентрации 10 нг/мл не влияют на активность изоферментов CYP450 человека (CYP1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 или 3А4). Полученные результаты не предполагают необходимости коррекции дозы у пациентов, принимающих одновременно с препаратом Cтелара препараты, метаболизируемые изоферментами CYP450.

Живые вакцины не следует вводить одновременно с применением препарата Стелара .

При совместном применении препарата Cтелара и таких препаратов, как парацетамол (ацетаминофен), ибупрофен, ацетилсалициловая кислота, метформин, аторвастатин, напроксен, левотироксин и гидрохлоротиазид взаимодействия не было выявлено.

Безопасность и эффективность совместного применения препарата Cтелара с другими иммунодепрессантами (метотрексат, циклоспорин) или биологическими препаратами для лечения псориаза не была оценена.

При однократных в/в введениях доз до 6 мг/кг в рамках клинических исследований не отмечалось токсичности, ограничивающей дозу.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется наблюдать пациента на предмет любых признаков и проявлений нежелательных реакций с целью немедленного начала соответствующей симптоматической терапии.