Бетаципрол и Урорек

• в офтальмологии: инфекционно-воспалительные заболевания глаз (острый и подострый конъюнктивит, блефарит, блефароконъюнктивит, кератит, кератоконъюнктивит, бактериальная язва роговицы, хронический дакриоцистит, мейбомит (ячмень), инфекционные поражения глаз после травм или попадания инородных тел);
• пред- и послеоперационная профилактика инфекционных осложнений в офтальмохирургии;
• в оториноларингологии: наружный отит, лечение послеоперационных инфекционных осложнений.

• лечение симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Местно.

При легкой и умеренно тяжелой инфекции закапывают по 1-2 кап в конъюнктивальный мешок пораженного глаза каждые 4 ч, при тяжелой инфекции - по 2 кап каждый час. После улучшения состояния дозу и частоту инсталляций уменьшают.

При бактериальной язве роговицы: по 1 кап каждые 15 мин в течение 6 ч, затем по 1 кап каждые 30 мин в часы бодрствования; на 2 день - по 1 кап каждый час в часы бодрствования; с 3 по 14 день - по 1 кап каждые 4 ч в часы бодрствования. Если после 14 дней терапии эпителизация не произошла, лечение можно продолжить.

В оториноларингологии

Перед применением ушных капель, следует провести санацию наружного слухового прохода (промыть и осушить наружный слуховой проход).

Взрослым препарат закапывают по 5 капель в ухо 3 раза в день. Капли должны быть теплыми (иметь температуру тела).

Необходимо лечь набок или запрокинуть голову, чтобы облегчить закапывание. Закапать в наружный слуховой проход указанное количество капель. Дать каплям стечь в слуховой проход, оттянув мочку уха вниз и назад. Держать голову в запрокинутом положении примерно 2 минуты. Можно поместить в наружный слуховой проход ватную турунду. После исчезновения симптомов заболевания применение препарата следует продолжить в течение последующих 48 ч. Или по указанию врача.

Рекомендуемая доза - 8 мг 1 раз/сут, одновременно с приемом пищи, предпочтительно в одно и то же время суток. Необходимо проглатывать капсулу целиком, желательно запивать стаканом воды.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью (КК ≥50-≤80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Для лечения пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК ≥30-<50 мл/мин) рекомендуется в течение первой недели принимать препарат в начальной дозе 4 мг/сут, при хорошей индивидуальной переносимости доза может быть увеличена до 8 мг/сут. Применение препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) не рекомендуется.

Для пациентов с легкой печеночной недостаточностью и с печеночной недостаточностью средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Из-за отсутствия данных применение препарата для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.

Пожилые пациенты

Для пожилых людей коррекция дозы не требуется.

Применение у детей

Соответствующего применения препарата Урорек в педиатрической практике по показаниям к применению не было.

• гиперчувствительность
• вирусный кератит;
• детский возраст (до 1 года - для глазных капель; до 15 лет для ушных капель).

• гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость;
• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность (недостаточно клинических данных);
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью следует применять при легкой и умеренной почечной недостаточности (КК от 30 до 50 мл/мин).

• реакция гиперчувствительности к препарату в виде зуда, жжения, покраснение глаза, отек век, светобоязнь, слезотечение, ощущение инородного тела в глазах;
• неприятный привкус во рту сразу после закапывания;
• снижение остроты зрения;
• появление белого кристаллического преципитата у больных с язвой роговицы;
• кератит, кератопатия;
• точечные кожные кровоизлияния (петехии), образование волдырей, сопровождающееся кровотечениями, и маленьких узелков, образующих струпья, васкулит;
• узелковая эритема, экссудативная полиформная эритема;
• синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), синдром Лайелла;
• анафилактические и анафилактоидные реакции;
• общее чувство слабости, мышечные боли;
• при длительном/многократном употреблении ципрофлоксацина возможна суперинфекция резистентными бактериями или дрожжеподобными грибками.

Ниже перечислены нежелательные побочные реакции, отмеченные во всех клинических исследованиях и на протяжении международного постмаркетингового опыта применения, в отношении которых существует причинная взаимосвязь, согласно классификации MedDRA в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой развития: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (от <1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена по доступным данным).

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции (ангионевротический отек лица, языка и гортани*).

Нарушения психики: нечасто - снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; редко - потеря сознания*; частота неизвестна - синкопе.

Со стороны сердца: нечасто - тахикардия*; редко - ощущение сердцебиения*.

Со стороны сосудов: часто - ортостатическая гипотензия; нечасто - снижение АД*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея; нечасто - тошнота, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - отклонение от нормы показателей функции печени*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сыпь*, кожный зуд*, крапивница*, лекарственный дерматит*.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - ретроградная эякуляция, анэякуляция; нечасто - эректильная дисфункция.

Травмы, отравления и осложнения процедур: частота неизвестна - интраоперационный синдром "дряблой" радужки во время операций по поводу катаракты.

* Побочные эффекты, зарегистрированные спонтанно в ходе международного постмаркетингового опыта применения (частота встречаемости была рассчитана исходя из встречаемости явлений в ходе клинических исследований I-IV фаз и неинтервенционных исследований).

Ортостатическая гипотензия: частота ортостатической гипотензии в плацебо-контролируемых клинических исследованиях составила 1.2% в группе, принимающей силодозин и 1.0% в группе, принимающей плацебо. Ортостатическая гипотензия иногда может стать причиной обморока.

Интраоперационный синдром дряблой радужки (ИСДР): сообщалось о развитии ИСДР во время операции по удалению катаракты.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Противомикробное средство широкого спектра действия, производное фторхинолона, подавляет бактериальную ДНК-гиразу (топоизомеразы II и IV, ответственные за процесс суперспирализации хромосомной ДНК вокруг ядерной РНК, что необходимо для считывания генетической информации), нарушает синтез ДНК, рост и деление бактерий; вызывает выраженные морфологические изменения (в т.ч. клеточной стенки и мембран) и быструю гибель бактериальной клетки.

Действует бактерицидно на грамотрицательные организмы в период покоя и деления (т.к. влияет не только на ДНК-гиразу, но и вызывает лизис клеточной стенки), на грамположительные микроорганизмы - только в период деления.

Низкая токсичность для клеток макроорганизма объясняется отсутствием в них ДНК-гиразы. На фоне приема ципрофлоксацина не происходит параллельной выработки устойчивости к др. антибиотикам, не принадлежащим к группе ингибиторов гиразы, что делает его высокоэффективным по отношению к бактериям, которые устойчивы, например к аминогликозидам, пенициллинам, цефалоспоринам, тетрациклинам и многим др. антибиотикам. К ципрофлоксацину чувствительны грамотрицательные аэробные бактерии: энтеробактерии (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Hafnia alvei, Edwardsiella tarda, Providencia spp., Morganella morganii, Vibrio spp.. Yersinia spp.), др. грамотрицательные бактерии (Haemophilus spp., Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Aeromonas spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Campylobacter jejuni, Neisseria spp.), некоторые внутриклеточные возбудители - Legionella pneumophila, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii, Corynebacterium diphtheriae;

Грамположительные аэробные бактерии: Staphylococcus spp. (Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus spp. (Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae).

Большинство стафилококков, устойчивых к метициллину, резистентны и к ципрофлоксацину. Чувствительность Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Mycobacteriu mavium (расположенных внутриклеточно) - умеренная (для их подавления требуются высокие концентрации).

К препарату резистентны: Bacteroides fragilis, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas maltophilia, Ureaplasma urealyticum, Clostridium difficile, Nocardia asteroides. Неэффективен в отношении Treponema pallidum.

Резистентность развивается крайне медленно, поскольку, с одной стороны, после действия ципрофлоксацина практически не остается персистирующих микроорганизмов, а с др. - у бактериальных клеток нет ферментов, инактивирующих его.

Высокоселективный конкурентный антагонист α_1А-адренорецепторов, которые в основном расположены в предстательной железе, в тканях дна и шейки мочевого пузыря, капсуле предстательной железы и простатической части мочеиспускательного канала.

Блокада α_1А-адренорецепторов снижает тонус гладкой мускулатуры в этих тканях, что ведет к улучшению оттока мочи из мочевого пузыря. Одновременно уменьшаются симптомы обструкции и раздражения, связанные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

В исследованиях in vitro было показано, что сродство силодозина к α_1А-адренорецепторам в 162 раза превосходит его способность взаимодействовать с α_1B-адренорецепторами, которые расположены в гладких мышцах сосудов. Благодаря высокой селективности, силодозин не вызывает клинически значимого снижения АД у пациентов с исходно нормальным АД.

C_max в плазме при использовании глазных капель - менее 5 нг/мл. Средняя концентрация - ниже 2.5 нг/мл.

Всасывание и распределение

После приема внутрь силодозин хорошо всасывается, абсорбция пропорциональна дозе. Абсолютная биодоступность составляет около 32%. Прием пищи снижает C_max примерно на 30%, увеличивая t_max примерно до 1 ч, и оказывает минимальное влияние на AUC. После приема внутрь в дозе 8 мг 1 раз/сут сразу после завтрака в течение 7 дней отмечены следующие фармакокинетические параметры: C_max - 87±51 нг/мл (sd), t_max - 2.5 ч (диапазон 1.0-3.0), AUC - 433±286 нг×ч/мл.

V_d силодозина составляет 0.81 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет 96.6%.

Метаболизм и выведение

Силодозин метаболизируется посредством глюкуронирования (с участием UGT2B7), с участием алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы, окислительных путей, в основном с участием CYP3A4. Основной активный метаболит в плазме карбамоилглюкуронид (KMD-3213G) достигает плазменной концентрации в 4 раза большей, чем сам силодозин. Связывание силодозина глюкуронида с белками плазмы составляет 91%. Силодозин не обладает потенциалом индукции или ингибирования изоферментов цитохрома Р450.

33.5% силодозина выводится почками и 54.9% через кишечник. Клиренс силодозина составляет около 0.28 л/ч/кг. Силодозин экскретируется в основном в виде метаболитов и в очень малом количестве в неизмененном виде с мочой. Конечный T_1/2 силодозина и глюкуронида составляет 11 ч и 18 ч соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика силодозина и метаболитов существенно не зависит от возраста. Клиренс силодозина не меняется у пациентов старше 75 лет.

Применение у детей. Применение силодозина не оценивалось у пациентов моложе 18 лет.

Пациенты с нарушенной функцией печени. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика силодозина значимо не меняется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетику силодозина не изучали.

Пациенты с нарушением функции почек. Для пациентов с легкой почечной недостаточностью (КК≥50-≤80 мл/мин) не требуется коррекция дозы. Для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК≥30-<50 мл/мин) рекомендуется низкая начальная доза - 4 мг. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК<30 мл/мин) назначение силодозина не рекомендуется.

Силодозин предназначен только для мужчин.

Запрещено:

детский возраст (до 1 года - для глазных капель; до 15 лет для ушных капель).

Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

При одновременном использовании препарата с другими глазными каплями интервал между закапываниями должен составлять не менее 5-10 минут.

Сразу после закапывания препарата возможно снижение четкости зрения и замедление психических реакций, что может уменьшить способность к активному участию в уличном движении, обслуживанию машин или к выполнению работ без опоры.

Применять с осторожностью у больных с атеросклерозом сосудов головного мозга, нарушением мозгового кровообращения, судорожным синдромом, в связи с угрозой развития побочных реакций со стороны ЦНС.

Во избежание развития кристаллурии недопустимо превышение рекомендованной суточной дозы, необходимо достаточное потребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи.

Глазные капли нельзя использовать для внутриглазных инъекций (препарат нельзя вводить субконъюнктивально или прямо в переднюю камеру глаза).

Если после применения капель длительное время продолжается или нарастает конъюнктивальная гиперемия, то следует прекратить использование препарата и обратиться к врачу.

В период лечения препаратом не рекомендуется ношение мягких контактных линз, так как консервант может отложиться в мягких контактных линзах и оказать неблагоприятное воздействие на ткани глаза. При использовании жестких линз следует снять их перед закапыванием и вновь надеть через 15-20 мин после инсталляции препарата.

Флакон необходимо закрывать после каждого использования. Не следует прикасаться кончиком пипетки к глазу.

Как и при применении других альфа₁-адреноблокаторов при лечении силодозином может наблюдаться снижение АД, ортостатическая гипотензия. Пациентам с ортостатической гипотензией в анамнезе не рекомендуется принимать силодозин. При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациент должен сесть или лечь и оставаться в этом положении до тех пор, пока симптомы ортостатической гипотензии не исчезнут.

Поскольку доброкачественная гиперплазия предстательной железы и злокачественная опухоль предстательной железы имеют сходные симптомы и могут развиваться вместе, пациентам с подозрением на доброкачественную гиперплазию предстательной железы перед назначением препарата необходимо обследование для исключения злокачественной опухоли предстательной железы.

Пальцевое ректальное исследование и, при необходимости, определение ПСА должны быть выполнены до начала лечения и через регулярные промежутки времени после него.

Лечение силодозином может приводить к уменьшению выделяемого количества семенной жидкости во время оргазма, что может временно сказаться на мужской фертильности. Этот эффект исчезает после прекращения приема силодозина.

У пациентов, принимающих или принимавших альфа₁-адреноблокаторы, во время операции по поводу катаракты может возникать интраоперационный синдром "дряблой" радужки (ИСДР), что может привести к осложнениям во время операции. Пациентам, у которых запланирована операция по поводу катаракты, не рекомендуется начинать лечение силодозином. Рекомендуется прекращение лечения альфа₁-адреноблокаторами за 1-2 недели до такой операции, но преимущества и продолжительность прекращения терапии до операции по удалению катаракты еще не установлены.

При предварительной оценке перед операцией хирурги и офтальмологи должны учитывать - принимали или принимают силодозин пациенты, у которых запланирована данная операция, для принятия соответствующих мер по ведению и контролю ИСДР.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований влияния силодозина на способность управлять транспортными средствами и оборудованием. Пациентов следует информировать о возможных проявлениях симптомов, связанных с ортостатической гипотензией (например, головокружения), а в случае их возникновения воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При совместном назначении ципрофлоксацин повышает концентрацию теофиллина (и других ксантинов, например, кофеина), пероральных сахароснижающих препаратов в плазме крови и удлиняет их период полувыведения за счет некоторого снижения активности процессов микросомального окисления в гепатоцитах (выраженность подобного действия слабее чем, у циметидина). По этой же причине одновременное назначение непрямых антикоагулянтов и ципрофлоксацина может увеличить выраженность снижения протромбинового индекса. Сочетание очень высоких доз ципрофлоксацина и некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов (исключая ацетилсалициловую кислоту) может вызвать судороги. При сочетании с другими антимикробными препаратами обычно наблюдаются синергидное взаимодействие (бета-лактамы, аминогликозиды, клиндамицин, метронидазол); ципрофлоксацин может успешно применяться в комбинации с азлоциллином и цефтазидимом при инфекциях, вызванных Pseudomonas: с мезлоциллином, азлоциллином и др. бета-лактамными антибиотиками - при стрептококковых инфекциях; с изоксазолпенициллинами и ванкомицином - при стафилококковых инфекциях; с метронидазолом и клиндамицином - при анаэробных инфекциях.

Силодозин активно метаболизируется, главным образом, посредством CYP3A4, алкогольдегидрогеназы и UGT2B7. Силодозин также является субстратом для Р-гликопротеина. Вещества, которые ингибируют или индуцируют эти ферменты и переносчики, могут влиять на концентрацию силодозина и его активного метаболита в плазме.

Альфа-адреноблокаторы

Достаточной информации о безопасности совместного приема силодозина и других альфа-адреноблокаторов нет. Поэтому одновременный прием других антагонистов α-адренорецепторов не рекомендуется.

Ингибиторы CYP3A4

В исследовании взаимодействия было обнаружено 3.7-кратное повышение C_max силодозина в плазме и 3.1-кратное усиление воздействия силодозина (т.е. AUC) при одновременном введении сильнодействующего ингибитора CYP3A4 (кетоконазол 400 мг). Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол и ритонавир) не рекомендуется.

При совместном приеме силодозина и умеренного ингибитора CYP3A4, например, дилтиазема, наблюдалось приблизительно 30% увеличение AUC силодозина, но на значения С_max и T_1/2 влияния не было. Это изменение не является клинически важным, коррекция дозы не требуется.

Ингибиторы ФДЭ5

Между силодозином и максимальной дозой силденафила или тадалафила наблюдалось только минимальное фармакодинамическое взаимодействие. В плацебо-контролируемом исследовании у 24 человек в возрасте 45-78 лет, получавших силодозин, одновременное назначение силденафила 100 мг или тадалафила 20 мг вызвало клинически незначимое среднее снижение систолического или диастолического АД, что оценивалось при проведении ортостатической пробы (разница пульса лежа и стоя). У пациентов старше 65 лет среднее снижение в различные моменты времени было между 5 и 15 мм рт.ст. (систолическое) и между 0 и 10 мм рт.ст. (диастолическое). Положительные результаты ортостатических проб были лишь незначительно более частыми во время совместного приема препаратов, однако симптоматического ортостаза или головокружения не было зафиксировано. Состояние пациентов, одновременно получающих ингибиторы ФДЭ5 и препарат, следует контролировать на возможное развитие нежелательных реакций.

Гипотензивные средства

В соответствии с программой клинического исследования многие пациенты получали сопутствующую терапию гипотензивными средствами (в основном, средствами, воздействующими на ренин-ангиотензиновую систему, бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция и диуретиками) без повышения частоты ортостатической гипотензии. Тем не менее, необходимо принимать меры предосторожности при одновременном применении препарата с гипотензивными средствами. Состояние пациентов следует контролировать на возможное развитие нежелательных реакций.

Дигоксин

При одновременном приеме силодозина 8 мг 1 раз/сут не было отмечено существенного влияния на плато концентраций дигоксина, субстрата Р-гликопротеина. Коррекция дозы не требуется.

При случайном приеме ципрофлоксацина внутрь специфические симптомы отсутствуют. Возможны тошнота, рвота, диарея, головная боль, обморок, чувство тревоги. Лечение - обычные меры неотложной помощи, достаточное поступление жидкости в организм, создание кислой реакции мочи для предотвращения кристаллурии.

Симптомы: силодозин оценивался в дозе 48 мг/сут у здоровых мужчин. Дозозависимой нежелательной реакцией была постуральная гипотензия.

Лечение: при недавнем приеме внутрь возможна инициация рвоты или промывание желудка. Если передозировка препарата Урорек привела к артериальной гипотензии, необходимо провести меры по поддержанию сердечно-сосудистой системы пациента. Маловероятно, что диализ даст существенные результаты, т.к. силодозин активно связывается с белками крови (96.6%).