Бетмига и Триожиналь

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) с симптомами недержания мочи, учащенного мочеиспускания и ургентных позывов к мочеиспусканию.

• атрофический вульвовагинит, обусловленный дефицитом эстрогенов;
• пред- и послеоперационная терапия при гинекологических операциях у женщин в постменопаузе.

Принимают внутрь.

Разовая доза - 25-50 мг, в зависимости от функции почек и одновременно применяемой терапии. Частота приема - 1 раз/сут.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

В следующей таблице приведены рекомендованные ежедневные дозы для пациентов, страдающих почечной или печеночной недостаточностью, при наличии или отсутствии ингибиторов изофермента CYP3A.

*легкая стадия: рСКФ 60 - 89 мл/мин/1.73 м²; умеренная стадия: рСКФ 30 - 59 мл/мин/1.73 м²; тяжелая стадия: рСКФ 15 - 29 мл/мин/1.73 м²

** легкая стадия: класс А по шкале Чайлд-Пью; умеренная стадия: класс В по шкале Чайлд-Пью

Препарат применяют интравагинально. Капсулу следует ввести глубоко во влагалище, смочив ее в небольшом количестве воды для ускорения растворения препарата.

При атрофическом вульвовагините, обусловленном дефицитом эстрогенов, применяют по 2 капс. 1 раз/сут в течение 20 дней до облегчения симптомов (терапия насыщения), затем по 1 капс./сут 2 раза в неделю (поддерживающая терапия). Дозу препарата корректируют в зависимости от достигнутого эффекта. Длительность терапии препаратом определяется врачом. При необходимости возможно повторение курсов терапии.

Для терапии симптомов дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузе необходимо применять наименьшую эффективную дозу в течение наиболее короткого промежутка времени.

При проведении пред- и послеоперационной терапии при гинекологических операциях у женщин в постменопаузе применяют по 2 капс. 1 раз/сут в течение 2 недель до операции и в течение 2 недель после операции.

Терминальная стадия почечной недостаточности (рСКФ<15 мл/мин/1.73 м² или пациенты, которым показано проведение гемодиализа); почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ 15-29 мл/мин/1.73 м²) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A; тяжелая стадия печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлда-Пью); тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое АД ≥180 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥110 мм рт.ст.; умеренная стадия печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлда-Пью) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A; детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности); беременность и период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к активному веществу.

• установленный, имеющийся в анамнезе или подозреваемый рак молочной железы;
• диагностированные эстроген- или прогестеронзависимые злокачественные новообразования или подозрение на них (например, рак эндометрия);
• кровотечение из влагалища неясной этиологии;
• нелеченая гиперплазия эндометрия;
• врожденная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам (резистентность к активированному протеину С; дефицит протеина С, протеина S или антитромбина III; гипергомоцистеинемия; наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• заболевания печени в острой стадии или заболевания печени в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени);
• порфирия;
• возраст до 18 лет;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

С осторожностью

Необходимо применять препарат с осторожностью (под тщательным наблюдением врача), если присутствуют любые из нижеперечисленных заболеваний или состояний, или они отмечались ранее и/или ухудшались во время предшествующей беременности или проводимого ранее лечения половыми гормонами:

• лейомиома (фибромы матки) или эндометриоз;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе;
• факторы риска развития тромбоэмболических осложнений;
• факторы риска эстроген- и прогестеронзависимых опухолей, например, 1-я степень наследственности для рака молочной железы;
• артериальная гипертензия;
• доброкачественные опухоли печени (например, аденома печени);
• сахарный диабет с диабетической ангиопатией или без нее;
• холелитиаз;
• мигрень или сильная головная боль;
• системная красная волчанка;
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• семейная гиперлипопротеинемия;
• панкреатит;
• почечная недостаточность;
• отосклероз.

Инфекции и инвазии: часто - инфекция мочевыводящих путей; нечасто - вагинальная инфекция, цистит.

Со стороны органа зрения: редко - отек век.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия; нечасто - учащенное сердцебиение, фибрилляция предсердий, повышение АД

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - диспепсия, гастрит, повышение активности ГГТ, АСТ, АЛТ; редко - отек губ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - крапивница, сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд; редко - лейкоцистокластический васкулит, пурпура, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - отечность суставов.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - вульвовагинальный зуд

*Обнаружено во время постмаркетингового применения

Аллергические реакции: зуд и раздражение в месте введения.

Со стороны репродуктивной системы: мажущие кровянистые выделения из влагалища; крайне редко - напряженность молочных желез, мастодиния (боль в молочных железах); увеличение выделений из влагалища.

Прочие: тошнота; задержка жидкости.

Селективный агонист β₃-адренорецепторов. В исследованиях при воздействии мирабегрона продемонстрировано расслабление гладких мышц мочевого пузыря у крыс и в изолированном препарате человеческих тканей, а также увеличение концентраций цАМФ в тканях мочевого пузыря у крыс. Таким образом, мирабегрон улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счет стимуляции β₃-адренорецепторов, расположенных в его стенке.

В исследованиях продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов, ранее получавших м-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), так и у пациентов без анамнеза предыдущей терапии м-холиноблокаторами.

Мирабегрон также был эффективен у пациентов с ГМП, которые прекратили лечение м-холиноблокаторами из-за отсутствия эффекта.

В ходе 12-неделыюго исследования у мужчин с симптомами со стороны нижних мочевых путей (СНМП) и инфравезикальной обструкцией (ИВО) продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость мирабегрона в дозах 50 и 100 мг 1 раз/сут, а также отсутствие влияния мирабегрона на цистометрические показатели.

Изменения частоты пульса и величины АД на фоне лечения являются обратимыми и проходят после его отмены .

Биоценоз влагалища определяется рядом факторов, в частности и концентрацией женских половых гормонов. Сочетание прогестерона и эстриола в низких дозах при вагинальном пути введения оказывает умеренное трофическое действие на эпителий влагалища, способствуя накоплению в нем гликогена. Накопление гликогена способствует формированию оптимальной кислой среды влагалища (рН 3.8-4.2), которая обеспечивает оптимальные условия для жизнедеятельности палочки Додерлейна, которая в свою очередь препятствует колонизации влагалища патогенными бактериями.

В состав препарата в качестве одного из активных веществ входит эстриол в сверхмалой дозе 0.2 мг. Эстриол является эстрогеном, синтезируемым в организме человека. Попадая в кровоток, образует комплекс со специфическими рецепторами (в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе), стимулирует синтез ДНК и протеинов. Обладает селективным действием, преимущественно на шейку матки, влагалище, вульву, вызывает усиление пролиферации эпителия влагалища и шейки матки, стимулирует его кровоснабжение, способствует восстановлению эпителия при его атрофических изменениях в периоды пременопаузы и менопаузы, нормализует рН влагалищной среды, микрофлору влагалища, повышает сопротивляемость его эпителия к инфекционным и воспалительным процессам, оказывает влияние на качество и количество цервикальной слизи.

В состав препарата в качестве следующего из активных веществ входит прогестерон в малой дозе 2 мг. Прогестерон является гормоном желтого тела. Связываясь с рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней, проникает в ядро, где, активируя ДНК, стимулирует синтез РНК. После подготовки эпителия эстриолом, прогестерон в составе препарата Триожиналь способствует формированию промежуточных слоев эпителия и синтезу гликогена - субстрата, необходимого для того, чтобы прижилась палочка Додерлейна.

Локальное насыщение гормонами обеспечивает колонизацию влагалища живыми палочками Додерлейна - третьим активным компонентом препарата Lactobacillus casei rhamnosus Doderleini, принадлежащими штамму, который известен своей резистентностью к ряду противомикробных препаратов. При этом создается сходная с физиологической среда во влагалище.

После перорального применения мирабегрон всасывается в кровоток и достигает C_max в плазме крови в промежуток времени между тремя и четырьмя часами после приема. В исследованиях выявлено повышение абсолютной биодоступности с 29% до 35% после повышения дозы с 25 до 50 мг. При этом среднее значение C_max и величина AUC возрастали более чем пропорционально дозе. C_ss достигается через 7 дней приема мирабегрона однократно в сутки. После многократного применения 1 раз/сут C_ss мирабегрона в плазме крови примерно в 2 раза превышают таковые после однократного приема препарата.

Мирабегрон интенсивно распределяется в организме. V_d в стабильных условиях (V_ss) составляет, примерно, 1670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71%) с белками в плазме крови, а также демонстрирует сродство средней степени с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Мирабегрон распределяется до эритроцитов. Концентрации ¹⁴С-мирабегрона в эритроцитах были в 2 раза выше, чем в плазме (как показали исследования in vitro).

Существует много путей метаболизма мирабегрона в организме, в т.ч. деалкилирование, окисление, (прямое) глюкуронирование и амидный гидролиз. После-однократного введения С-мирабегрона основным циркулирующим компонентом является мирабегрон. В плазме крови человека обнаружено 2 основных метаболита мирабегрона: оба являются глюкуронидами (метаболиты фазы II) и составляют, соответственно, 16% и 11% от общей концентрации препарата. Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Несмотря на участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона в условиях in vitro, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика.

Общий плазменный клиренс составляет около 57 л/ч. Конечный T_1/2 примерно 50 ч. Почечный клиренс — примерно 13 л/ч, что соответствует почти 25% величины общего клиренса. Основные механизмы выведения почками — активная канальцевая секреция и клубочковая фильтрация. Количество выделенного с мочой неизмененного мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6.0% после приема препарата в суточной дозе 25 мг до 12.2% после приема суточной дозы 100 мг. После приема 160 мг С-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55% радиометки обнаружено в моче и 34% - в кале. Фракция неизмененного мирабегрона составила примерно 45% от всего меченого изотопом препарата в моче, что указывало на присутствие метаболитов. Большая часть меченого изотопом препарата в кале была представлена неизмененным мирабегроном.

Эстриол

Абсорбция эстриола происходит быстро: время достижения C_max в плазме крови при интравагинальном применении 1-2 ч.

Выведение осуществляется в основном почками в виде метаболитов (через несколько часов после приема и продолжается до 18 ч), 2% выводится через кишечник в неизмененном виде.

Прогестерон

C_max прогестерона в плазме крови достигается через 2-6 ч после введения.

Прогестерон выводится с мочой в виде метаболитов, 95% из них составляют глюкуроноконъюгированные метаболиты, в основном 3-альфа, 5-бета-прегнандиол (прегнандиол). Указанные метаболиты, которые определяются в плазме крови и в моче, аналогичны веществам, образующимся при физиологической секреции желтого тела.

Беременность

Количество данных о применении мирабегрона у беременных женщин ограничено. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Мирабегрон не рекомендован во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию.

Период грудного вскармливания

У грызунов мирабегрон выделяется с грудным молоком, следовательно, у человека также существует риск попадания препарата в грудное молоко. Исследования по изучению влияния мирабегрона на продукцию грудного молока, выделения мирабегрона с грудным молоком и воздействия на ребенка отсутствуют. Мирабегрон не следует применять у женщин в период кормления грудью.

Фертильность

В исследованиях на животных влияния мирабегрона на фертильность в нелетальных дозах не выявлено.

Не установлено, влияет ли мирабегрон на фертильность у человека.

Препарат Триожиналь противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания. В случае наступления беременности во время терапии препаратом лечение необходимо прекратить.

Запрещено применение препарата у детей, т.к. отсутствуют данные по эффективности и безопасности.

Противопоказан в возрасте до 18 лет.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Мирабегрон в терапевтических дозах не продемонстрировал клинически значимого удлинения интервала QT в рамках проведенных исследований. Однако поскольку пациенты, принимающие препараты, которые могут провоцировать удлинение интервала QT, не принимали участие в указанных исследованиях с применением мирабегрона, то и влияние на такие категории пациентов не известно. Этой категории пациентов необходимо принимать мирабегрон с осторожностью.

Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии класса 1 С (например, флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Во время постмаркетингового наблюдения применения мирабегрона у пациентов с инфравезикальной обструкцией (ИФО) и у пациентов, уже принимающих холиноблокаторы для лечения ГМП, были отмечены случаи задержки мочи. Контролируемое клиническое исследование безопасности у пациентов с ИФО не обнаружило увеличения задержек мочи у пациентов, получавших мирабегрон, тем не менее, назначение мирабегрона должно осуществляться с осторожностью для пациентов с клинически значимой ИФО.

Мирабегрон также следует применять с осторожностью у пациентов, уже принимающих холиноблокаторы для лечения ГМП.

Мирабегрон может повышать АД. Рекомендуется измерять АД до начала лечения и периодически во время лечения мирабегроном, особенно у пациентов, страдающих артериальной гипертензией.

Препарат нельзя применять с целью контрацепции.

Необходимо отменить применение препарата Триожиналь и обратиться к врачу при появлении впервые мигренеподобной головной боли или при повторной непривычной сильной головной боли; первых признаках флебита, таких как местное покраснение, отек и боль в нижней конечности, или тромбоэмболических симптомах (внезапная боль в груди, одышка); при наступлении беременности; при появлении желтухи; значительном повышении АД и острых нарушениях зрения.

Рекомендуется применять препарат с осторожностью под тщательным наблюдением врача у пациенток с факторами риска тромбоэмболических осложнений, к которым относятся: пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ >30 кг/м²), беременность, послеродовый период, системная красная волчанка, рак.

Если препарат Триожиналь назначен для подготовки к плановым гинекологическим операциям, следует рассмотреть вопрос о профилактике тромбозов.

При сухости влагалища вагинальная капсула может не раствориться. Для предупреждения таких случаев перед введением капсулу следует увлажнить небольшим количеством обычной воды - это будет способствовать более быстрому растворению. Вагинальную капсулу лучше вводить в положении лежа на спине, слегка согнув ноги в коленях.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Триожиналь не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Мирабегрон является умеренным ингибитором с зависимостью от времени изофермента CYP2D6 и слабым ингибитором изофермента CYP3A. В высоких концентрациях мирабегрон ингибировал транспорт лекарственных препаратов, осуществляемый за счет Р-гликопротеина.

Клинически значимое взаимодействие между мирабегроном и лекарственными средствами, которые ингибируют, активируют или являются субстратом одного из изоферментов CYP или переносчиков, не ожидаются, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов изофермента CYP2D6.

Концентрация мирабегрона (AUC) увеличилась в 1.8 раза под влиянием сильного ингибитора изоферментов CYP3A/P-gp кетоконазола у здоровых добровольцев. Коррекции дозы мирабегрона не требуется при совместном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A или P-gp. Однако у пациентов, страдающих легкой или умеренной почечной недостаточностью (рСКФ 30-89 мл/мин/1.73 м²) или легкой печеночной недостаточностью (класс А по шкале Чайлда-Пью), принимающих такие сильные ингибиторы изоферментов CYP3A, как итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая ежедневная доза мирабегрона составляет 25 мг независимо от приема пищи.

Вещества, индуцирующие изоферменты CYP3A или P-gp, снижают концентрацию мирабегрона в плазме.

У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует изофермент CYP2D6, активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения приема мирабегрона. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению C_max на 90% и AUC на 229% для одной дозы метопролола. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению C_max на 79% и AUC на 241% для одной дозы дезипрамина. Следует с осторожностью применять мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии класса I С (например, флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Мирабегрон является слабым ингибитором белка P-gp. Мирабегрон способствовал увеличению C_max и AUC на 29% и 27% соответственно при приеме с дигоксином здоровыми добровольцами. Для пациентов, которые начинают принимать мирабегрон и дигоксин одновременно, дигоксин подлежит приему в наименьшей дозе. При этом необходим мониторинг концентраций дигоксина в плазме крови и подбор дальнейшей эффективной дозы дигоксина по результатам контрольных анализов. Потенциал ингибирования белка P-gp мирабегроном следует принимать во внимание при назначении мирабегрона совместно с препаратами, транспортируемыми белками P-gp, например, дабигатраном.

Усиление влияния мирабегрона при совместном приеме с другим препаратами выражается в увеличении частоты пульса.

Не рекомендуется применение препарата вместе со спермицидными средствами.

При одновременном применении с индукторами микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) усиливается метаболизм половых гормонов, что может привести к снижению эффективности препарата.

Ингибиторы микросомальных ферментов печени (ритонавир, нелфинавир) значительно снижают метаболизм с участием микросомальных ферментов печени, но при одновременном применении с половыми гормонами могут действовать как индукторы; препараты зверобоя продырявленного могут индуцировать метаболизм эстрогенов.

Клинически значимых случаев взаимодействия не зарегистрировано.

Передозировка препаратом не наблюдалась.