Бетмига и Иксел

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) с симптомами недержания мочи, учащенного мочеиспускания и ургентных позывов к мочеиспусканию.

• лечение большого депрессивного эпизода у взрослых.

Принимают внутрь.

Разовая доза - 25-50 мг, в зависимости от функции почек и одновременно применяемой терапии. Частота приема - 1 раз/сут.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

В следующей таблице приведены рекомендованные ежедневные дозы для пациентов, страдающих почечной или печеночной недостаточностью, при наличии или отсутствии ингибиторов изофермента CYP3A.

*легкая стадия: рСКФ 60 - 89 мл/мин/1.73 м²; умеренная стадия: рСКФ 30 - 59 мл/мин/1.73 м²; тяжелая стадия: рСКФ 15 - 29 мл/мин/1.73 м²

** легкая стадия: класс А по шкале Чайлд-Пью; умеренная стадия: класс В по шкале Чайлд-Пью

Препарат принимают внутрь, во время еды.

У пациентов с нормальной функцией почек рекомендованная суточная доза составляет 100 мг. Суточную дозу принимают в 2 приема по 50 мг (по 1 капсуле 50 мг утром и вечером).

Пациентам с почечной недостаточностью необходимо уменьшить дозу препарата в зависимости от степени снижения функции почек.

Рекомендуется следующая схема подбора дозы:

Продолжительность терапии

Терапия антидепрессантами является симптоматической. Эффективность милнаципрана проявляется в среднем через 1-3 недели постоянного приема. Для предотвращения рецидива лечение должно продолжаться в течение нескольких месяцев (обычно около 6 месяцев). Длительность применения препарата устанавливает лечащий врач.

Безопасность и эффективность милнаципрана при применении в суточной дозе свыше 100 мг для лечения большого депрессивного эпизода не установлены. В случае отсутствия эффективности при приеме препарата Иксел в дозе 100 мг/сут следует прекратить применение препарата.

Прекращение терапии

Во избежание развития синдрома отмены прекращение терапии следует осуществлять постепенно. Нельзя допускать резкого прекращения лечения после длительного применения препарата.

Терминальная стадия почечной недостаточности (рСКФ<15 мл/мин/1.73 м² или пациенты, которым показано проведение гемодиализа); почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ 15-29 мл/мин/1.73 м²) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A; тяжелая стадия печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлда-Пью); тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое АД ≥180 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥110 мм рт.ст.; умеренная стадия печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлда-Пью) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A; детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности); беременность и период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к активному веществу.

• повышенная чувствительность к милнаципрану и другим компонентам препарата;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• тяжелое или нестабильное течение ИБС (поскольку эти состояния могут усугубляться вследствие побочных эффектов препарата);
• совместное применение с необратимыми ингибиторами МАО;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• пациентам в возрасте менее 18 лет в связи с отсутствием долгосрочных данных по безопасности и эффективности.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с почечной недостаточностью; пациентам, имеющим в анамнезе указания на нарушение оттока мочи (в частности, у пациентов с гиперплазией предстательной железы и другими болезнями мочеполовой системы); пациентам с артериальной гипертензией или заболеваниями сердца; пациентам с высоким внутриглазным давлением или риском развития закрытоугольной глаукомы; пациентам с эпилепсией (в т.ч. в анамнезе); пациентам, имеющим нарушения свертываемости крови в анамнезе; пациентам, принимающим диуретики или другие препараты, вызывающие гипонатриемию, а также пациентам с циррозом печени или нарушениями питания; при одновременном применении с пероральными антикоагулянтами, антиагрегантами (в т.ч. ацетилсалициловой кислотой, другими НПВП), а также другими препаратами, повышающими риск возникновения кровотечения; пациентам пожилого возраста.

Инфекции и инвазии: часто - инфекция мочевыводящих путей; нечасто - вагинальная инфекция, цистит.

Со стороны органа зрения: редко - отек век.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия; нечасто - учащенное сердцебиение, фибрилляция предсердий, повышение АД

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - диспепсия, гастрит, повышение активности ГГТ, АСТ, АЛТ; редко - отек губ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - крапивница, сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд; редко - лейкоцистокластический васкулит, пурпура, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - отечность суставов.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - вульвовагинальный зуд

*Обнаружено во время постмаркетингового применения

Нежелательные реакции систематизированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (единичные сообщения, частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - экхимозы.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; редко - анафилактический шок.

Со стороны эндокринной системы: редко - нарушение секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперлипидемия; частота неизвестна - гипонатриемия.

Нарушения психики: часто - возбуждение, беспокойство, депрессия, расстройство пищевого поведения, нарушение сна, суицидальное поведение (попытки суицида и суицидальные мысли); нечасто - паническая атака, спутанность сознания, бред, галлюцинации, мания, снижение либидо, кошмарные сновидения, суицидальная направленность мышления; редко - дереализация, патологическое мышление, психическое расстройство; частота неизвестна - агрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - мигрень, тремор, ощущение головокружения, дизестезия, сонливость; нечасто - нарушение памяти, акатизия, нарушение равновесия, нарушение вкусовых ощущений, обморок; редко - острое нарушение мозгового кровообращения, дискинезия, паркинсонизм, судороги; частота неизвестна - серотониновый синдром (описание см. в разделе "Лекарственное взаимодействие"), судороги.

Со стороны органа зрения: нечасто - ощущение сухости глаз, нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - ощущение шума в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения, ощущение приливов крови к голове, артериальная гипертензия; нечасто - нарушение сердечного ритма, блокада ножки пучка Гиса, экстрасистолия, инфаркт миокарда, болезнь Рейно, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия; редко - стенокардия; частота неизвестна - кардиомиопатия такоцубо.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, диспноэ, сухость слизистой оболочки носа, фарингеальные расстройства.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота; часто - запор, диарея, боль в животе, расстройство пищеварения, рвота, сухость во рту; нечасто - колит, гастрит, нарушение моторики ЖКТ, ощущение дискомфорта в ЖКТ, вздутие живота, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, геморрой, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности ферментов печени; редко - гепатит, гепатоцеллюлярные нарушения; частота неизвестна - цитолитический гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, повышенное потоотделение; нечасто - крапивница, дерматит, дерматоз; редко - реакции фотосенсибилизации; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечно-скелетная боль; нечасто - ригидность мышц, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - затрудненное мочеиспускание, учащенное мочеиспускание; нечасто - хроматурия, недержание мочи, задержка мочеиспускания.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - нарушения эякуляции, эректильная дисфункция, тестикулярная боль; нечасто - аменорея, гиперменорея, нарушение менструации, маточное кровотечение, нарушение функции предстательной железы.

Прочие: часто - ощущение усталости; нечасто - лихорадка, боль в груди, озноб, ухудшение самочувствия, общее недомогание, снижение массы тела.

Селективный агонист β₃-адренорецепторов. В исследованиях при воздействии мирабегрона продемонстрировано расслабление гладких мышц мочевого пузыря у крыс и в изолированном препарате человеческих тканей, а также увеличение концентраций цАМФ в тканях мочевого пузыря у крыс. Таким образом, мирабегрон улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счет стимуляции β₃-адренорецепторов, расположенных в его стенке.

В исследованиях продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов, ранее получавших м-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), так и у пациентов без анамнеза предыдущей терапии м-холиноблокаторами.

Мирабегрон также был эффективен у пациентов с ГМП, которые прекратили лечение м-холиноблокаторами из-за отсутствия эффекта.

В ходе 12-неделыюго исследования у мужчин с симптомами со стороны нижних мочевых путей (СНМП) и инфравезикальной обструкцией (ИВО) продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость мирабегрона в дозах 50 и 100 мг 1 раз/сут, а также отсутствие влияния мирабегрона на цистометрические показатели.

Изменения частоты пульса и величины АД на фоне лечения являются обратимыми и проходят после его отмены .

Милнаципран является селективным ингибитором обратного захвата моноаминов (серотонина и норадреналина).

Милнаципран не связывается с м-холинорецепторами, α₁-адренорецепторами, гистаминовыми Н₁-рецепторами, а также с допаминовыми D₁- и D₂-рецепторами, бензодиазепиновыми и опиоидными рецепторами.

Практически не оказывает влияния на реполяризацию или проводимость сердца. Не оказывает влияния на когнитивную функцию и обладает незначительным седативным эффектом.

Милнаципран эффективен при нарушениях сна у пациентов с депрессивными состояниями: сокращается время засыпания, снижается число ночных пробуждений, увеличивается временной период до начала быстрой фазы сна, увеличивается общая продолжительность сна.

Эффективность милнаципрана сравнима с эффективностью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов, но уступает кломипрамину.

После перорального применения мирабегрон всасывается в кровоток и достигает C_max в плазме крови в промежуток времени между тремя и четырьмя часами после приема. В исследованиях выявлено повышение абсолютной биодоступности с 29% до 35% после повышения дозы с 25 до 50 мг. При этом среднее значение C_max и величина AUC возрастали более чем пропорционально дозе. C_ss достигается через 7 дней приема мирабегрона однократно в сутки. После многократного применения 1 раз/сут C_ss мирабегрона в плазме крови примерно в 2 раза превышают таковые после однократного приема препарата.

Мирабегрон интенсивно распределяется в организме. V_d в стабильных условиях (V_ss) составляет, примерно, 1670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71%) с белками в плазме крови, а также демонстрирует сродство средней степени с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Мирабегрон распределяется до эритроцитов. Концентрации ¹⁴С-мирабегрона в эритроцитах были в 2 раза выше, чем в плазме (как показали исследования in vitro).

Существует много путей метаболизма мирабегрона в организме, в т.ч. деалкилирование, окисление, (прямое) глюкуронирование и амидный гидролиз. После-однократного введения С-мирабегрона основным циркулирующим компонентом является мирабегрон. В плазме крови человека обнаружено 2 основных метаболита мирабегрона: оба являются глюкуронидами (метаболиты фазы II) и составляют, соответственно, 16% и 11% от общей концентрации препарата. Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Несмотря на участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона в условиях in vitro, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика.

Общий плазменный клиренс составляет около 57 л/ч. Конечный T_1/2 примерно 50 ч. Почечный клиренс — примерно 13 л/ч, что соответствует почти 25% величины общего клиренса. Основные механизмы выведения почками — активная канальцевая секреция и клубочковая фильтрация. Количество выделенного с мочой неизмененного мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6.0% после приема препарата в суточной дозе 25 мг до 12.2% после приема суточной дозы 100 мг. После приема 160 мг С-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55% радиометки обнаружено в моче и 34% - в кале. Фракция неизмененного мирабегрона составила примерно 45% от всего меченого изотопом препарата в моче, что указывало на присутствие метаболитов. Большая часть меченого изотопом препарата в кале была представлена неизмененным мирабегроном.

Всасывание

После приема внутрь милнаципран хорошо всасывается. Биодоступность составляет около 85% и не зависит от особенностей и режима питания. C_max в плазме достигается приблизительно через 2 ч (Т_max) после приема внутрь. После приема препарата в однократной дозе 50 мг С_max составляет около 120 нг/мл. Дозозависимое увеличение С_max отмечалось при приеме препарата в дозах до 200 мг.

Распределение

После повторных приемов препарата С_ss достигается в течение 2-3 суток, при этом она на 70-100% больше, чем после приема однократной дозы (С_max: 216 нг/мл). Межиндивидуальная вариабельность низкая. Связывание с белками плазмы крови низкое (13%) и ненасыщаемое. V_d милнаципрана составляет около 5 л/кг.

Метаболизм

Милнаципран практически не метаболизируется, активного метаболита не существует, конъюгирует с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Т_1/2 милнаципрана составляет около 8 ч. Выведение в неизмененном виде преимущественно через почки (90% введенной дозы) за счет тубулярной секреции. По окончании курсового лечения милнаципран полностью выводится из организма в течение 2-3 суток после прекращения приема препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции печени не приводит к значимым изменениям фармакокинетических параметров милнаципрана.

Скорость выведения милнаципрана снижается пропорционально степени изменения функции почек.

Фармакокинетические параметры милнаципрана у пожилых пациентов существенно не изменяются. Однако при подборе дозы необходимо принимать во внимание физиологическое изменение функции почек у пожилых пациентов.

Данные доклинических исследований безопасности

К основным поражаемым органам мишеням относятся печень, вероятно, в связи с адаптивным механизмом, и нервная система. Милнаципран не является ни мутагенным, ни канцерогенным.

Экспериментальные данные не обнаружили тератогенного потенциала милнаципрана.

Милнаципран влияет на фертильность у крыс и вызывает смерть эмбриона, предел безопасности отсутствует.

Введение милнаципрана крысам в последнем триместре беременности и во время лактации вызывало признаки токсичности у самки, оказывало влияние на жизнеспособность, рост и развитие потомства. Репродуктивные параметры потомства (фертильность самок) нарушались при дозах, вызывавших снижение массы тела. Предел безопасности воздействия на человека в исследования пренатального и постнатального развития не установлен. Проникновение милнаципрана и/или его метаболитов в молоко наблюдалось после введения милнаципрана лактирующим крысам.

Беременность

Количество данных о применении мирабегрона у беременных женщин ограничено. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Мирабегрон не рекомендован во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию.

Период грудного вскармливания

У грызунов мирабегрон выделяется с грудным молоком, следовательно, у человека также существует риск попадания препарата в грудное молоко. Исследования по изучению влияния мирабегрона на продукцию грудного молока, выделения мирабегрона с грудным молоком и воздействия на ребенка отсутствуют. Мирабегрон не следует применять у женщин в период кормления грудью.

Фертильность

В исследованиях на животных влияния мирабегрона на фертильность в нелетальных дозах не выявлено.

Не установлено, влияет ли мирабегрон на фертильность у человека.

Беременность

Клинические данные по применению милнаципрана во время беременности отсутствуют.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Сообщалось о неонатальном риске (риск у новорожденного) после применения ингибиторов обратного захвата серотонина во время беременности. Данный риск может быть связан с синдромом досрочного прекращения применения препарата либо с токсичностью серотонина.

В связи с этим не рекомендуется применять препарат Иксел во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацептивы.

Грудное вскармливание

Милнаципран проникает в грудное молоко. Препарат Иксел противопоказан в период грудного вскармливания.

Фертильность

Милнаципран влияет на фертильность у крыс и вызывает смерть эмбриона, предел безопасности отсутствует.

Данные о влиянии на фертильность у человека отсутствуют.

Запрещено применение препарата у детей, т.к. отсутствуют данные по эффективности и безопасности.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Мирабегрон в терапевтических дозах не продемонстрировал клинически значимого удлинения интервала QT в рамках проведенных исследований. Однако поскольку пациенты, принимающие препараты, которые могут провоцировать удлинение интервала QT, не принимали участие в указанных исследованиях с применением мирабегрона, то и влияние на такие категории пациентов не известно. Этой категории пациентов необходимо принимать мирабегрон с осторожностью.

Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии класса 1 С (например, флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Во время постмаркетингового наблюдения применения мирабегрона у пациентов с инфравезикальной обструкцией (ИФО) и у пациентов, уже принимающих холиноблокаторы для лечения ГМП, были отмечены случаи задержки мочи. Контролируемое клиническое исследование безопасности у пациентов с ИФО не обнаружило увеличения задержек мочи у пациентов, получавших мирабегрон, тем не менее, назначение мирабегрона должно осуществляться с осторожностью для пациентов с клинически значимой ИФО.

Мирабегрон также следует применять с осторожностью у пациентов, уже принимающих холиноблокаторы для лечения ГМП.

Мирабегрон может повышать АД. Рекомендуется измерять АД до начала лечения и периодически во время лечения мирабегроном, особенно у пациентов, страдающих артериальной гипертензией.

Пациентам с бессонницей или нервозностью на начальном этапе лечения может потребоваться временная симптоматическая терапия.

Применение милнаципрана у пациентов, имеющих в анамнезе манию и/или гипоманию должно осуществляться с осторожностью в связи с потенциальной возможностью обострения этих состояний. Если у пациента наблюдается переход к выраженной мании, применение милнаципрана должно быть прекращено.

При выявлении признаков поражения печени на фоне приема препарата Иксел его применение должно быть прекращено до выяснения причины.

Данные о взаимодействии милнаципрана с этанолом отсутствуют, тем не менее, рекомендуется избегать употребления алкоголя в период применения препарата Иксел.

У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы в связи с удлинением Т_1/2 милнаципрана.

У пациентов, имеющих в анамнезе нарушение оттока мочи, в частности, у пациентов с гиперплазией предстательной железы и другими болезнями мочеполовой системы, в связи с норадренергическим компонентом механизма действия милнаципран потенциально может вызывать (усиливать) нарушения оттока мочи, что требует соответствующего контроля.

У пациентов с артериальной гипертензией или заболеваниями сердца милнаципран потенциально может вызывать повышение АД и учащение сердечного ритма. Перед началом лечения милнаципраном, в период подбора доз и в период лечения требуется контролировать АД и ЧСС. Пациентам с повышенным АД и/или заболеваниями сердечно-сосудистой системы перед назначением милнаципрана желательно подобрать эффективную терапию. В случае стойкого повышения АД или ЧСС необходимо рассмотреть вопрос о прекращении терапии милнаципраном.

Милнаципран следует назначать с осторожностью у пациентов с высоким внутриглазным давлением или риском развития закрытоугольной глаукомы.

У пациентов с эпилепсией (в т.ч. в анамнезе) в случае возникновения судорог следует полностью прекратить применение препарата Иксел.

Наблюдались случаи гипонатриемии при применении ингибиторов обратного захвата серотонина, возможно, в связи с синдромом неадекватной секреции АДГ. Необходима осторожность при применении милнаципрана у пожилых пациентов, у пациентов, принимающих диуретики или другие препараты, вызывающие гипонатриемию, а также у пациентов с циррозом печени или нарушениями питания.

Описаны случаи развития кровотечений, иногда серьезных, при применении ингибиторов обратного захвата серотонина. Необходима осторожность при совместном применении милнаципрана с пероральными антикоагулянтами, антиагрегантами (в т.ч. ацетилсалициловой кислотой, другими НПВП), а также другими препаратами, повышающими риск возникновения кровотечения. Также следует соблюдать осторожность при применении милнаципрана у пациентов, имеющих нарушения свертываемости крови в анамнезе.

Суицид/суицидальные мысли или ухудшение клинических симптомов

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, причинения себе вреда и суицида. Данный риск сохраняется до наступления значимой ремиссии. Необходимо внимательное наблюдение за состоянием пациента в течение первых нескольких недель лечения или более, до наступления улучшения клинических симптомов. Согласно накопленному клиническому опыту, риск суицида может повышаться на ранних стадиях выздоровления.

Известно, что пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, или пациенты, проявляющие значительно выраженное суицидальное мышление еще до начала лечения, имеют более высокий риск возникновения суицидальных мыслей или попыток самоубийства. Такие пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением в течение всего периода лечения. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что у пациентов моложе 25 лет повышен риск суицидального поведения при приеме антидепрессантов по сравнению с приемом плацебо. Лекарственная терапия, особенно на начальном этапе и при коррекции дозы, должна сопровождаться тщательным медицинским наблюдением, особенно за пациентами из группы высокого риска.

Пациентов, а также лиц, осуществляющих уход за пациентами, следует предупредить о необходимости контролировать любые проявления клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, а также необычных изменений в поведении, и незамедлительно обращаться за консультацией к специалисту при появлении этих симптомов.

Сексуальная дисфункция

При терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (норэпинефрина) (ИОЗСН) могут появляться симптомы сексуальной дисфункции. Сообщалось о случаях сохранении симптомов сексуальной дисфункции и после отмены СИОЗС/ИОЗСН.

Сообщалось о случаях развития симптомов сексуальной дисфункции, возможно, свидетельствующих о синдроме отмены, у пациентов, прекративших лечение милнаципраном.

Поэтому при отмене терапии дозу милнаципрана рекомендуется снижать постепенно.

Использование в педиатрии

Суицидальное поведение (попытка суицида и суицидальные мысли) и враждебность (агрессия, оппозиционное поведение и гнев) были более частыми явлениями в клинических исследованиях у детей и подростков, принимавших антидепрессанты, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Отсутствуют долгосрочные данные по безопасности применения милнаципрана у детей и подростков в отношении роста, созревания и когнитивного и поведенческого развития.

Препарат Иксел не рекомендуется применять у пациентов в возрасте младше 18 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В исследованиях у здоровых добровольцев не сообщалось об изменениях со стороны когнитивных или психомоторных функций. Тем не менее, при применении препарата возможно снижение ментальных и физических способностей, необходимых для выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Мирабегрон является умеренным ингибитором с зависимостью от времени изофермента CYP2D6 и слабым ингибитором изофермента CYP3A. В высоких концентрациях мирабегрон ингибировал транспорт лекарственных препаратов, осуществляемый за счет Р-гликопротеина.

Клинически значимое взаимодействие между мирабегроном и лекарственными средствами, которые ингибируют, активируют или являются субстратом одного из изоферментов CYP или переносчиков, не ожидаются, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов изофермента CYP2D6.

Концентрация мирабегрона (AUC) увеличилась в 1.8 раза под влиянием сильного ингибитора изоферментов CYP3A/P-gp кетоконазола у здоровых добровольцев. Коррекции дозы мирабегрона не требуется при совместном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A или P-gp. Однако у пациентов, страдающих легкой или умеренной почечной недостаточностью (рСКФ 30-89 мл/мин/1.73 м²) или легкой печеночной недостаточностью (класс А по шкале Чайлда-Пью), принимающих такие сильные ингибиторы изоферментов CYP3A, как итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая ежедневная доза мирабегрона составляет 25 мг независимо от приема пищи.

Вещества, индуцирующие изоферменты CYP3A или P-gp, снижают концентрацию мирабегрона в плазме.

У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует изофермент CYP2D6, активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения приема мирабегрона. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению C_max на 90% и AUC на 229% для одной дозы метопролола. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению C_max на 79% и AUC на 241% для одной дозы дезипрамина. Следует с осторожностью применять мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии класса I С (например, флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Мирабегрон является слабым ингибитором белка P-gp. Мирабегрон способствовал увеличению C_max и AUC на 29% и 27% соответственно при приеме с дигоксином здоровыми добровольцами. Для пациентов, которые начинают принимать мирабегрон и дигоксин одновременно, дигоксин подлежит приему в наименьшей дозе. При этом необходим мониторинг концентраций дигоксина в плазме крови и подбор дальнейшей эффективной дозы дигоксина по результатам контрольных анализов. Потенциал ингибирования белка P-gp мирабегроном следует принимать во внимание при назначении мирабегрона совместно с препаратами, транспортируемыми белками P-gp, например, дабигатраном.

Усиление влияния мирабегрона при совместном приеме с другим препаратами выражается в увеличении частоты пульса.

Представленная в разделе информация основана на исследованиях лекарственного взаимодействия милнаципрана у взрослых пациентов.

Серотониновый синдром

Серотониновый синдром может развиваться при совместном применении милнаципрана с препаратами, влияющими на серотонинергическую нейромедиаторную систему (необратимые ингибиторы МАО (ипрониазид), селективные ингибиторы МАО типа А (линезолид, моклобемид, метиленовый синий), петидин, трамадол, большая часть антидепрессантов, трава зверобоя (Hypericum perforatum)). Серотониновый синдром представляет потенциальную опасность для жизни пациента. Симптомы: нарушения пищеварения (диарея), изменения психического состояния и поведения (возбуждение, спутанность сознания, гипомания), нарушения двигательной функции (тремор, ригидность, миоклония, гиперрефлексия, атаксия), нарушения вегетативной нервной системы (неустойчивое АД, тахикардия, дрожь, гипертермия, возможна кома).

Противопоказанные комбинации

При совместном применении милнаципрана с необратимыми ингибиторами МАО (ипрониазид) - риск возникновения серотонинового синдрома. Интервал между окончанием терапии ингибитором МАО и началом терапии препаратом Иксел должен составлять не менее 2 недель. Интервал между завершением терапии препаратом Иксел и началом терапии ингибитором МАО должен составлять не менее 1 недели.

Нерекомендуемые комбинации

При совместном применении с альфа- и бета-адреномиметиками (для парентерального введения) - риск пароксизмальной гипертензии с возможной аритмией (подавление захвата катехоламинов симпатическими нервными волокнами).

При совместном применении с обратимыми ингибиторами МАО (линезолид, моклобемид, толоксатон, метиленовый синий) - риск развития серотонинового синдрома. Если применения данной комбинации невозможно избежать, необходимо осуществлять тщательное медицинское наблюдение за пациентом. Применение данной комбинации следует начинать с самой низкой рекомендованной дозы.

Комбинации, требующие осторожности

Следует соблюдать осторожность при совместном применении с эпинефрином (для введения п/к или в десну) - риск серьезного нарушения желудочкового ритма в результате повышения возбудимости миокарда. Необходимо ограничить скорость введения эпинефрина до менее 0.1 мг/10 мин или 0.3 мг/1 ч.

При совместном применении с препаратами лития - риск развития серотонинового синдрома. Необходимо регулярное медицинское наблюдение.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении с пероральными антикоагулянтами, препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов (например, НПВП, аспирин) или другими препаратами, повышающими риск развития кровотечения.

При совместном применении с сердечными гликозидами (дигоксин) - (парентеральный путь введения) - риск усиления гемодинамических эффектов.

При совместном применении с левомепромазином системная экспозиция милнаципрана повышалась на 20% у здоровых добровольцев. Более значимое повышение можно ожидать у пожилых пациентов или пациентов с нарушением функции почек.

Симптомы

После приема в дозе 200 мг: тошнота, повышенное потоотделение, запор.

После приема в дозах от 800 мг до 1000 мг (в монотерапии): рвота, затрудненное дыхание, тахикардия.

После приема в дозах от 1900 мг до 2800 мг (в сочетании с другими препаратами, в частности, бензодиазепинами) к описанным выше симптомам добавляются сонливость, гиперкапния, нарушения сознания.

Лечение

Специфического антидота к милнаципрану не существует. Лечение симптоматическое. Рекомендуется срочное промывание желудка, прием активированного угля. Медицинское наблюдение за пациентом должно продолжаться не менее 24 ч.