Бетмига и Ирузид

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) с симптомами недержания мочи, учащенного мочеиспускания и ургентных позывов к мочеиспусканию.

Принимают внутрь.

Разовая доза - 25-50 мг, в зависимости от функции почек и одновременно применяемой терапии. Частота приема - 1 раз/сут.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

В следующей таблице приведены рекомендованные ежедневные дозы для пациентов, страдающих почечной или печеночной недостаточностью, при наличии или отсутствии ингибиторов изофермента CYP3A.

*легкая стадия: рСКФ 60 - 89 мл/мин/1.73 м²; умеренная стадия: рСКФ 30 - 59 мл/мин/1.73 м²; тяжелая стадия: рСКФ 15 - 29 мл/мин/1.73 м²

** легкая стадия: класс А по шкале Чайлд-Пью; умеренная стадия: класс В по шкале Чайлд-Пью

Фиксированную комбинацию лизиноприл+гидрохлоротиазид принимают внутрь в начальной дозе 10 мг/12.5 мг 1 раз/сут.

При необходимости дозу можно увеличить до 20 мг+12.5 мг 1 раз/сут.

У пациентов с КК более 30 и менее 80 мл/мин данную комбинацию можно применять только после титрования дозы отдельных компонентов. Рекомендованная начальная доза лизиноприла при неосложненной почечной недостаточности составляет 5-10 мг.

Терминальная стадия почечной недостаточности (рСКФ<15 мл/мин/1.73 м² или пациенты, которым показано проведение гемодиализа); почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ 15-29 мл/мин/1.73 м²) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A; тяжелая стадия печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлда-Пью); тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое АД ≥180 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥110 мм рт.ст.; умеренная стадия печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлда-Пью) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A; детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности); беременность и период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к активному веществу.

Ангионевротический отек (в т.ч. отек Квинке в анамнезе, связанный с применением ингибиторов АПФ); анурия; почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин); гемодиализ с использованием высокопроточных мембран; гиперкальциемия; гипонатриемия; порфирия; прекома; печеночная кома; тяжелые формы сахарного диабета; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к лизиноприлу, другим ингибиторам АПФ или гидрохлоротиазиду и вспомогательным веществам применяемого препарата.

С осторожностью: аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия; двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки с прогрессирующей азотемией, состояние после трансплантации почек, почечная недостаточность средней и легкой степени (КК более 30 мл/мин); первичный гиперальдостеронизм; артериальная гипотензия; гипоплазия костного мозга; гипонатриемия (повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, находящихся на диете с ограничением соли); гиповолемические состояния (в т.ч. диарея, рвота); заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия); сахарный диабет; подагра; угнетение костномозгового кроветворения; гиперурикемия; гиперкалиемия; ИБС; цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения); тяжелая хроническая сердечная недостаточность; печеночная недостаточность; пожилой возраст.

Инфекции и инвазии: часто - инфекция мочевыводящих путей; нечасто - вагинальная инфекция, цистит.

Со стороны органа зрения: редко - отек век.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия; нечасто - учащенное сердцебиение, фибрилляция предсердий, повышение АД

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - диспепсия, гастрит, повышение активности ГГТ, АСТ, АЛТ; редко - отек губ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - крапивница, сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд; редко - лейкоцистокластический васкулит, пурпура, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - отечность суставов.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - вульвовагинальный зуд

*Обнаружено во время постмаркетингового применения

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, боль в груди; редко - ортостатическая гипотензия, тахикардия, брадикардия, появление симптомов сердечной недостаточности, нарушение AV-проводимости, инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в животе, сухость во рту, диарея, диспепсия, анорексия, изменение вкуса, панкреатит, гепатит (гепатоцеллюлярный и холестатический), желтуха, гипербилирубинемия; повышение активности печеночных трансаминаз (особенно при наличии в анамнезе заболеваний почек, сахарного диабета и реноваскулярной гипертензии).

Со стороны кожных покровов: крапивница, повышение потоотделения, фотосенсибилизация, кожный зуд, выпадение волос.

Со стороны нервной системы: лабильность настроения, нарушение концентрации внимания, парестезии, повышенная утомляемость, сонливость, судорожные подергивания мышц конечностей и губ; редко - астенический синдром, спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, сухой кашель, бронхоспазм, апноэ.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, анемия (снижение концентрации гемоглобина, гематокрита, эритроцитопения).

Аллергические реакции: ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани, кожные высыпания, зуд, лихорадка, васкулит, положительные реакции на антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови, уремия, олигурия/анурия, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: гиперкалиемия и/или гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипохлоремия, гиперкальциемия, гиперурикемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение толерантности к глюкозе, обострение подагры.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артрит, миалгия, снижение потенции.

Общие реакции: лихорадка.

Селективный агонист β₃-адренорецепторов. В исследованиях при воздействии мирабегрона продемонстрировано расслабление гладких мышц мочевого пузыря у крыс и в изолированном препарате человеческих тканей, а также увеличение концентраций цАМФ в тканях мочевого пузыря у крыс. Таким образом, мирабегрон улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счет стимуляции β₃-адренорецепторов, расположенных в его стенке.

В исследованиях продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов, ранее получавших м-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), так и у пациентов без анамнеза предыдущей терапии м-холиноблокаторами.

Мирабегрон также был эффективен у пациентов с ГМП, которые прекратили лечение м-холиноблокаторами из-за отсутствия эффекта.

В ходе 12-неделыюго исследования у мужчин с симптомами со стороны нижних мочевых путей (СНМП) и инфравезикальной обструкцией (ИВО) продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость мирабегрона в дозах 50 и 100 мг 1 раз/сут, а также отсутствие влияния мирабегрона на цистометрические показатели.

Изменения частоты пульса и величины АД на фоне лечения являются обратимыми и проходят после его отмены .

Комбинированный антигипертензивный препарат, который содержит ингибитор АПФ лизиноприл и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид. Оказывает антигипертензивное и диуретическое действие. Гипотензивный эффект обоих компонентов аддитивный.

Лизиноприл - ингибитор АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности к нагрузкам у больных хронической сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин-ангиотензиновые системы. При длительном применении уменьшается выраженность гипертрофии миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Антигипертензивный эффект начинается приблизительно через 6 ч и сохраняется в течение 24 ч. Продолжительность эффекта также зависит от величины дозы. Начало действия - через 1 ч. Максимальный эффект определяется через 6-7 ч. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 мес.

При резкой отмене препарата не наблюдается выраженного повышения АД.

Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. У пациентов с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия.

Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у больных с сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальный уровень АД.

Диуретический эффект развивается через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч и сохраняется на протяжении 6-12 ч. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели.

После перорального применения мирабегрон всасывается в кровоток и достигает C_max в плазме крови в промежуток времени между тремя и четырьмя часами после приема. В исследованиях выявлено повышение абсолютной биодоступности с 29% до 35% после повышения дозы с 25 до 50 мг. При этом среднее значение C_max и величина AUC возрастали более чем пропорционально дозе. C_ss достигается через 7 дней приема мирабегрона однократно в сутки. После многократного применения 1 раз/сут C_ss мирабегрона в плазме крови примерно в 2 раза превышают таковые после однократного приема препарата.

Мирабегрон интенсивно распределяется в организме. V_d в стабильных условиях (V_ss) составляет, примерно, 1670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71%) с белками в плазме крови, а также демонстрирует сродство средней степени с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Мирабегрон распределяется до эритроцитов. Концентрации ¹⁴С-мирабегрона в эритроцитах были в 2 раза выше, чем в плазме (как показали исследования in vitro).

Существует много путей метаболизма мирабегрона в организме, в т.ч. деалкилирование, окисление, (прямое) глюкуронирование и амидный гидролиз. После-однократного введения С-мирабегрона основным циркулирующим компонентом является мирабегрон. В плазме крови человека обнаружено 2 основных метаболита мирабегрона: оба являются глюкуронидами (метаболиты фазы II) и составляют, соответственно, 16% и 11% от общей концентрации препарата. Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Несмотря на участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона в условиях in vitro, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика.

Общий плазменный клиренс составляет около 57 л/ч. Конечный T_1/2 примерно 50 ч. Почечный клиренс — примерно 13 л/ч, что соответствует почти 25% величины общего клиренса. Основные механизмы выведения почками — активная канальцевая секреция и клубочковая фильтрация. Количество выделенного с мочой неизмененного мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6.0% после приема препарата в суточной дозе 25 мг до 12.2% после приема суточной дозы 100 мг. После приема 160 мг С-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55% радиометки обнаружено в моче и 34% - в кале. Фракция неизмененного мирабегрона составила примерно 45% от всего меченого изотопом препарата в моче, что указывало на присутствие метаболитов. Большая часть меченого изотопом препарата в кале была представлена неизмененным мирабегроном.

Лизиноприл

После приема лизиноприла внутрь C_max в сыворотке крови достигается через 7 ч. Слабо связывается с белками плазмы. Средняя степень абсорбции лизиноприла составляет около 25%, при значительной межиндивидуальной вариабельности (6-60%). Пища не влияет на всасывание лизиноприла. Лизиноприл не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде исключительно почками. После многократного введения эффективный Т_1/2 лизиноприла составляет 12 ч. Нарушение функции почек замедляет выведение лизиноприла, но это замедление становится клинически значимым только тогда, когда скорость клубочковой фильтрации уменьшается ниже 30 мл/мин. У пациентов пожилого возраста отмечается в среднем в 2 раза выше уровень максимальной концентрации препарата в крови и AUC, по сравнению с пациентами более молодого возраста. Лизиноприл выводится из организма путем гемодиализа. В небольшой степени проникает через ГЭБ.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь C_max гидрохлоротиазида достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность оценивается по кумулятивной почечной экскреции гидрохлоротиазида и составляет около 60%. Связывание с белками плазмы крови составляет 40-70%. V_d - 0.8±0.3 л/кг. Не метаболизируется в организме человека и выводится с мочой практически в неизмененном виде. Около 60% дозы принятой внутрь выводится в течение 48 ч. Почечный клиренс составляет около 250-300 мл/мин. Т_1/2 - 10-15 ч. Наблюдается разница в плазменных концентрациях у мужчин и женщин. У женщин имеется тенденция к клинически значимому увеличению в плазме крови концентрации гидрохлоротиазида. У пациентов с нарушенной функцией почек скорость выведения гидрохлоротиазида снижена. Исследования, проведенные с участием пациентов с КК 90 мл/мин, показали, что T_1/2 гидрохлоротиазида увеличивается. У пациентов со сниженной функцией почек T_1/2 около 34 ч.

Беременность

Количество данных о применении мирабегрона у беременных женщин ограничено. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Мирабегрон не рекомендован во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию.

Период грудного вскармливания

У грызунов мирабегрон выделяется с грудным молоком, следовательно, у человека также существует риск попадания препарата в грудное молоко. Исследования по изучению влияния мирабегрона на продукцию грудного молока, выделения мирабегрона с грудным молоком и воздействия на ребенка отсутствуют. Мирабегрон не следует применять у женщин в период кормления грудью.

Фертильность

В исследованиях на животных влияния мирабегрона на фертильность в нелетальных дозах не выявлено.

Не установлено, влияет ли мирабегрон на фертильность у человека.

Применение лизиноприла при беременности противопоказано.

Если установлена беременность, прием препарата следует немедленно прекратить. Прием ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод (возможны выраженное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, внутриутробная смерть). Данных о негативных влияниях препарата на плод в случае применения в I триместре нет. За новорожденными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.

При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует отменить.

Запрещено применение препарата у детей, т.к. отсутствуют данные по эффективности и безопасности.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Мирабегрон в терапевтических дозах не продемонстрировал клинически значимого удлинения интервала QT в рамках проведенных исследований. Однако поскольку пациенты, принимающие препараты, которые могут провоцировать удлинение интервала QT, не принимали участие в указанных исследованиях с применением мирабегрона, то и влияние на такие категории пациентов не известно. Этой категории пациентов необходимо принимать мирабегрон с осторожностью.

Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии класса 1 С (например, флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Во время постмаркетингового наблюдения применения мирабегрона у пациентов с инфравезикальной обструкцией (ИФО) и у пациентов, уже принимающих холиноблокаторы для лечения ГМП, были отмечены случаи задержки мочи. Контролируемое клиническое исследование безопасности у пациентов с ИФО не обнаружило увеличения задержек мочи у пациентов, получавших мирабегрон, тем не менее, назначение мирабегрона должно осуществляться с осторожностью для пациентов с клинически значимой ИФО.

Мирабегрон также следует применять с осторожностью у пациентов, уже принимающих холиноблокаторы для лечения ГМП.

Мирабегрон может повышать АД. Рекомендуется измерять АД до начала лечения и периодически во время лечения мирабегроном, особенно у пациентов, страдающих артериальной гипертензией.

Симптоматическая гипотензия может возникать после приема начальной дозы препарата. Такие случаи встречаются чаще у больных, у которых была потеря жидкости и электролитов вследствие предшествовавшего лечения диуретиками. Поэтому необходимо прекратить прием диуретиков за 2-3 дня до начала лечения данной комбинацией.

Чаще всего выраженное снижение АД возникает при уменьшении о ОЦК, вызванном терапией диуретиками, уменьшением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью с одновременной почечной недостаточностью или без нее, возможно выраженное снижение АД. Оно чаще выявляется у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, как следствие применения диуретиков в высоких дозах, гипонатриемии или нарушенной функции почек. Таким пациентам в начале лечения требуется строгий медицинский контроль. Такой же подход необходим при назначении препарата пациентам с ИБС, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

До начала лечения по возможности следует нормализовать концентрацию натрия и/или восполнить уменьшенный ОЦК тщательно контролировать действие начальной дозы препарата на больного.

При хронической сердечной недостаточности выраженное снижение АД после начала лечения ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Отмечены случаи острой почечной недостаточности.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, получавших АПФ ингибиторы, отмечалось повышение мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимое после прекращения лечения. Это чаще наблюдалось у пациентов с почечной недостаточностью.

Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани отмечался редко у больных, лечившихся ингибиторами АПФ, включая лизиноприл, который может возникнуть в любой период лечения. В таком случае лечение лизиноприлом необходимо как можно скорее прекратить и за больным установить наблюдение до полной регрессии симптомов. В случаях, когда возник отек только лица и губ, состояние чаще всего проходит без лечения, однако, возможно назначение антигистаминных средств. Ангионевротический отек с отеком гортани может быть фатальным. Когда охвачены язык, надгортанник или гортань может произойти обструкция дыхательных путей, поэтому надо немедленно проводить соответствующую терапию (0.3-0.5 мл раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 п/к) и/или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

У пациентов, у которых в анамнезе уже был ангионевротический отек, не связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ, может быть повышен риск его развития во время лечения ингибитором АПФ.

При применении ингибитора АПФ отмечался кашель. Кашель сухой, длительный, который исчезает после прекращения лечения ингибитором АПФ. При дифференциальном диагнозе кашля, надо учитывать и кашель, вызванный применением ингибитора АПФ.

Анафилактическая реакция отмечена и у больных, подвергнутых гемодиализу с использованием диализных мембран с высокой проницаемостью (AN69 ), которые одновременно принимают ингибиторы АПФ. В таких случаях надо рассмотреть возможность применения другого типа мембраны для диализа или другого антигипертензивного средства.

При применении препаратов, снижающих АД, у больных при обширном хирургическом вмешательстве или во время общей анестезии лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II.

Выраженное снижение АД, которое считают следствием этого механизма, можно устранить путем увеличения ОЦК.

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

В некоторых случаях отмечалась гиперкалиемия. Факторы риска для развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет, прием препаратов калия или препаратов, вызывающих увеличение концентрации калия в крови (например, гепарин), особенно у больных с нарушенной функцией почек.

У пациентов, у которых существует риск симптоматической гипотензии (находящихся на диете с ограничением соли) с или без гипонатриемии, а также у пациентов, которые получали высокие дозы диуретиков, перед началом лечения следует скомпенсировать потерю жидкости и солей.

Тиазидные диуретики способны влиять на толерантность к глюкозе, поэтому необходимо корректировать дозы гипогликемических средств для приема внутрь.

Тиазидные диуретики могут снижать выделение кальция почками и вызывать гиперкальциемию. Выраженная гиперкальциемия может быть симптомом скрытого гиперпаратиреоза. Рекомендуется прекратить лечение тиазидными диуретиками до проведения теста по оценке функции паращитовидных желез.

В период лечения препаратом необходим регулярный контроль в плазме крови калия, глюкозы, мочевины, липидов.

В период лечения не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, т.к. этанол усиливает гипотензивное действие препарата.

Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений, жаркой погоде (риск развития дегидратации и чрезмерного снижения АД из-за снижения ОЦК).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно головокружение, особенно в начале курса лечения.

Мирабегрон является умеренным ингибитором с зависимостью от времени изофермента CYP2D6 и слабым ингибитором изофермента CYP3A. В высоких концентрациях мирабегрон ингибировал транспорт лекарственных препаратов, осуществляемый за счет Р-гликопротеина.

Клинически значимое взаимодействие между мирабегроном и лекарственными средствами, которые ингибируют, активируют или являются субстратом одного из изоферментов CYP или переносчиков, не ожидаются, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов изофермента CYP2D6.

Концентрация мирабегрона (AUC) увеличилась в 1.8 раза под влиянием сильного ингибитора изоферментов CYP3A/P-gp кетоконазола у здоровых добровольцев. Коррекции дозы мирабегрона не требуется при совместном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A или P-gp. Однако у пациентов, страдающих легкой или умеренной почечной недостаточностью (рСКФ 30-89 мл/мин/1.73 м²) или легкой печеночной недостаточностью (класс А по шкале Чайлда-Пью), принимающих такие сильные ингибиторы изоферментов CYP3A, как итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая ежедневная доза мирабегрона составляет 25 мг независимо от приема пищи.

Вещества, индуцирующие изоферменты CYP3A или P-gp, снижают концентрацию мирабегрона в плазме.

У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует изофермент CYP2D6, активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения приема мирабегрона. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению C_max на 90% и AUC на 229% для одной дозы метопролола. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению C_max на 79% и AUC на 241% для одной дозы дезипрамина. Следует с осторожностью применять мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии класса I С (например, флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Мирабегрон является слабым ингибитором белка P-gp. Мирабегрон способствовал увеличению C_max и AUC на 29% и 27% соответственно при приеме с дигоксином здоровыми добровольцами. Для пациентов, которые начинают принимать мирабегрон и дигоксин одновременно, дигоксин подлежит приему в наименьшей дозе. При этом необходим мониторинг концентраций дигоксина в плазме крови и подбор дальнейшей эффективной дозы дигоксина по результатам контрольных анализов. Потенциал ингибирования белка P-gp мирабегроном следует принимать во внимание при назначении мирабегрона совместно с препаратами, транспортируемыми белками P-gp, например, дабигатраном.

Усиление влияния мирабегрона при совместном приеме с другим препаратами выражается в увеличении частоты пульса.

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид), препараты калия, заменители соли, содержащие калий - повышение риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Вазодилататоры, барбитураты, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, этанол - усиление гипотензивного действия.

НПВС, эстрогены - уменьшение антигипертензивного действия лизиноприла.

Препараты лития - замедление выведения лития из организма (усиление кардиотоксического и нейротоксического действия лития).

Антациды, колестирамин - снижается всасывание из ЖКТ.

Усиление нейротоксичности салицилатов.

Уменьшение действия гипогликемических препаратов для приема внутрь, норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрических препаратов.

Усиление эффектов (включая побочные) сердечных гликозидов, действия периферических миорелаксантов, уменьшение выведения хинидина.

Уменьшает эффективность пероральных контрацептивов.

При одновременном приеме метилдопы повышается риск развития гемолиза.

Этанол усиливает гипотензивный эффект данной комбинации.