Бетмига и Рулид

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) с симптомами недержания мочи, учащенного мочеиспускания и ургентных позывов к мочеиспусканию.

• инфекции верхних дыхательных путей: острые фарингиты, тонзиллиты, синуситы;
• инфекции нижних дыхательных путей: пневмония (в т.ч. вызванная такими атипичными возбудителями, как Chlamydia psittaci, Chlamydia pneumonia, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Legionella pneumophilia и др.), бронхит, бактериальные инфекции при хронических обструктивных заболеваниях легких;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• генитальные инфекции (кроме гонореи), включая уретриты, цервико-вагиниты;
• инфекции в одонтологии.

Принимают внутрь.

Разовая доза - 25-50 мг, в зависимости от функции почек и одновременно применяемой терапии. Частота приема - 1 раз/сут.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

В следующей таблице приведены рекомендованные ежедневные дозы для пациентов, страдающих почечной или печеночной недостаточностью, при наличии или отсутствии ингибиторов изофермента CYP3A.

*легкая стадия: рСКФ 60 - 89 мл/мин/1.73 м²; умеренная стадия: рСКФ 30 - 59 мл/мин/1.73 м²; тяжелая стадия: рСКФ 15 - 29 мл/мин/1.73 м²

** легкая стадия: класс А по шкале Чайлд-Пью; умеренная стадия: класс В по шкале Чайлд-Пью

Взрослым назначают 150 мг рокситромицина внутрь с интервалом в 12 ч. При этом суточная доза составляет 300 мг. Возможно назначение 300 мг однократно в сутки.

Детям (масса тела свыше 40 кг) назначают 150 мг рокситромицина внутрь с интервалом в 12 ч. Суточная доза составляет 300 мг.

Данная лекарственная форма не применяется у детей младше 4 лет!

У пожилых больных дозировка и суточная доза рокситромицина не изменяется.

При наличии почечной недостаточности рокситромицин назначается в дозе 150 мг 2 раза/сут.

У больных с печеночной недостаточностью 150 мг назначается однократно.

Длительность приема рокситромицина зависит от показания к применению, тяжести инфекционного процесса и активности возбудителя.

Рокситромицин принимается до приема пищи перорально 1 или 2 раза/сут.

Таблетка должна запиваться достаточным количеством воды.

Терминальная стадия почечной недостаточности (рСКФ<15 мл/мин/1.73 м² или пациенты, которым показано проведение гемодиализа); почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ 15-29 мл/мин/1.73 м²) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A; тяжелая стадия печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлда-Пью); тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое АД ≥180 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥110 мм рт.ст.; умеренная стадия печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлда-Пью) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A; детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности); беременность и период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к активному веществу.

• одновременный прием препаратов типа эрготамина и дигидроэрготамина;
• повышенная чувствительность к макролидам.

Совместное применение с производными эрготамина и эрготаминоподобными сосудосуживающими средствами не допускается, так как может привести к развитию "эрготизма" и некрозу тканей конечностей.

С осторожностью применять у больных с тяжелой печеночной недостаточностью.

Инфекции и инвазии: часто - инфекция мочевыводящих путей; нечасто - вагинальная инфекция, цистит.

Со стороны органа зрения: редко - отек век.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия; нечасто - учащенное сердцебиение, фибрилляция предсердий, повышение АД

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - диспепсия, гастрит, повышение активности ГГТ, АСТ, АЛТ; редко - отек губ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - крапивница, сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд; редко - лейкоцистокластический васкулит, пурпура, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - отечность суставов.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - вульвовагинальный зуд

*Обнаружено во время постмаркетингового применения

Анафилактические реакции: ангионевротический отек, бронхоспазм, слабость, редко анафилактический шок.

Кожные реакции: сыпь, покраснение, уртикарии.

Желудочно-кишечные реакции: тошнота, рвота, боли в животе, диарея (очень редко с кровью).

Реакции со стороны печени: повышение печеночных ферментов (АЛТ, ACT , ЩФ). Холестатический или гепатоцеллюлярный острый гепатит.

Возможны небольшие изменения вкусовых и обонятельных ощущений.

В отдельных случаях наблюдались симптомы панкреатита.

Головокружение, головная боль, парестезии.

Возможно развитие суперинфекции ввиду роста нечувствительных микроорганизмов.

Селективный агонист β₃-адренорецепторов. В исследованиях при воздействии мирабегрона продемонстрировано расслабление гладких мышц мочевого пузыря у крыс и в изолированном препарате человеческих тканей, а также увеличение концентраций цАМФ в тканях мочевого пузыря у крыс. Таким образом, мирабегрон улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счет стимуляции β₃-адренорецепторов, расположенных в его стенке.

В исследованиях продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов, ранее получавших м-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), так и у пациентов без анамнеза предыдущей терапии м-холиноблокаторами.

Мирабегрон также был эффективен у пациентов с ГМП, которые прекратили лечение м-холиноблокаторами из-за отсутствия эффекта.

В ходе 12-неделыюго исследования у мужчин с симптомами со стороны нижних мочевых путей (СНМП) и инфравезикальной обструкцией (ИВО) продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость мирабегрона в дозах 50 и 100 мг 1 раз/сут, а также отсутствие влияния мирабегрона на цистометрические показатели.

Изменения частоты пульса и величины АД на фоне лечения являются обратимыми и проходят после его отмены .

Полусинтетический антибиотик группы макролидов для перорального применения. К препарату обычно чувствительны: Bordetella pertussis; Borrelia burgdorferi; Moraxella ( Branhamella ) catarrhalis; Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Chlamydia trachomatis, psittaci and pneumoniae, Clostridium spp. (в т.ч.Clostridium perfringens) ; Corynebacterium diptheriae; Enterococcus spp., Gardnerella vaginalis; Methi - S - Staphylococcus; Neisseria meningitidis; Helicobacter pylori; Legionella pneumophilia, Lysteria monocytogenes obiluncus; Mycoplasma pneumoniae; Pasteurella multocida; Peptostreptococcus spp., Porphyromonas spp., Propionibacterium acnes; Rhodococcus equi, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus spp.

К препарату умеренно чувствительны: Haemophilus influenzae, Ureaplasma urealyticum, Vibrio cholerae.

К препарату устойчивы: Acinetobacter spp, Bacteroides fragilis; Enterobacteriaceae; Methi-R Staphylococcus; Pseudomonas spp; Fusobacterium; Mycoplasma hominis, Nocardia.

После перорального применения мирабегрон всасывается в кровоток и достигает C_max в плазме крови в промежуток времени между тремя и четырьмя часами после приема. В исследованиях выявлено повышение абсолютной биодоступности с 29% до 35% после повышения дозы с 25 до 50 мг. При этом среднее значение C_max и величина AUC возрастали более чем пропорционально дозе. C_ss достигается через 7 дней приема мирабегрона однократно в сутки. После многократного применения 1 раз/сут C_ss мирабегрона в плазме крови примерно в 2 раза превышают таковые после однократного приема препарата.

Мирабегрон интенсивно распределяется в организме. V_d в стабильных условиях (V_ss) составляет, примерно, 1670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71%) с белками в плазме крови, а также демонстрирует сродство средней степени с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Мирабегрон распределяется до эритроцитов. Концентрации ¹⁴С-мирабегрона в эритроцитах были в 2 раза выше, чем в плазме (как показали исследования in vitro).

Существует много путей метаболизма мирабегрона в организме, в т.ч. деалкилирование, окисление, (прямое) глюкуронирование и амидный гидролиз. После-однократного введения С-мирабегрона основным циркулирующим компонентом является мирабегрон. В плазме крови человека обнаружено 2 основных метаболита мирабегрона: оба являются глюкуронидами (метаболиты фазы II) и составляют, соответственно, 16% и 11% от общей концентрации препарата. Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Несмотря на участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона в условиях in vitro, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика.

Общий плазменный клиренс составляет около 57 л/ч. Конечный T_1/2 примерно 50 ч. Почечный клиренс — примерно 13 л/ч, что соответствует почти 25% величины общего клиренса. Основные механизмы выведения почками — активная канальцевая секреция и клубочковая фильтрация. Количество выделенного с мочой неизмененного мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6.0% после приема препарата в суточной дозе 25 мг до 12.2% после приема суточной дозы 100 мг. После приема 160 мг С-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55% радиометки обнаружено в моче и 34% - в кале. Фракция неизмененного мирабегрона составила примерно 45% от всего меченого изотопом препарата в моче, что указывало на присутствие метаболитов. Большая часть меченого изотопом препарата в кале была представлена неизмененным мирабегроном.

У взрослых

Рокситромицин быстро всасывается после приема внутрь. Рокситромицин стабильнее других макролидов в кислой среде желудка. Прием препарата за 15 мин до еды не оказывает влияния на фармакокинетику. После приема препарата в дозе 150 мг C_max в крови составляет в среднем 6.6 мг/л и достигается через 2.2 ч. Прием препарата с интервалом в 12 ч обеспечивает сохранение эффективных концентраций в крови в течение суток. T_1/2 после однократного приема 150 мг составляет 10.5 ч.

После однократного приема 300 мг рокситромицина средняя C_max в крови составляет 9.7 мг/л и достигается через 1.5 ч.

При повторном назначении рокситромицина (150 мг 2 раза/сут, в течение 10 дней) равновесное состояние в плазме достигается между 2-4 днями, составляя C_max 9.3 мг/л.

Прием 300 мг рокситромицина каждые 24 ч в течение 11 дней обеспечил C_max на уровне 10.9 мг/л.

Рокситромицин хорошо проникает во многие ткани, особенно в легкие, в небные миндалины и предстательную железу. Препарат хорошо проникает также внутрь клеток, особенно в нейтрофильные лейкоциты и моноциты, стимулируя их фагоцитарную активность.

Связывание с белками крови составляет 96%, носит насыщаемый характер и уменьшается при концентрациях рокситромицина свыше 4 мг/л.

Рокситромицин метаболизируется лишь частично, более половины активного вещества выводится в неизменном виде преимущественно с калом, а также с мочой. У взрослых с нормальной функцией почек и печени 65% рокситромицина выводится с калом.

При почечной недостаточности выведение рокситромицина и его метаболитов через почки составляет примерно 10% от принятой дозы. Доза препарата не изменяется при почечной недостаточности.

При тяжелой печеночной недостаточности T_1/2 удлиняется (25 ч) и C_max увеличивается.

Менее чем 0.05% принятой дозы рокситромицина проникает в грудное молоко.

Беременность

Количество данных о применении мирабегрона у беременных женщин ограничено. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Мирабегрон не рекомендован во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию.

Период грудного вскармливания

У грызунов мирабегрон выделяется с грудным молоком, следовательно, у человека также существует риск попадания препарата в грудное молоко. Исследования по изучению влияния мирабегрона на продукцию грудного молока, выделения мирабегрона с грудным молоком и воздействия на ребенка отсутствуют. Мирабегрон не следует применять у женщин в период кормления грудью.

Фертильность

В исследованиях на животных влияния мирабегрона на фертильность в нелетальных дозах не выявлено.

Не установлено, влияет ли мирабегрон на фертильность у человека.

Рокситромицин противопоказан при беременности. Небольшие количества рокситромицина проникают в грудное молоко, поэтому необходимо прекратить кормление грудью или прием препарата.

Запрещено применение препарата у детей, т.к. отсутствуют данные по эффективности и безопасности.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Мирабегрон в терапевтических дозах не продемонстрировал клинически значимого удлинения интервала QT в рамках проведенных исследований. Однако поскольку пациенты, принимающие препараты, которые могут провоцировать удлинение интервала QT, не принимали участие в указанных исследованиях с применением мирабегрона, то и влияние на такие категории пациентов не известно. Этой категории пациентов необходимо принимать мирабегрон с осторожностью.

Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии класса 1 С (например, флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Во время постмаркетингового наблюдения применения мирабегрона у пациентов с инфравезикальной обструкцией (ИФО) и у пациентов, уже принимающих холиноблокаторы для лечения ГМП, были отмечены случаи задержки мочи. Контролируемое клиническое исследование безопасности у пациентов с ИФО не обнаружило увеличения задержек мочи у пациентов, получавших мирабегрон, тем не менее, назначение мирабегрона должно осуществляться с осторожностью для пациентов с клинически значимой ИФО.

Мирабегрон также следует применять с осторожностью у пациентов, уже принимающих холиноблокаторы для лечения ГМП.

Мирабегрон может повышать АД. Рекомендуется измерять АД до начала лечения и периодически во время лечения мирабегроном, особенно у пациентов, страдающих артериальной гипертензией.

При назначении препарата больным с печеночной недостаточностью необходима особая осторожность, контроль за функцией печени и корректировка дозы.

При назначении препарата больным с почечной недостаточностью, а также больным пожилого возраста, необходимости в корректировке дозы не возникает.

Мирабегрон является умеренным ингибитором с зависимостью от времени изофермента CYP2D6 и слабым ингибитором изофермента CYP3A. В высоких концентрациях мирабегрон ингибировал транспорт лекарственных препаратов, осуществляемый за счет Р-гликопротеина.

Клинически значимое взаимодействие между мирабегроном и лекарственными средствами, которые ингибируют, активируют или являются субстратом одного из изоферментов CYP или переносчиков, не ожидаются, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов изофермента CYP2D6.

Концентрация мирабегрона (AUC) увеличилась в 1.8 раза под влиянием сильного ингибитора изоферментов CYP3A/P-gp кетоконазола у здоровых добровольцев. Коррекции дозы мирабегрона не требуется при совместном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A или P-gp. Однако у пациентов, страдающих легкой или умеренной почечной недостаточностью (рСКФ 30-89 мл/мин/1.73 м²) или легкой печеночной недостаточностью (класс А по шкале Чайлда-Пью), принимающих такие сильные ингибиторы изоферментов CYP3A, как итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая ежедневная доза мирабегрона составляет 25 мг независимо от приема пищи.

Вещества, индуцирующие изоферменты CYP3A или P-gp, снижают концентрацию мирабегрона в плазме.

У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует изофермент CYP2D6, активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения приема мирабегрона. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению C_max на 90% и AUC на 229% для одной дозы метопролола. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению C_max на 79% и AUC на 241% для одной дозы дезипрамина. Следует с осторожностью применять мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии класса I С (например, флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Мирабегрон является слабым ингибитором белка P-gp. Мирабегрон способствовал увеличению C_max и AUC на 29% и 27% соответственно при приеме с дигоксином здоровыми добровольцами. Для пациентов, которые начинают принимать мирабегрон и дигоксин одновременно, дигоксин подлежит приему в наименьшей дозе. При этом необходим мониторинг концентраций дигоксина в плазме крови и подбор дальнейшей эффективной дозы дигоксина по результатам контрольных анализов. Потенциал ингибирования белка P-gp мирабегроном следует принимать во внимание при назначении мирабегрона совместно с препаратами, транспортируемыми белками P-gp, например, дабигатраном.

Усиление влияния мирабегрона при совместном приеме с другим препаратами выражается в увеличении частоты пульса.

Не рекомендуется одновременный прием терфенадина, ввиду повышения концентрации последнего при одновременном приеме макролидных антибиотиков, что может приводить к развитию тяжелых желудочковых аритмий. Хотя данное осложнение не было отмечено у рокситромицина, и в исследованиях на добровольцах не было показано каких-либо фармакокинетических взаимодействий или изменений на ЭКГ, не рекомендуется сочетание рокситромицина и терфенадина.

Прием таких препаратов, как астемизол, цизаприд, пимозид может приводить к удлинению интервала QT и/или тяжелым аритмиям сердца, в результате увеличения их сывороточной концентрации, в результате конкурентного влияния за изофермент CYP 3A между вышеназванными препаратами и макролидными антибиотиками.

Взаимодействие с варфарином, карбамазепином, ранитидином, антацидами и оральными контрацептивами отсутствует.

При одновременном назначении рокситромицина с антагонистами витамина К рекомендуется следить за протромбиновым временем или международным нормализованным отношением (INR).

Рокситромицин может замещать протеин связанный дизопирамид, приводя к повышению сывороточного уровня дизопирамида. Рекомендовано мониторирование ЭКГ и, по возможности, определение уровня дизопирамида в сыворотке.

При одновременном приеме с дигоксином возможно увеличение абсорбции последнего. Рекомендуется следить за электрокардиограммой и сывороточным уровнем сердечного гликозида. Это обязательно при появлении симптомов передозировки сердечных гликозидов.

Рокситромицин может увеличивать период полувыведения мидазолама, приводя к усилению и удлинению его действия.

При передозировке необходимо промывание желудка и симптоматическая терапия. Специфического антидота не существует.