Бетмига и Санпраз

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) с симптомами недержания мочи, учащенного мочеиспускания и ургентных позывов к мочеиспусканию.

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в фазе обострения), эрозивный гастрит (в т. ч. связанные с приемом НПВП);
• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ): эрозивный рефлюкс-эзофагит (лечение), симптоматическое лечение ГЭРБ (т.е. НЭРБ – неэрозивная рефлюксная болезнь);
• синдром Золлингера-Эллисона;
• эрадикация Helicobacter pylori в комбинации с антибактериальными средствами;
• лечение и профилактика стрессовых язв, а также их осложнений (кровотечение, перфорация, пенетрация).

Принимают внутрь.

Разовая доза - 25-50 мг, в зависимости от функции почек и одновременно применяемой терапии. Частота приема - 1 раз/сут.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

В следующей таблице приведены рекомендованные ежедневные дозы для пациентов, страдающих почечной или печеночной недостаточностью, при наличии или отсутствии ингибиторов изофермента CYP3A.

*легкая стадия: рСКФ 60 - 89 мл/мин/1.73 м²; умеренная стадия: рСКФ 30 - 59 мл/мин/1.73 м²; тяжелая стадия: рСКФ 15 - 29 мл/мин/1.73 м²

** легкая стадия: класс А по шкале Чайлд-Пью; умеренная стадия: класс В по шкале Чайлд-Пью

Данная лекарственная форма Санпраза показана только для в/в введения. Препарат рекомендован только в тех случаях, когда пероральный прием пантопразола не показан. Как только появляется возможность проведения пероральной терапии, в/в введение должно быть прекращено.

Рекомендованной дозой при в/в введении является введение содержимого одного флакона (40 мг пантопразола) 1 раз/сут. Данные по в/в введению допускают применение в течение 7-10 дней, продление курса лечения зависит от клинической необходимости.

При длительном лечении синдрома Золлингера-Эллисона и других патологических гиперсекреторных состояниях рекомендованная суточная доза в начале лечения составляет 80 мг Санпраза. После этого доза может быть увеличена или уменьшена. В случае применения препарата в суточной дозе свыше 80 мг, доза должна быть разделена и вводиться 2 раза/сут. Возможно временное увеличение суточной дозы до 160 мг Санпраза.

При эрадикации Helicobacter pylori в комбинации с антибактериальными средствами рекомендованная суточная доза составляет 80 мг Санпраза в течение 7-10 дней, доза должна быть разделена и вводиться 2 раза/сут.

При тяжелых нарушениях функции печени суточную дозу необходимо снизить до 20 мг пантопразола. Кроме того, во время лечения препаратом таким пациентам необходим регулярный контроль за активностью печеночных ферментов. В случае повышения активности печеночных ферментов лечение необходимо прекратить.

Пациентам пожилого возраста, а также пациентам с нарушенной функцией почек (включая больных, находящихся на гемодиализе) нет необходимости в повышении суточной дозы пантопразола 40 мг.

Правила приготовления и введения препарата

Содержимое флакона до проведения инъекции необходимо восстановить с помощью 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида.

Этот раствор вводится струйно или производится инфузия после смешивания со 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида, 5% раствора глюкозы или 10% раствора глюкозы. Значение рН готового к применению раствора должно находиться в пределах 9-10.

Длительность введения должна составлять 2-15 мин. Приготовленный раствор следует использовать в течение 3 ч после приготовления.

Терминальная стадия почечной недостаточности (рСКФ<15 мл/мин/1.73 м² или пациенты, которым показано проведение гемодиализа); почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ 15-29 мл/мин/1.73 м²) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A; тяжелая стадия печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлда-Пью); тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое АД ≥180 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥110 мм рт.ст.; умеренная стадия печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлда-Пью) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A; детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности); беременность и период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к активному веществу.

• диспепсия невротического генеза;
• злокачественные заболевания ЖКТ;
• детский возраст (из-за отсутствия данных о применении препарата в педиатрической практике);
• повышенная чувствительность к пантопразолу.

С осторожностью назначают препарат при печеночной недостаточности.

Инфекции и инвазии: часто - инфекция мочевыводящих путей; нечасто - вагинальная инфекция, цистит.

Со стороны органа зрения: редко - отек век.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия; нечасто - учащенное сердцебиение, фибрилляция предсердий, повышение АД

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - диспепсия, гастрит, повышение активности ГГТ, АСТ, АЛТ; редко - отек губ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - крапивница, сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд; редко - лейкоцистокластический васкулит, пурпура, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - отечность суставов.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - вульвовагинальный зуд

*Обнаружено во время постмаркетингового применения

При приеме Санпраза в соответствии с показаниями и в рекомендуемых дозах побочные явления возникают крайне редко.

Со стороны ЦНС: иногда - головная боль; редко - депрессия, галлюцинации (особенно у предрасположенных пациентов), дезориентация и спутанность сознания; в единичных случаях - головокружение или нарушение зрения.

Со стороны пищеварительной системы: иногда - боли в верхней части живота, диарея, запор, метеоризм; редко - тошнота, рвота, сухость во рту; очень редко - гепатоцеллюлярная недостаточность, приводящая к желтухе с или без печеночной недостаточности, повышение активности ферментов печени (трансаминазы, глютамилтранспептидазы).

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия; в единичных случаях - миалгии.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Аллергические реакции: очень редко - анафилактические реакции, включая анафилактический шок, крапивница, ангионевротический отек.

Дерматологические реакции: очень редко - зуд, кожная сыпь, тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, светочувствительность, синдром Лайелла);

Местные реакции: очень редко - флебит, тромбофлебит.

Прочие: очень редко - периферические отеки, повышение триглицеридов, интерстициальный нефрит; в единичных случаях - повышение температуры тела.

Селективный агонист β₃-адренорецепторов. В исследованиях при воздействии мирабегрона продемонстрировано расслабление гладких мышц мочевого пузыря у крыс и в изолированном препарате человеческих тканей, а также увеличение концентраций цАМФ в тканях мочевого пузыря у крыс. Таким образом, мирабегрон улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счет стимуляции β₃-адренорецепторов, расположенных в его стенке.

В исследованиях продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов, ранее получавших м-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), так и у пациентов без анамнеза предыдущей терапии м-холиноблокаторами.

Мирабегрон также был эффективен у пациентов с ГМП, которые прекратили лечение м-холиноблокаторами из-за отсутствия эффекта.

В ходе 12-неделыюго исследования у мужчин с симптомами со стороны нижних мочевых путей (СНМП) и инфравезикальной обструкцией (ИВО) продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость мирабегрона в дозах 50 и 100 мг 1 раз/сут, а также отсутствие влияния мирабегрона на цистометрические показатели.

Изменения частоты пульса и величины АД на фоне лечения являются обратимыми и проходят после его отмены .

Ингибитор H⁺-K⁺-АТФ-азы. Блокирует заключительную стадию секреции хлороводородной (соляной) кислоты, снижая базальную и стимулированную (независимо от природы раздражителя) секрецию. При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, снижение желудочной секреции повышает чувствительность микроогранизма к антибиотикам.

Не влияет на моторику ЖКТ.

При в/в введении 80 мг антисекреторный эффект достигает максимума в течение 1 ч и сохраняется 24 ч. Секреторная активность нормализуется через 3-4 дня после окончания приема препарата.

После перорального применения мирабегрон всасывается в кровоток и достигает C_max в плазме крови в промежуток времени между тремя и четырьмя часами после приема. В исследованиях выявлено повышение абсолютной биодоступности с 29% до 35% после повышения дозы с 25 до 50 мг. При этом среднее значение C_max и величина AUC возрастали более чем пропорционально дозе. C_ss достигается через 7 дней приема мирабегрона однократно в сутки. После многократного применения 1 раз/сут C_ss мирабегрона в плазме крови примерно в 2 раза превышают таковые после однократного приема препарата.

Мирабегрон интенсивно распределяется в организме. V_d в стабильных условиях (V_ss) составляет, примерно, 1670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71%) с белками в плазме крови, а также демонстрирует сродство средней степени с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Мирабегрон распределяется до эритроцитов. Концентрации ¹⁴С-мирабегрона в эритроцитах были в 2 раза выше, чем в плазме (как показали исследования in vitro).

Существует много путей метаболизма мирабегрона в организме, в т.ч. деалкилирование, окисление, (прямое) глюкуронирование и амидный гидролиз. После-однократного введения С-мирабегрона основным циркулирующим компонентом является мирабегрон. В плазме крови человека обнаружено 2 основных метаболита мирабегрона: оба являются глюкуронидами (метаболиты фазы II) и составляют, соответственно, 16% и 11% от общей концентрации препарата. Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Несмотря на участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона в условиях in vitro, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика.

Общий плазменный клиренс составляет около 57 л/ч. Конечный T_1/2 примерно 50 ч. Почечный клиренс — примерно 13 л/ч, что соответствует почти 25% величины общего клиренса. Основные механизмы выведения почками — активная канальцевая секреция и клубочковая фильтрация. Количество выделенного с мочой неизмененного мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6.0% после приема препарата в суточной дозе 25 мг до 12.2% после приема суточной дозы 100 мг. После приема 160 мг С-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55% радиометки обнаружено в моче и 34% - в кале. Фракция неизмененного мирабегрона составила примерно 45% от всего меченого изотопом препарата в моче, что указывало на присутствие метаболитов. Большая часть меченого изотопом препарата в кале была представлена неизмененным мирабегроном.

В диапазоне доз от 10 до 80 мг фармакокинетические параметры пантопразола имеют линейную зависимость после в/в применения. Препарат не кумулирует. Значения фармакокинетических параметров пантопразола при многократном и однократном введениях сопоставимы.

Распределение

V_d составляет 0.15 л/кг. В основном препарат распределяется во внеклеточной жидкости. Связывание с белками плазмы составляет 98%.

Метаболизм

Интенсивно метаболизируется в печени, главным образом, при участии ферментной системы CYP2C19. Основным метаболитом в плазме крови и моче является десметилпантопразол, конъюгированный с сульфатом.

Выведение

T_1/2 после в/в введения составляет в среднем 1 ч. Большая часть препарата выводится почками в виде неактивных метаболитов. В небольших количествах выводится через кишечник.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика существенно не меняется.

При печеночной недостаточности продолжительность T_1/2 увеличивается до 7-9 ч. Значения AUC выше в 5-7 раз, а C_max выше в 1.5 раза у пациентов с печеночной недостаточностью в сравнении с добровольцами.

Беременность

Количество данных о применении мирабегрона у беременных женщин ограничено. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Мирабегрон не рекомендован во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию.

Период грудного вскармливания

У грызунов мирабегрон выделяется с грудным молоком, следовательно, у человека также существует риск попадания препарата в грудное молоко. Исследования по изучению влияния мирабегрона на продукцию грудного молока, выделения мирабегрона с грудным молоком и воздействия на ребенка отсутствуют. Мирабегрон не следует применять у женщин в период кормления грудью.

Фертильность

В исследованиях на животных влияния мирабегрона на фертильность в нелетальных дозах не выявлено.

Не установлено, влияет ли мирабегрон на фертильность у человека.

Опыт применения препарата при беременности и в период лактации ограничен. Препарат можно применять при беременности только в том случае, если польза для матери превышает возможный риск для плода.

Данных о выделении пантопразола с грудным молоком нет. Следует прекратить грудное вскармливание во время приема препарата.

В экспериментальных исследованиях репродуктивной функции отмечали незначительную эмбриотоксичность в дозах, превышающих 5 мг/кг.

Запрещено применение препарата у детей, т.к. отсутствуют данные по эффективности и безопасности.

Противопоказание: детский возраст (из-за отсутствия данных о применении препарата в педиатрической практике).

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Пациентам пожилого возраста нет необходимости в повышении суточной дозы пантопразола 40 мг.

Мирабегрон в терапевтических дозах не продемонстрировал клинически значимого удлинения интервала QT в рамках проведенных исследований. Однако поскольку пациенты, принимающие препараты, которые могут провоцировать удлинение интервала QT, не принимали участие в указанных исследованиях с применением мирабегрона, то и влияние на такие категории пациентов не известно. Этой категории пациентов необходимо принимать мирабегрон с осторожностью.

Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии класса 1 С (например, флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Во время постмаркетингового наблюдения применения мирабегрона у пациентов с инфравезикальной обструкцией (ИФО) и у пациентов, уже принимающих холиноблокаторы для лечения ГМП, были отмечены случаи задержки мочи. Контролируемое клиническое исследование безопасности у пациентов с ИФО не обнаружило увеличения задержек мочи у пациентов, получавших мирабегрон, тем не менее, назначение мирабегрона должно осуществляться с осторожностью для пациентов с клинически значимой ИФО.

Мирабегрон также следует применять с осторожностью у пациентов, уже принимающих холиноблокаторы для лечения ГМП.

Мирабегрон может повышать АД. Рекомендуется измерять АД до начала лечения и периодически во время лечения мирабегроном, особенно у пациентов, страдающих артериальной гипертензией.

Применение пантопразола при диспепсии неврогенного генеза не эффективно.

В присутствии какого-либо из тревожных симптомов (например, значимая непреднамеренная потеря веса, периодическая рвота, дисфагия, анемия или мелена) и в случае подозрения или наличия язвы желудка, следует исключить возможность злокачественного новообразования, т.к. лечение пантопразолом может уменьшить симптомы и отсрочить правильную постановку диагноза. Если симптомы сохраняются, несмотря на адекватное лечение, то следует провести дальнейшее обследование.

До и после лечения обязателен эндоскопический контроль для исключения возможности наличия злокачественных заболеваний желудка или пищевода, т. к. лечение может замаскировать симптоматику и отсрочить правильную диагностику.

Использование в педиатрии

Нет достаточного количества данных по применению препарата у детей до 18 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата не оказывает влияния на способность пациента к выполнению работы, требующей повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Мирабегрон является умеренным ингибитором с зависимостью от времени изофермента CYP2D6 и слабым ингибитором изофермента CYP3A. В высоких концентрациях мирабегрон ингибировал транспорт лекарственных препаратов, осуществляемый за счет Р-гликопротеина.

Клинически значимое взаимодействие между мирабегроном и лекарственными средствами, которые ингибируют, активируют или являются субстратом одного из изоферментов CYP или переносчиков, не ожидаются, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов изофермента CYP2D6.

Концентрация мирабегрона (AUC) увеличилась в 1.8 раза под влиянием сильного ингибитора изоферментов CYP3A/P-gp кетоконазола у здоровых добровольцев. Коррекции дозы мирабегрона не требуется при совместном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A или P-gp. Однако у пациентов, страдающих легкой или умеренной почечной недостаточностью (рСКФ 30-89 мл/мин/1.73 м²) или легкой печеночной недостаточностью (класс А по шкале Чайлда-Пью), принимающих такие сильные ингибиторы изоферментов CYP3A, как итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая ежедневная доза мирабегрона составляет 25 мг независимо от приема пищи.

Вещества, индуцирующие изоферменты CYP3A или P-gp, снижают концентрацию мирабегрона в плазме.

У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует изофермент CYP2D6, активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения приема мирабегрона. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению C_max на 90% и AUC на 229% для одной дозы метопролола. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению C_max на 79% и AUC на 241% для одной дозы дезипрамина. Следует с осторожностью применять мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии класса I С (например, флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Мирабегрон является слабым ингибитором белка P-gp. Мирабегрон способствовал увеличению C_max и AUC на 29% и 27% соответственно при приеме с дигоксином здоровыми добровольцами. Для пациентов, которые начинают принимать мирабегрон и дигоксин одновременно, дигоксин подлежит приему в наименьшей дозе. При этом необходим мониторинг концентраций дигоксина в плазме крови и подбор дальнейшей эффективной дозы дигоксина по результатам контрольных анализов. Потенциал ингибирования белка P-gp мирабегроном следует принимать во внимание при назначении мирабегрона совместно с препаратами, транспортируемыми белками P-gp, например, дабигатраном.

Усиление влияния мирабегрона при совместном приеме с другим препаратами выражается в увеличении частоты пульса.

Одновременное применение Санпраза может уменьшить всасывание препаратов, биодоступность которых зависит от рН среды желудка (в т.ч. кетоконазол, соли железа, ритонавир).

При совместном применении Санпраза с атазанавиром происходит снижение плазменных концентраций атазанавира и уменьшение его терапевтического эффекта.

При проведении специфических тестов Санпраза с такими препаратами как дигоксин, нифедипин, метопролол, амоксициллин, кларитромицин, пероральные контрацептивы (левоноргестрел/этинилэстрадиол), диклофенак, феназон, напроксен, пироксикам, глибенкламид, левотироксин натрия, диазепам, карбамазепин, фенитоин, циклоспорин, такролимус, цизаприд, мидазолам, метронидазол, теофиллин, кофеин, этанол клинически значимого взаимодействия не обнаружено.

Согласно постмаркетинговым данным при совместном приеме препарата с варфарином увеличивается протромбиновое время, что может привести к кровотечению, вплоть до летального исхода. Рекомендуется определять протромбиновое время.

Симптомы передозировки у человека не известны. Дозы до 240 мг при в/в введении хорошо переносились.

Лечение: в случае передозировки с признаками интоксикации применяют общие дезинтоксикационные мероприятия, симптоматическую терапию, гемодиализ.