Бетмига и Сердол

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) с симптомами недержания мочи, учащенного мочеиспускания и ургентных позывов к мочеиспусканию.

• артериальная гипертензия;
• профилактика приступов стенокардии напряжения;
• вторичная профилактика инфаркта миокарда;
• нарушения сердечного ритма: суправентрикулярные (тахикардия, трепетание предсердий, мерцательная аритмия) и желудочковые аритмии (желудочковые экстрасистолы, желудочковая тахикардия).

Принимают внутрь.

Разовая доза - 25-50 мг, в зависимости от функции почек и одновременно применяемой терапии. Частота приема - 1 раз/сут.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

В следующей таблице приведены рекомендованные ежедневные дозы для пациентов, страдающих почечной или печеночной недостаточностью, при наличии или отсутствии ингибиторов изофермента CYP3A.

*легкая стадия: рСКФ 60 - 89 мл/мин/1.73 м²; умеренная стадия: рСКФ 30 - 59 мл/мин/1.73 м²; тяжелая стадия: рСКФ 15 - 29 мл/мин/1.73 м²

** легкая стадия: класс А по шкале Чайлд-Пью; умеренная стадия: класс В по шкале Чайлд-Пью

Средняя суточная доза препарата составляет 200 мг 1 раз/сут утром в разовой дозе 200 мг (4 таб. по 50 мг или 2 таб. по 100 мг) или 2 раза/сут утром и вечером в разовой дозе 100 мг (по 2 таб. по 50 мг или по 1 таб. по 100 мг).

Терапию начинают с низких доз с постепенным повышением в течение 1-2 недель.

При артериальной гипертензии суточная доза составляет 100-200 мг (2-4 таб. по 50 мг или 1-2 таб. по 100 мг) в 1-2 приема. Сердол применяется как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Дозу подбирают в зависимости от терапевтической эффективности, при необходимости ее можно уменьшить до 50 мг/сут или увеличить.

Действие препарата развивается через 2-5 дней приема, стабильный терапевтический эффект отмечается через 1-2 мес.

Для профилактики приступов стенокардии напряжения начальная доза составляет 50 мг/сут (1 таб. 50 мг или 0.5 таб. по 100 мг) в 1-2 приема. В зависимости от клинического эффекта возможно постепенное (1 раз в неделю) повышение дозы.

При остром инфаркте миокарда после купирования приступа аритмии больных переводят на прием Сердола по 50 мг 4 раза/сут, причем первую дозу следует принять через 15 мин после прекращения в/в введения метопролола.

Для вторичной профилактики инфаркта миокарда рекомендуемая доза Сердола составляет 100-200 мг/сут в 2-3 приема.

Резкое прекращение приема препарата недопустимо, поскольку это может привести к тяжелым нарушениям сердечного ритма, инфаркту миокарда, внезапной смерти. Лечение следует прекращать постепенно, уменьшая дозу в течение не менее 10 дней. Пациенты с ИБС должны в этот период находиться под тщательным медицинским наблюдением.

В случае развития выраженной брадикардии (ЧСС ниже 50-55 уд./мин) доза Сердола должна быть снижена.

Таблетки принимают во время или после приема пищи, в одно и то же время суток.

Терминальная стадия почечной недостаточности (рСКФ<15 мл/мин/1.73 м² или пациенты, которым показано проведение гемодиализа); почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ 15-29 мл/мин/1.73 м²) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A; тяжелая стадия печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлда-Пью); тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое АД ≥180 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥110 мм рт.ст.; умеренная стадия печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлда-Пью) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A; детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности); беременность и период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к активному веществу.

• хронические обструктивные заболевания легких;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• кардиогенный шок;
• AV-блокада II и III степени;
• стенокардия Принцметала;
• СССУ;
• синоатриальная блокада;
• выраженная брадикардия;
• тяжелые формы синдрома Рейно;
• облитерирующие заболевания периферических сосудов;
• нелеченная феохромоцитома;
• артериальная гипотензия;
• сахарный диабет типа 1 (инсулинзависимый);
• депрессия;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к метопрололу или к другим компонентам препарата.

Инфекции и инвазии: часто - инфекция мочевыводящих путей; нечасто - вагинальная инфекция, цистит.

Со стороны органа зрения: редко - отек век.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия; нечасто - учащенное сердцебиение, фибрилляция предсердий, повышение АД

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - диспепсия, гастрит, повышение активности ГГТ, АСТ, АЛТ; редко - отек губ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - крапивница, сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд; редко - лейкоцистокластический васкулит, пурпура, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - отечность суставов.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - вульвовагинальный зуд

*Обнаружено во время постмаркетингового применения

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: повышенная утомляемость, головная боль, замедление скорости психических и двигательных реакций; редко - парестезии, судороги, депрессия, снижение внимания, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия (головокружение), ортостатическая гипотензия (иногда с потерей сознания); редко - застойная сердечная недостаточность (отеки, отечность стоп и/или нижней части голеней, одышка), аритмии, синдром Рейно, AV-блокада, кардиалгии.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость во рту, диарея, запор; в отдельных случаях – нарушение функции печени.

Дерматологические реакции: сыпь, обострение псориаза, фотодерматоз, гипергидроз, обратимая алопеция.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (в т.ч. при отсутствии обструктивных заболеваний легких в анамнезе), вазомоторный ринит.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемические состояния у больных сахарным диабетом.

Со стороны половой системы: редко – снижение либидо, импотенция.

Со стороны органов чувств: редко – снижение зрения, снижение секреции слезной жидкости, конъюнктивит, шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения.

Аллергические реакции: крапивница, кожный зуд.

Прочие: боль в спине или суставах, увеличение массы тела; при резком прекращении применения – синдром отмены.

Селективный агонист β₃-адренорецепторов. В исследованиях при воздействии мирабегрона продемонстрировано расслабление гладких мышц мочевого пузыря у крыс и в изолированном препарате человеческих тканей, а также увеличение концентраций цАМФ в тканях мочевого пузыря у крыс. Таким образом, мирабегрон улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счет стимуляции β₃-адренорецепторов, расположенных в его стенке.

В исследованиях продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов, ранее получавших м-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), так и у пациентов без анамнеза предыдущей терапии м-холиноблокаторами.

Мирабегрон также был эффективен у пациентов с ГМП, которые прекратили лечение м-холиноблокаторами из-за отсутствия эффекта.

В ходе 12-неделыюго исследования у мужчин с симптомами со стороны нижних мочевых путей (СНМП) и инфравезикальной обструкцией (ИВО) продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость мирабегрона в дозах 50 и 100 мг 1 раз/сут, а также отсутствие влияния мирабегрона на цистометрические показатели.

Изменения частоты пульса и величины АД на фоне лечения являются обратимыми и проходят после его отмены .

Кардиоселективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности. Обладает незначительным мембраностабилизирующим эффектом.

Оказывает антигипертензивное, антиангинальное, антиаритмическое действие. Уменьшает стимулирующее действие катехоламинов на сердце при физической и психоэмоциональной нагрузке, приводит к уменьшению ЧСС, сократимости миокарда, сердечного выброса. Снижает повышенное АД в покое, при физическом напряжении и стрессе.

В первые дни применения препарат увеличивает ОПСС, которое в дальнейшем при длительном применении нормализуется или даже снижается.

Снижая потребность миокарда в кислороде (за счет урежения ЧСС и снижения сократимости миокарда), уменьшает число и тяжесть приступов стенокардии и повышает толерантность к физической нагрузке.

При суправентрикулярной тахикардии, мерцании предсердий, синусовой тахикардии, функциональных заболеваниях сердца и гипертиреозе урежает ЧСС и может привести к восстановлению синусового ритма. Антиаритмическое действие обусловлено подавлением автоматизма сердца (в т.ч. в патологическом очаге) и замедлением AV-проводимости.

Предупреждает развитие мигрени.

В меньшей степени, чем неселективные бета-адреноблокаторы, влияет на высвобождение инсулина и углеводный обмен, маскирует симптомы гипогликемии у больных сахарным диабетом, повышает содержание в крови триглицеридов, уменьшает содержание свободных жирных кислот и ЛПВП.

После перорального применения мирабегрон всасывается в кровоток и достигает C_max в плазме крови в промежуток времени между тремя и четырьмя часами после приема. В исследованиях выявлено повышение абсолютной биодоступности с 29% до 35% после повышения дозы с 25 до 50 мг. При этом среднее значение C_max и величина AUC возрастали более чем пропорционально дозе. C_ss достигается через 7 дней приема мирабегрона однократно в сутки. После многократного применения 1 раз/сут C_ss мирабегрона в плазме крови примерно в 2 раза превышают таковые после однократного приема препарата.

Мирабегрон интенсивно распределяется в организме. V_d в стабильных условиях (V_ss) составляет, примерно, 1670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71%) с белками в плазме крови, а также демонстрирует сродство средней степени с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Мирабегрон распределяется до эритроцитов. Концентрации ¹⁴С-мирабегрона в эритроцитах были в 2 раза выше, чем в плазме (как показали исследования in vitro).

Существует много путей метаболизма мирабегрона в организме, в т.ч. деалкилирование, окисление, (прямое) глюкуронирование и амидный гидролиз. После-однократного введения С-мирабегрона основным циркулирующим компонентом является мирабегрон. В плазме крови человека обнаружено 2 основных метаболита мирабегрона: оба являются глюкуронидами (метаболиты фазы II) и составляют, соответственно, 16% и 11% от общей концентрации препарата. Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Несмотря на участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона в условиях in vitro, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика.

Общий плазменный клиренс составляет около 57 л/ч. Конечный T_1/2 примерно 50 ч. Почечный клиренс — примерно 13 л/ч, что соответствует почти 25% величины общего клиренса. Основные механизмы выведения почками — активная канальцевая секреция и клубочковая фильтрация. Количество выделенного с мочой неизмененного мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6.0% после приема препарата в суточной дозе 25 мг до 12.2% после приема суточной дозы 100 мг. После приема 160 мг С-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55% радиометки обнаружено в моче и 34% - в кале. Фракция неизмененного мирабегрона составила примерно 45% от всего меченого изотопом препарата в моче, что указывало на присутствие метаболитов. Большая часть меченого изотопом препарата в кале была представлена неизмененным мирабегроном.

Всасывание и распределение

После приема препарата внутрь метопролол практически полностью абсорбируется из ЖКТ.

C_max в плазме крови достигается через 1.5-2 ч. Биодоступность увеличивается при приеме пищи и возрастает в ходе курсового лечения. Связывание с белками плазмы - 10%. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм и выведение

Метопролол интенсивно биотрансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов. T_1/2 из плазмы составляет около 3.5 ч. Выводится в основном почками, около 3% - в неизмененном виде, остальное – в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушении функции почек снижается выведение метаболитов и практически не меняется выведение неизмененного метопролола.

При циррозе печени биодоступность метопролола увеличивается.

Беременность

Количество данных о применении мирабегрона у беременных женщин ограничено. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Мирабегрон не рекомендован во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию.

Период грудного вскармливания

У грызунов мирабегрон выделяется с грудным молоком, следовательно, у человека также существует риск попадания препарата в грудное молоко. Исследования по изучению влияния мирабегрона на продукцию грудного молока, выделения мирабегрона с грудным молоком и воздействия на ребенка отсутствуют. Мирабегрон не следует применять у женщин в период кормления грудью.

Фертильность

В исследованиях на животных влияния мирабегрона на фертильность в нелетальных дозах не выявлено.

Не установлено, влияет ли мирабегрон на фертильность у человека.

При беременности препарат противопоказан. В связи с возможным развитием у новорожденного брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии, паралича дыхания назначение возможно только в отдельных случаях по строгим показаниям. Лечение препаратом необходимо прерывать за 48-72 ч до родов. Требуется тщательное медицинское наблюдение за новорожденными в первые 3-5 дней жизни.

При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях не отмечен тератогенный эффект метопролола.

Запрещено применение препарата у детей, т.к. отсутствуют данные по эффективности и безопасности.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Мирабегрон в терапевтических дозах не продемонстрировал клинически значимого удлинения интервала QT в рамках проведенных исследований. Однако поскольку пациенты, принимающие препараты, которые могут провоцировать удлинение интервала QT, не принимали участие в указанных исследованиях с применением мирабегрона, то и влияние на такие категории пациентов не известно. Этой категории пациентов необходимо принимать мирабегрон с осторожностью.

Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии класса 1 С (например, флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Во время постмаркетингового наблюдения применения мирабегрона у пациентов с инфравезикальной обструкцией (ИФО) и у пациентов, уже принимающих холиноблокаторы для лечения ГМП, были отмечены случаи задержки мочи. Контролируемое клиническое исследование безопасности у пациентов с ИФО не обнаружило увеличения задержек мочи у пациентов, получавших мирабегрон, тем не менее, назначение мирабегрона должно осуществляться с осторожностью для пациентов с клинически значимой ИФО.

Мирабегрон также следует применять с осторожностью у пациентов, уже принимающих холиноблокаторы для лечения ГМП.

Мирабегрон может повышать АД. Рекомендуется измерять АД до начала лечения и периодически во время лечения мирабегроном, особенно у пациентов, страдающих артериальной гипертензией.

При AV-блокаде I степени препарат назначают с осторожностью, учитывая оказываемый им дромотропный эффект.

При стенокардии Принцметала бета-адреноблокаторы могут увеличить число и продолжительность приступов.

У больных с заболеваниями периферических артерий (болезнь или синдром Рейно, артериит, хроническая облитерирующая артериопатия нижних конечностей) в более легких формах назначение бета-адреноблокаторов может привести к обострению течения этих заболеваний, поэтому препарат следует применять с осторожностью и с одновременным назначением альфа-адреноблокаторов.

Применение Сердола для лечения артериальной гипертензии, вызванной феохромоцитомой, требует постоянного контроля АД.

С осторожностью следует применять препарат при бронхиальной астме и других ХОБЛ.

У пациентов пожилого возраста лечение препаратом начинают с низких доз и проводят под постоянным медицинским наблюдением, рекомендуется регулярный контроль функции почек.

У больных сахарным диабетом типа 2 (инсулиннезависимым) следует контролировать содержание глюкозы в плазме крови.

У пациентов с псориазом на фоне приема Сердола возможно обострение заболевания.

При предрасположенности к тяжелым анафилактическим реакциям независимо от их происхождения (особенно после назначения йодоконтрастных препаратов или во время десенсибилизирующего лечения) применение бета-адреноблокаторов может привести к усилению аллергических реакций и к отсутствию эффекта от применения адреналина (эпинефрина) в средних дозах.

Перед проведением радиологического исследования с йодосодержащими контрастными препаратами лечение Сердолом должно быть заблаговременно прекращено. В случаях, когда применение метопролола абсолютно необходимо и его нельзя отменить, необходимо назначать соответствующее лечение.

При проведении общей анестезии на фоне приема бета-адреноблокаторов повышается риск развития артериальной гипотензии. При необходимости проведения хирургического вмешательства следует предупредить анестезиолога о приеме бета-адреноблокаторов. При этом у пациентов с коронарной недостаточностью предпочтительно продолжение лечения до хирургического вмешательства из-за риска, связанного с отменой препарата. При проведении общей анестезии следует выбирать средство для наркоза с минимальным отрицательным инотропным действием.

При назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью необходим периодический контроль ЧСС.

Следует учитывать, что бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии и тиреотоксикоза.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения бета-адреноблокаторами возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

Препарат может давать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Мирабегрон является умеренным ингибитором с зависимостью от времени изофермента CYP2D6 и слабым ингибитором изофермента CYP3A. В высоких концентрациях мирабегрон ингибировал транспорт лекарственных препаратов, осуществляемый за счет Р-гликопротеина.

Клинически значимое взаимодействие между мирабегроном и лекарственными средствами, которые ингибируют, активируют или являются субстратом одного из изоферментов CYP или переносчиков, не ожидаются, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов изофермента CYP2D6.

Концентрация мирабегрона (AUC) увеличилась в 1.8 раза под влиянием сильного ингибитора изоферментов CYP3A/P-gp кетоконазола у здоровых добровольцев. Коррекции дозы мирабегрона не требуется при совместном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A или P-gp. Однако у пациентов, страдающих легкой или умеренной почечной недостаточностью (рСКФ 30-89 мл/мин/1.73 м²) или легкой печеночной недостаточностью (класс А по шкале Чайлда-Пью), принимающих такие сильные ингибиторы изоферментов CYP3A, как итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая ежедневная доза мирабегрона составляет 25 мг независимо от приема пищи.

Вещества, индуцирующие изоферменты CYP3A или P-gp, снижают концентрацию мирабегрона в плазме.

У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует изофермент CYP2D6, активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения приема мирабегрона. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению C_max на 90% и AUC на 229% для одной дозы метопролола. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению C_max на 79% и AUC на 241% для одной дозы дезипрамина. Следует с осторожностью применять мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии класса I С (например, флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Мирабегрон является слабым ингибитором белка P-gp. Мирабегрон способствовал увеличению C_max и AUC на 29% и 27% соответственно при приеме с дигоксином здоровыми добровольцами. Для пациентов, которые начинают принимать мирабегрон и дигоксин одновременно, дигоксин подлежит приему в наименьшей дозе. При этом необходим мониторинг концентраций дигоксина в плазме крови и подбор дальнейшей эффективной дозы дигоксина по результатам контрольных анализов. Потенциал ингибирования белка P-gp мирабегроном следует принимать во внимание при назначении мирабегрона совместно с препаратами, транспортируемыми белками P-gp, например, дабигатраном.

Усиление влияния мирабегрона при совместном приеме с другим препаратами выражается в увеличении частоты пульса.

Совместное применение Сердола с амиодароном может привести к нарушению сердечного ритма (комбинация не рекомендуется).

При совместном применении с блокаторами кальциевых каналов (в т.ч. бепридил, дилтиазем, верапамил, нифедипин), сердечными гликозидами, резерпином, нитратами, клонидином, антиаритмическими средствами возможно увеличение выраженности брадикардии, угнетение проводимости, артериальной гипотензии (такие комбинации требуют осторожности, лечение проводят под медицинским наблюдением с мониторингом ЭКГ, особенно у пожилых пациентов и в начале терапии).

Применение средств для ингаляционного наркоза на фоне приема метопролола может привести к угнетению сократительной функции миокарда и спровоцировать развитие артериальной гипотензии.

При совместном применении баклофен усиливает антигипертензивный эффект метопролола (требуется контроль АД и, возможно, коррекция дозы метопролола).

При одновременном применении с Сердолом циметидин увеличивает концентрацию метопролола в плазме крови (применение данной комбинации требует проведения медицинского наблюдения; в случае необходимости дозу метопролола следует уменьшить на время лечения циметидином и увеличить после его отмены).

Антацидные препараты (производные алюминия, магния, кальция) снижают всасываемость метопролола, поэтому промежуток времени между приемом Сердола и антацидных препаратов должен составлять не менее 2 ч.

При совместном применении НПВС, эстрогены, бета-адреностимуляторы, теофиллин, кокаин ослабляют гипотензивный эффект Сердола.

Одновременное применение Сердола с трициклическими имипраминовыми антидепрессантами и с антипсихотическими препаратами повышает риск развития артериальной и тяжелой ортостатической гипотензии.

При совместном применении ГКС и тетракозактид снижают антигипертензивный эффект препарата.

При одновременном применении с Сердолом фенобарбитал и рифампицин уменьшают концентрацию метопролола в плазме крови, снижая, таким образом, его эффективность.

Симптомы: тошнота, рвота, цианоз, снижение АД, синусовая брадикардия, AV-блокада, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, бронхоспазм, потеря сознания, кома.

Лечение: в случае тяжелой артериальной гипотензии, брадикардии, сердечной недостаточности – в/в бета-адреностимуляторы с интервалом в 2-5 мин до достижения желаемого эффекта. При отсутствии бета-адреностимуляторов – в/в 0.5-2 мг атропина сульфата; при отсутствии положительного эффекта – введение допамина, добутамина или норэпинефрина. Затем возможно назначение глюкагона (1-10 мг). Может потребоваться установка электрокардиостимулятора. При бронхоспазме рекомендуют в/в введение бета₂-адреностимуляторов; при желудочковой экстрасистолии – лидокаин (препараты I А класса не применяются); при судорогах – в/в введение диазепама.