Бетофтан и Натриофолин Медак

Глазная гипертензия; хроническая открытоугольная форма глаукомы; закрытоугольная глаукома (в комбинации с миотиками).

• интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом и пириметамином);
• профилактика токсического действия метотрексата при применении его в повышенных и высоких дозах;
• колоректальный рак (в составе комбинированной терапии с фторурацилом).

Применяют местно, закапывают в конъюнктивальный мешок 2 раза/сут. У некоторых пациентов стабилизация внутриглазного давления происходит в течение нескольких недель, поэтому рекомендуется контролировать внутриглазное давление в течение первого месяца лечения.

Внутривенно струйно или в виде инфузии. Не вводить интратекально.

При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться специальной медицинской литературой.

Назначение антидотов антагонистов фолиевой кислоты рекомендуется после применения метотрексата в дозе ≥100 мг/м² поверхности тела пациента. При этом следует иметь в виду, что динатрия фолинат применяется в тех же дозировках, что и кальция фолинат. После внутривенных инфузий высоких доз метотрексата (от 500 мг/м² до 12-15 г/м²) введение Натриофолина медак начинают, как правило, через 24 часа после окончания введения метотрексата и продолжают в течение 72 часов или до достижения концентрации метотрексата в плазме крови менее 0,5 мкмоль/л. Унифицированных рекомендаций по применению Натриофолина медак не существует. Применение Натриофолина медак в этих случаях рекомендуется основывать на обязательном определении концентрации метотрексата (МТХ) в плазме крови (см. таблицу 1 в качестве примера).

Таблица 1

Для профилактики развития ХПН проводят гидратацию (3 л/сутки) и вводятнатрия гидрокарбонат для поддержания рН мочи на уровне 7 или выше.

У больных с кислой реакцией мочи, эксудативными выпотами, нарушением функции почек, непроходимостью кишечника может потребоваться более высокая доза Натриофолина медак и/или большая продолжительность лечения, так как выведение метотрексата у этой группы пациентов может быть замедлено. При сочетании с фторурацилом Натриофолин медак вводится:

• в дозе 500 мг/м внутривенно капельно в течение 1-2 ч в сочетании с внутривенным струйным введением фторурацила в дозе 600 мг/м² через 1 ч после начала инфузии Натриофолина медак или последующей внутривенной 24 часовой инфузией фторурацида в дозе 2600 мг/м², 1 раз в неделю в течение 6 недель с интервалом между повторными курсами 2 недели.
• в дозе 200 мг/м² внутривенно медленно (не менее 3 мин) или внутривенно капельно с последующим внутривенным введением фторурацила в дозе 370мг/м² ежедневно в течение 5 дней с интервалом 4-5 недель между повторными курсами.
• в дозе 20 мг/м² внутривенно с последующим внутривенным введением фторурацила в дозе 425 мг/м² ежедневно в течение 5 дней с интервалом 4-5 недель между повторными курсами.

Натриофолин медак можно применять неразведенным в случае инъекций, либо разведенным в случае инфузий. Приготовление раствора для инфузий необходимо осуществлять при соблюдении правил асептики. Препарат можно разводить 0.9% раствором хлорида натрия.

Можно применять только чистый раствор, без видимых посторонних частиц и примесей. Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный препарат подлежит уничтожению.

Повышенная чувствительность к бетаксололу, синусовая брадикардия; синоатриальная блокада; AV-блокада II и III степени без кардиостимулятора; СССУ; кардиогенный шок; декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность; тяжелые формы ХОБЛ; тяжелые формы бронхиальной астмы (в т.ч. в анамнезе).

С осторожностью

Сахарный диабет, тиреотоксикоз, одновременный прием пероральных бета-адреноблокаторов, синдром Рейно, феохромоцитома, бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит, AV-блокада I степени, сердечная недостаточность.

• повышенная чувствительность к динатрия фолинату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• пернициозная анемия или другие виды анемии, обусловленные дефицитом цианокобаламина (витамина B12);
• беременность и период кормления грудью.

С осторожностью: алкоголизм, эпилепсия, хроническая почечная недостаточность (ХПН), детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность для детей не установлена).

Со стороны органа зрения: очень часто - дискомфорт в глазах; часто - затуманивание зрения, повышенное слезоотделение; нечасто - точечный кератит, кератит, конъюнктивит, блефарит, нарушения зрения, фотофобия, боль в глазах, синдром сухого глаза, астенопия, блефароспазм, зуд в глазу, выделения из глаз, образование корок на краях век, раздражение глаз, нарушения со стороны конъюнктивы, отек конъюнктивы, гиперемия глаз; редко - катаракта, снижение чувствительности роговицы, покраснение век.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; редко - обморок; частота неизвестна - головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, тахикардия; редко - артериальная гипотензия; частота неизвестна - аритмия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто: бронхоспазм, одышка, ринит; редко - кашель, ринорея.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота; редко - дисгевзия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - дерматит, сыпь, алопеция.

Со стороны репродуктивной системы: редко - снижение либидо.

Психические нарушения: редко - беспокойство, бессонница, депрессия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - гиперчувствительность.

Общие реакции: частота неизвестна - астения.

Побочные реакции наблюдаются редко. При парентеральном введении имелись случаи гипертермии. Наблюдались отдельные случаи аллергических реакций, включая анафилактические реакции и сыпь. При применении высоких доз возможны диспепсические расстройства.

Противоглаукомное средство, селективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности. Не обладает мембраностабилизирующим (местноанестезирующим) действием.

При местном применении бетаксолол снижает как повышенное, так и нормальное внутриглазное давление, вследствие уменьшения продукции внутриглазной жидкости. Наступление гипотензивного эффекта обычно наблюдается через 30 мин после местного применения, а максимальное снижение офтальмотонуса наступает примерно через 2 ч. После однократной инстилляции влияние на офтальмотонус сохраняется в течение 12 ч.

Бетаксолол не вызывает миоз, спазм аккомодации, гемералопию (в отличие от миотиков).

Фолиниевая кислота является формиловым дериватом тетрагидрофолиевой кислоты и представляет собой активную форму фолиевой кислоты. Фолиниевая кислота участвует в целом ряде метаболических процессов, в том числе синтезе пуринов, синтезе пиримидиновых нуклеотидов и метаболизме аминокислот. Фолиниевая кислота используется в качестве антидота лекарственных средств, которые действуют как антагонисты фолиевой кислоты.

Существует биохимическое обоснование целесообразности комбинации динатрия фолината с фторурацилом: фторурацил ингибирует синтез ДНК посредством связывания с тимидилатсинтетазой. Совместное действие динатрия фолината с фторурацилом состоит в формировании стабильного трехкомпонентного комплекса, состоящего из тимидилатсинтетазы, 5-флюородеоксиуридинмонофосфата и 5,10- метилентетрагидрофолата. Это приводит к более интенсивному блоку тимидилатсинтетазы с усилением игибирования синтеза ДНК, результатом чего является повышение цитотоксичности по сравнению с таковой при монотерапии фторурацилом.

Бетаксолол высоко липофилен, в результате чего хорошо проникает через роговицу в переднюю камеру глаза, С_max в передней камере определяется через 20 мин после инстилляции. При местном применении системная абсорбция низкая, концентрация в плазме ниже порога (2 нг/мл) обнаружения. Связывание с белками плазмы - 50%. Т_1/2 - 14-22 ч. Выводится почками (15% в неизмененном виде). Проницаемость через ГЭБ и плацентарный барьер низкая, секреция с грудным молоком незначительная.

Биоэквивалентность динатрия фолината в сравнении с лицензированными препаратами кальция фолината была изучена в рамках фармакокинетических исследований и была оценена на основании соответствия фармакокинетических параметров для D- и L-фолиниевой кислот и для метаболита 5-метилтетрагидрофолиевая кислота. Исследования показали, что кальция фолинат и динатрия фолинат биоэквивалентны. Объем распределения фолиниевой кислоты не установлен. При внутривенном введении пик концентрации D/L- формилтетрагидрофолиевой кислоты, фолиниевой кислоты в плазме крови достигается через 10 минут.

Активный изомер, L-5-формилтетрагидрофолиевая кислота, в печени быстро превращается в 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту. Предполагается, что это превращение не связано с присутствием дегидрофолатредуктазы и происходит наиболее быстро и полно при приеме внутрь, чем при парентеральном введении. Неактивный изомер, D-5-формилтетрагидрофолиевая кислота, выделяется почками в неизменном виде. Активный изомер - L-5-формилтетрагидрофолиевая кислота - частично экскретируется почками, но преимущественно метаболизируется до фолиевой кислоты.

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Противопоказан при беременности и в период кормления грудью.

С осторожностью: детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность для детей не установлена).

Применяется у пациентов пожилого возраста по показаниям.

Бета-адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к гипогликемии, поскольку эти препараты могут маскировать симптомы острой гипогликемии.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать некоторые симптомы гипертиреоза (например, тахикардию). У пациентов с подозрением на тиреотоксикоз не следует резко отменять бета-адреноблокаторы, т.к. это может вызвать усиление симптоматики.

Бета-адреноблокаторы могут вызвать симптомы, сходные с таковыми при миастении (например, диплопия, птоз, общая слабость).

Перед плановой операцией бета-адреноблокаторы следует постепенно (не одномоментно) отменить за 48 ч до общей анестезии, т.к. во время общего наркоза они могут уменьшить чувствительность миокарда к симпатической стимуляции, необходимой для работы сердца.

Следует соблюдать осторожность при назначении бета-адреноблокаторов пациентам со значительно сниженной функцией дыхательной системы. Несмотря на то, что в клинических исследованиях показано отсутствие влияния бетаксолола на функцию внешнего дыхания, не следует исключать возможности повышенной чувствительности к данному средству.

Пациенты, принимающие бета-адреноблокаторы, могут иметь в анамнезе атопию или анафилактические реакции. В случае повторных реакций такие пациенты могут быть не чувствительны к обычным дозам адреналина, необходимым для купирования анафилаксии.

При инстилляции бетаксолол может попадать в системный кровоток. Таким образом, могут наблюдаться такие же побочные эффекты, как и при в/в, и парентеральном применении бета-адреноблокаторов.

Бетофтан оказывает минимальное влияние на АД и ЧСС. Однако следует соблюдать осторожность при назначении его больным с AV-блокадой I степени или сердечной недостаточностью. Лечение следует прекратить при появлении первых признаков декомпенсации сердечно-сосудистой системы.

Согласно ограниченным данным, бетаксолол может быть рекомендован для снижения внутриглазного давления при истинной врожденной глаукоме, инфантильной и ювенильной врожденной глаукоме в предоперационном периоде или в случае неэффективности проведенного хирургического лечения. Перед применением бетаксолола необходимо тщательно оценить риски и преимущества применения бетаксолола в педиатрической популяции путем тщательного сбора анамнеза в отношении системных нарушений. В случае если польза превышает риск, рекомендуется использовать бетаксолол в минимальной доступной концентрации в минимальной эффективной дозе. Необходим контроль глазных и системных побочных явлений в течение 1-2 ч после первой инстилляции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых после инстилляции лекарственного средства временно снижается четкость зрения, не рекомендуется заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и реакции до его восстановления.

Динатрия фолинат необходимо применять только под контролем врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.

За исключением случаев передозировки антагонистами фолиевой кислоты динатрия фолинат не следует применять одновременно с противоопухолевыми препаратами - антагонистами фолиевой кислоты (например, метотрексат) с целью компенсации или уменьшения токсичности, поскольку терапевтический эффект антагонистов может быть нивелирован.

Сопутствующее применение динатрия фолината не снижает антибактериальную активность таких антагонистов фолиевой кислоты, как триметоприм и пириметамин. В режиме комбинированного назначения с фторурацилом профиль токсичности фторурацила может быть усилен или изменен динатрия фолинатом. Наиболее распространенными проявлениями в этом случае являются лейкопения, мукозиты, стоматиты и/или диарея, что может оказаться причиной ограничения дозы. При проведении терапии динатрия фолинатом и фторурацилом доза фторурацила в случае наступления токсических эффектов должна быть снижена больше, чем в случае применения фторурацила в режиме монотерапии.

При лечении случайной передозировки антагонистами фолиевой кислоты динатрия фолинат следует назначать как можно быстрее. При увеличении временного интервала между назначением антифолата (метотрексат) и началом поддержки динатрия фолинатом эффективность противодействия токсическим проявлениям падает. Для установления оптимальной дозы и продолжительности терапии динатрия фолинатом необходимо проводить мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови. Замедление выведения метотрексата может быть вызвано его задержкой в местах скопления патологических жидкостей (таких, как асцит, плевральный выпот), почечной недостаточностью, несбалансированной гидратацией, применением нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов. В таких случаях может быть показано назначение динатрия фолината в более высоких дозах или пролонгированно. Динатрия фолинат не воздействует на негематологическую токсичность метотрексата, такую, как нефротоксичность, вызванную преципитацией препарата и/или его метаболитов в почках.

У пациентов с эпилепсией, получающих фенобарбитал, фенитоин, примидон, существует риск увеличения частоты приступов из-за понижения концентрации антиэпилептических препаратов в крови. В течение терапии динатрия фолинатом и после его отмены рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение, контроль концентрации антиэпилептических препаратов в плазме, а при необходимости - скорректировать их дозы.

Применение динатрия фолината при пернициозной и других мегалобластных анемиях, обусловленных дефицитом цианокобаламина (витамина В12), может привести к гематологической ремиссии с одновременным прогрессированием неврологических расстройств.

При одновременном применении бетаксолола и раствора адреналина для офтальмологического применения в отдельных случаях возможно развитие мидриаза.

При применении бетаксолола в сочетании с препаратами, истощающими запасы катехоламинов (такими как резерпин), может наблюдаться усиление таких эффектов, как снижение АД и брадикардия.

При одновременном применении бетаксолола и бета-адреноблокаторов для приема внутрь повышается риск развития побочных эффектов (как местных, так и системных) вследствие аддитивного эффекта.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении бетаксолола в офтальмологии и адренергических психотропных средств вследствие возможного усиления их действия.

При одновременном назначении миорелаксантов и гипогликемических средств может наблюдаться усиление их действия.

При совместном применении с симпатомиметиками отмечается усиление их сосудосуживающего эффекта.

При необходимости офтальмологические препараты, содержащие бетаксолол, можно применять в комбинации с другими местными офтальмологическими препаратами. В этом случае интервал между их применением должен составлять не менее 10 мин.

Динатрия фолинат при одновременном применении снижает эффективность антагонистов фолиевой кислоты.

Уменьшает противосудорожную активность фенобарбитала, фенитоина и примидона. Может привести к усилению как терапевтического, так и токсического действия фторурацила, в связи с чем при совместном применении дозы фторурацила должны быть снижены.

Натриофолин медак совместим с фторурацилом. С другими препаратами смешивать Натриофолин медак нельзя.

Динатрия фолинат не токсичен. Даже при применении очень высоких доз признаков передозировки не наблюдается.