Бикалутамид и Орунит

• распространенный рак предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормон) или хирургической кастрацией;
• местно-распространенный рак предстательной железы (Т3-Т4, любая N, М0; Т1-Т2, N+, М0) в качестве монотерапии или адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или радиотерапией;
• местно-распространенный неметастатический рак предстательной железы в случаях, когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства неприменимы или неприемлемы.

• дерматомикозы;
• грибковый кератит;
• онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами и плесневыми грибами;
• системные микозы: системный аспергиллез и кандидоз, криптококкоз (включая криптококковый менингит), гистоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиоидомикоз, бластомикоз и другие системные или тропические микозы;
• кандидомикозы с поражением кожи или слизистых оболочек (в т.ч. вульвовагинальный кандидоз);
• глубокие висцеральные кандидозы;
• отрубевидный лишай.

Взрослые мужчины (в т.ч. пожилые):

При распространенном раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ или хирургической кастрацией назначают внутрь по 50 мг 1 раз/сут. Лечение препаратом Бикалутамид-Тева необходимо начинать одновременно с началом приема аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.

При местнораспространенном раке предстательной железы назначают внутрь по 150 мг 1 раз/сут. Бикалутамид-Тева следует принимать длительно, как минимум в течение 2 лет.

При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.

При нарушениях функции почек коррекция дозы не требуется.

При легком нарушении функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться повышенная кумуляция бикалутамида.

Для оптимальной абсорбции препарата Орунит необходимо принимать сразу после еды. Капсулы следует проглатывать целиком.

Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например у больных с нейтропенией, больных СПИД или с пересаженными органами. Следовательно, может потребоваться двукратное увеличение дозы.

При онихомикозах применяют пульс-терапию. Один курс пульс-терапии заключается в ежедневном приеме по 2 капс. Орунита 2 раза/сут (по 200 мг 2 раза/сут) в течение 7 дней.

Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок кистей рекомендуется 2 курса. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок стоп рекомендуется 3 курса (см. таблицу). Промежуток между курсами, в течение которого не нужно принимать препарат, составляет 3 недели.

Клинические результаты станут очевидны после окончания лечения, по мере отрастания ногтей.

При онихомикозах возможно также проведение непрерывной терапии по 2 капс. в день (по 200 мг 1 раз/сут) в течение 3 мес.

Выведение итраконазола из кожи и ногтевых пластинок осуществляется медленнее, чем из плазмы. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты препарата достигаются через 2-4 недели после окончания лечения при инфекции кожи и через 6-9 мес после окончания лечения ногтевых инфекций.

При системных микозах рекомендуемые дозировки варьируют в зависимости от вида инфекции.

• одновременный прием с терфенадином, астемизолом и цизапридом;
• непереносимость лактозы, лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы/галактозы;
• повышенная чувствительность к бикалутамиду и вспомогательным компонентам препарата.

Бикалутамид не должен назначаться детям и женщинам.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушении функции печени.

• одновременный прием терфенадина, астемизола, мизоластина, цизаприда, дофетилида, хинидина, пимозида (метаболизирующихся с участием фермента CYP3A4), триазолама, мидазолама, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, ловастатин);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

При беременности Орунит назначают только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

С осторожностью назначают в детском возрасте, при тяжелой сердечной недостаточности, заболеваниях печени (в т.ч. сопровождающихся печеночной недостаточностью).

Фармакологическое действие бикалутамида может обуславливать следующие побочные эффекты:

Очень часто (>10%): гинекомастия (может сохраняться даже после прекращения терапии, особенно в случае приема препарата в течение длительного времени), болезненность грудных желез, "приливы" крови к лицу, снижение полового влечения, сексуальные дисфункции.

Часто (≥1%, но <10%): диарея, тошнота, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, холестаз и желтуха (описанные изменения функции печени редко оценивались, как серьезные, носили транзиторный характер, полностью исчезали или уменьшались при продолжении терапии или после отмены препарата), зуд, астения; при применении препарата в суточной дозе 150 мг - алопеция или восстановление роста волос, увеличение массы тела.

Редко (≥ 0.1%, но <1%): реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек и крапивницу, интерстициальные легочные заболевания; при применении препарата в суточной дозе 150 мг - боль в животе, депрессия, диспепсия, гематурия.

Очень редко (≥ 0.01%, но <0.1%): рвота, сухость кожи (при применении препарата в суточной дозе 150 мг сухость кожи наблюдается часто), печеночная недостаточность (причинно-следственная связь с приемом бикалутамида достоверно не установлена).

При одновременном применении бикалутамида и аналогов ГнРГ могут также наблюдаться указанные ниже побочные явления с частотой ≥ 1% (причинно-следственная связь с приемом препарата не установлена, некоторые из отмеченных побочных эффектов встречались у пожилых пациентов):

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, стенокардия, нарушения проводимости, включая удлинение интервалов PR и QT, нарушения ритма, неспецифические изменения на ЭКГ, повышение АД, инфаркт миокарда, обморок.

Со стороны пищеварительной системы: желудочное кровотечение, анорексия, сухость во рту, диспепсия, запор, метеоризм, периодонтальный абсцесс, рак желудка/кишечника.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, бессонница, тревожность, сонливость, невропатия.

Со стороны дыхательной системы: одышка, боль в груди, кашель, фарингит, бронхит, пневмония, ринит, бронхоспазм, носовое кровотечение.

Со стороны мочевыделителъной системы: никтурия, дизурия, задержка мочи, отеки, учащенное мочеиспускание, гидронефроз, инфекции.

Со стороны системы кроветворения: анемия.

Дерматологические реакции: алопеция, кожная сыпь, повышенная потливость, гирсутизм, сухость кожи, герпетическая инфекция, рак кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: миастения, миалгия, судороги, артрит, контрактуры суставов, боли в костях, судороги в ногах.

Со стороны лабораторных показателей: гипергликемия, повышение активности ЩФ, гиперкреатининемия, гиперхолестеринемия, гипербилирубинемия.

Прочие: сахарный диабет, полиурия, повышение или снижение массы тела, боль в животе, груди, тазовой области, сексуальные дисфункции, развитие опухолевого процесса, озноб, дегидратация, подагра, катаракта.

Со стороны пищеварительной системы: возможно - диспепсия, тошнота, боль в животе, запор, обратимое повышение активности печеночных ферментов; в отдельных случаях при длительном лечении - холестатическая желтуха, гепатит; очень редко – тяжелое токсическое поражение печени (в т.ч. случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: в отдельных случаях - головная боль, утомляемость, головокружение, периферическая невропатия.

Со стороны половой системы: в отдельных случаях при длительном лечении - нарушения менструального цикла.

Со стороны мочевыделительной системы: гиперкреатининемия, окрашивание мочи в темный цвет.

Со стороны обмена веществ: отеки, гипокалиемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны застойная сердечная недостаточность, отеки, отек легких.

Аллергические реакции: зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие: при длительном применении - алопеция, гипокалиемия.

Противоопухолевый препарат, антиандрогенный нестероидный препарат.

Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь с нестероидной антиандрогенной активностью преимущественно (R)-энантиомера, не обладает иной эндокринной активностью. Бикалутамид связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. Результатом этого является регрессия злокачественных новообразований предстательной железы.

У некоторых пациентов прекращение приема бикалутамида может привести к развитию клинического "синдрома отмены антиандрогенов".

Противогрибковый препарат широкого спектра действия, производное триазола. Механизм действия связан со способностью итраконазола ингибировать синтез эргостерина клеточной мембраны грибов.

Активен в отношении дерматофитов (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), дрожжеподобных грибов и дрожжей (Cryptococcus neoformans, Pitysporium spp., Candida spp. /включая Candida albicans, Candida glabrata и Candida krusei/, Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis.

Всасывание и распределение

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на всасывание.

При ежедневном приеме бикалутамида концентрация (R)-энантиомера в плазме увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного T_1/2, что делает возможным прием препарата 1 раз/сут. При ежедневном приеме бикалутамида в дозе 50 мг C_ss (R)-энантиомера в плазме составляет около 9 мкг/мл. При приеме 150 мг бикалутамида ежедневно C_ss (R)-энантиомера составляет приблизительно 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер.

Связывание с белками плазмы высокое (для рацемической смеси 96%, для (R)-энантиомера 99.6%).

Метаболизм и выведение

Интенсивно метаболизируется в печени (путем окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой). Метаболиты выводятся с мочой и желчью примерно в равных соотношениях.

(S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера, T_1/2 последнего - около 7 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияют возраст, нарушение функции почек, легкое и умеренное нарушение функции печени. Имеются данные о том, что у больных с тяжелыми нарушениями функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы.

Всасывание

При пероральном применении максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу же после плотной еды. C_max в плазме достигается в течение 3-4 ч после приема внутрь.

Распределение

При длительном приеме C_ss в плазме достигается в течение 1-2 недель и составляет через 3-4 ч после приема препарата 0.4 мкг/мл (при приеме 100 мг 1 раз/сут), 1.1 мкг/мл (при приеме 200 мг 1 раз/сут) и 2 мкг/мл (при приеме 200 мг 2 раза/сут). Связывание с белками плазмы - 99.8%. Накопление препарата в кератиновых тканях, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает накопление в плазме, а скорость его выведения зависит от регенерации эпидермиса.

В отличие от концентраций в плазме, которые не поддаются обнаружению уже через 7 дней после прекращения терапии, терапевтические концентрации в коже сохраняются в течение 2-4 недель после прекращения 4-недельного курса лечения. Итраконазол обнаруживается в кератине ногтей уже через 1 неделю после начала лечения и сохраняется по крайней мере в течение 6 мес. после завершения 3-месячного курса терапии. Итраконазол определяется также в кожном сале и в меньшей степени – в поту.

Итраконазол хорошо распределяется в тканях, которые подвержены грибковым поражениям. Концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2-3 раза превышали соответствующие концентрации в плазме. Терапевтические концентрации в тканях влагалища сохраняются еще в течение 2 дней после окончания 3-дневного курса лечения в дозе 200 мг/сут и 3 дней после окончания однодневного курса лечения в дозе 200 мг 2 раза/сут.

Метаболизм

Итраконазол биотрансформируется в печени с образованием большого количества метаболитов, один из которых гидрокси-итраконазол обладает сравнимым с итраконазолом противогрибковым действием in vitro.

Выведение

Выведение из плазмы является двухфазным с T_1/2 в терминальной фазе (β-фазе) от 24 до 36 ч. Через кишечник выводится от 3 до 18% дозы. Примерно 35% дозы выводится в виде метаболитов с мочой в течение 1 недели.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушении функции печени следует учитывать, что итраконазол биотрансформируется преимущественно в печени. У пациентов с циррозом T_1/2 несколько увеличен, биодоступность препарата несколько снижена.

У пациентов с почечной недостаточностью биодоступность препарата может быть снижена.

На основании результатов доклинических исследований и в связи с тем, что исследования по применению итраконазола у беременных женщин не проводились, итраконазол следует назначать беременным женщинам только при угрожающих жизни системных микозах, когда потенциальная польза для женщины оправдывает возможный риск для плода.

Т.к. небольшое количество итраконазола выделяется с материнским молоком, ожидаемую пользу от приема итраконазола необходимо сопоставлять с риском для ребенка при грудном вскармливании. В случае сомнения следует отменить грудное вскармливание.

Учитывая возможность замедления выведения бикалутамида и его кумуляции у больных с нарушением функции печени, целесообразно периодически оценивать функцию печени. Большинство изменений функции печени встречаются в течение первых шести месяцев лечения препаратом Бикалутамид-Тева. В случае развития выраженных изменений функции печени прием бикалутамида необходимо прекратить.

У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне повышения уровня простатспецифического антигена (ПСА) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Бикалутамид-Тева.

При назначении Бикалутамида-Тева пациентам, получающим антикоагулянты кумаринового ряда, рекомендуется регулярно контролировать протромбиновое время.

Пациентов с непереносимостью лактозы необходимо проинформировать о том, что каждая таблетка Бикалутамида-Тева 50 мг содержит 35 мг лактозы моногидрата, таблетка 150 мг содержит 105 мг лактозы моногидрата.

Учитывая возможность ингибирования бикалутамидом активности ферментов цитохрома Р450 (CYP3А4), следует проявлять осторожность при одновременном назначении препарата Бикалутамид-Тева с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием CYP3A4.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях развития сердечной недостаточности, связанных с приемом Орунита, в связи с чем препарат не следует назначать пациентам с хронической сердечной недостаточностью (или с указанием на это заболевание в анамнезе), за исключением случаев, когда возможная польза проведения такой терапии значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения сердечной недостаточности. К факторам риска относятся заболевания сердца (такие как ИБС или поражения клапанов), серьезные заболевания легких (такие как обструктивные поражения легких), почечная недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах сердечной недостаточности. Лечение должно проводиться с осторожностью, при этом необходимо наблюдать за больным на предмет выявления симптомов застойной сердечной недостаточности. При их появлении прием Орунита необходимо прекратить.

Блокаторы кальциевых каналов (верапамил) могут оказывать отрицательный инотропный эффект, который может усиливать подобный эффект итраконазола; итраконазол может снижать метаболизм блокаторов кальциевых каналов. При одновременном приеме итраконазола и блокаторов кальциевых каналов необходимо соблюдать осторожность.

При пониженной кислотности желудочного содержимого абсорбция итраконазола нарушается. Пациентам, принимающим антацидные препараты (например, алюминия гидроксид), рекомендуется их использовать не ранее чем через 2 ч после приема капсул Орунита. Пациентам с ахлоргидрией или при применении блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов или ингибиторов протонной помпы рекомендуется принимать капсулы Орунит с кислыми напитками.

В очень редких случаях при применении итраконазола развивалось тяжелое токсическое поражение печени (в т.ч. случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом), в большинстве случаев у пациентов с имеющимися заболеваниями печени, или получавших терапию по системным показаниям, или с другими серьезными медицинскими состояниями, а также при сочетанной терапии лекарственными средствами с гепатотоксическим свойствами. У некоторых пациентов не выявлялись очевидные факторы риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые – в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае возникновения симптомов, предполагающих развитие гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи. В случае появления таких симптомов необходимо прекратить прием препарата и провести исследование функции печени. Пациентам с повышенной активностью печеночных ферментов, или заболеваниями печени в активной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени при приеме других препаратов не следует назначать лечение Орунитом, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В этих случаях необходимо во время лечения контролировать активность печеночных ферментов.

При длительности приема Орунита более 1 мес необходим контроль функции печени.

У пациентов с циррозом печени может потребоваться коррекция дозы препарата.

У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы препарата.

Лечение следует прекратить при возникновении невропатии, которая может быть связана с приемом Орунита.

Нет данных о перекрестной гиперчувствительности к итраконазолу и другим азоловым противогрибковым препаратам. Орунит следует с осторожностью назначать пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

У пациентов с нарушенным иммунитетом (СПИД, после трансплантации органов, нейтропенией) может понадобиться увеличение дозы Орунита.

Использование в педиатрии

Клинических данных о применении итраконазола у детей недостаточно, в связи с чем Орунит следует назначать только в том случае, если ожидаемая польза превосходит возможный риск.

Нет данных о фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействиях между бикалутамидом и аналогами ГнРГ.

В исследованиях in vitro показано, что (R)-энантиомер бикалутамида ингибирует CYP3А4, в меньшей степени влияя на активность CYP 2C9, 2С19 и 2D6. Потенциальной способности бикалутамида к взаимодействию с другими лекарственными препаратами не обнаружено, однако при его использовании в течение 28 дней на фоне приема мидазолама, AUC мидазолама увеличивается на 80%.

Несовместим с терфенадином, астемизолом, цизапридом.

Следует соблюдать осторожность при назначении бикалутамида одновременно с циклоспорином или блокаторами кальциевых каналов. Возможно, потребуется снижение дозы этих препаратов, особенно, в случае потенцирования эффекта или развития побочных явлений. После начала использования или отмены бикалутамида рекомендуют проводить тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в плазме и клинического состояния пациента.

Одновременное применение бикалутамида и препаратов, ингибирующих микросомальное окисление лекарственных средств, например, циметидина или кетоконазола может привести к увеличению концентрации бикалутамида в плазме и, возможно, к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.

Усиливает действие антикоагулянтов кумаринового ряда, в т.ч. варфарина (конкуренция за связь с белками).

Не рекомендуется одновременное применение с рифампицином, рифабутином и фенитоином (сильные индукторы микросомальных ферментов печени), т.к. эти препараты могут уменьшать концентрацию итраконазола в плазме крови. Исследования по взаимодействию итраконазола с другими индукторами печеночных ферментов, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, не проводились, но можно ожидать развития аналогичного эффекта.

Т.к. итраконазол в основном метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома P₄₅₀, сильные ингибиторы этого фермента (в т.ч. ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин) могут увеличивать биодоступность итраконазола.

Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, которые биотрансформируются при участии изофермента CYP3A4. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия (в т.ч. побочных эффектов). При проведении курса лечения итраконазолом нельзя применять препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4 (терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, триазолам, мидазолам, дофетилид, хинидин, пимозид), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин и ловастатин).

Блокаторы кальциевых каналов обладают отрицательным инотропным эффектом, который может усиливать подобный эффект итраконазола; итраконазол может снижать метаболизм блокаторов кальциевых каналов (применение такой комбинации требует осторожности).

Препараты, при одновременном применении которых с итраконазолом требуется контроль их концентраций в плазме крови и в случае необходимости снижение дозы: пероральные антикоагулянты; ингибиторы ВИЧ-протеазы (ритонавир, индинавир, саквинавир); некоторые противоопухолевые препараты (алкалоиды барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, триметрексат); блокаторы кальциевых каналов, метаболизирующиеся при участии изофермента CYP3A4 (дигидропиридин и верапамил); некоторые иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус); другие препараты - дигоксин, карбамазепин, буспирон, альфентанил, алпразолам, бротизолам, рифабутин, метилпреднизолон, эбастин, ребоксетин.

Взаимодействия между итраконазолом и зидовудином и флувастатином не обнаружено. Не отмечалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона.

Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие конкуренции между итраконазолом и такими препаратами как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид и сульфаметазин за связывание с белками плазмы.

Случаи передозировки у человека не описаны. Специфического антидота не существует. Лечение симптоматическое. Проведение диализа не эффективно, так как бикалутамид прочно связывается с белками и не выводится с мочой в неизмененном виде. Показана общая поддерживающая терапия и мониторинг жизненно важных функций организма.

До настоящего времени случаи передозировки препарата Орунит не описаны.

Лечение: при случайной передозировке в течение первого часа после приема препарата следует сделать промывание желудка, при необходимости - назначить активированный уголь. Показано проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Итраконазол не удаляется из организма с помощью гемодиализа. Специфический антидот не известен.