БиКНУ и Гипноген

Для паллиативного лечения в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами при следующих заболеваниях: злокачественные опухоли головного мозга (глиобластома, глиома ствола мозга, медуллобластома, астроцитома, эпендимома) и метастазы в головной мозг опухолей различной локализации; множественная миелома (в комбинации с преднизолоном); лимфогранулематоз (в составе комбинированной терапии второй линии у больных с рецидивом заболевания после первичной терапии или при ее неэффективности); неходжкинские лимфомы (в составе комбинированной терапии второй линии у больных с рецидивом заболевания после первичной терапии или при ее неэффективности); злокачественная меланома.

• нарушения сна.

Препарат назначают внутрь, непосредственно перед сном, запивая достаточным количеством жидкости, не ранее, чем через 30 мин после еды.

Режим дозирования определяется индивидуально. Начинать курс лечения следует с низкой дозы препарата, постепенно увеличивая ее в дальнейшем для получения терапевтического эффекта.

Взрослым и подросткам в возрасте старше 15 лет назначают в разовой дозе 10 мг, при необходимости доза может быть увеличена до 20 мг.

Для пациентов старше 65 лет начальная доза составляет 5 мг; максимальная доза - 10 мг.

Пациентам с печеночной недостаточностью препарат назначают в дозе 5 мг.

Препарат следует принимать непосредственно перед сном (за 10-30 мин).

Повышенная чувствительность к кармустину; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст.

С осторожностью: угнетение функции костного мозга (в т.ч. на фоне сопутствующей химиотерапии или лучевой терапии, особенно при облучении области средостения), острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), печеночная недостаточность, дыхательная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, курение (из-за повышенного риска токсического действия на легкие).

• острая алкогольная интоксикация с ослаблением жизненных функций организма;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• апноэ во сне (установленное или предполагаемое);
• детский возраст до 15 лет;
• повышенная чувствительность к золпидему и другим компонентам препарата.

Инфекции: оппортунистические инфекции, иногда с летальным исходом.

Co стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, кровотечения, острый лейкоз, дисплазия костного мозга, анемия.

Со стороны дыхательной системы: легочная инфильтрация, фиброз легких (с летальным исходом)

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: астения, головокружение, головная боль.

Со стороны мочевыделительной системы: уменьшение размера почки, почечная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, тахикардия.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения, нейроретинит.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, отек и покраснение конъюнктивы, прилив крови к коже лица.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности сывороточных трансаминаз, ЩФ, повышение концентрации билирубина в сыворотке, азотемия.

Прочие: боль в грудной клетке.

Реакции в месте введения: ощущение жжения, болезненность и отек в месте введения, флебит, эритема, некроз кожи.

Со стороны ЦНС: головокружение, сонливость или бессонница, беспокойный сон, дневная сонливость, кошмарные сновидения, раздражительность, головная боль, расстройства памяти (антероградная амнезия), спутанность сознания, галлюцинации, чувство тревоги, депрессия, нарушение координации движения, атаксия, тремор, слабость.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, абдоминальные боли, сухость во рту, диарея.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Вероятность возникновения побочных эффектов увеличивается при повышенной чувствительности, у лиц пожилого возраста, а также при высокой дозировке.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия из группы производных нитрозомочевины. Действует на основания и фосфатные группы ДНК, что приводит к разрывам и сшивкам ее молекулы. Является циклонеспецифичным соединением. Действие кармустина также может быть связано с модификацией белков.

Снотворный препарат из группы имидазопиридинов. Механизм действия заключается в относительно высоком избирательном воздействии на бензодиазепиновые ω₁ -рецепторы. Оказывает незначительное влияние на ω₂ -рецепторы и практически не влияет на ω₃ -рецепторы. Характеризуется быстрым наступлением фармакологического эффекта, сокращает время засыпания, уменьшает число ночных пробуждений, увеличивает продолжительность сна, улучшает его качество. Удлиняет II стадию сна и стадии глубокого сна (III и IV стадии). Обладает центральным миорелаксирующим действием и противосудорожным действием.

Фармакологическое действие проявляется через 7-27 мин после приема препарата внутрь.

Быстро метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов. Метаболиты могут сохраняться в плазме крови в течение нескольких суток.

Проникает через ГЭБ.

Выводится главным образом почками в виде метаболитов - 60-70%, с калом - 1%, через дыхательные пути - 10%.

Всасывание

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. После приема препарата в дозе 10 мг C_max в плазме крови достигается через 1.5-2 ч и составляет 120 нг/мл. Биодоступность составляет около 70%.

Скорость абсорбции снижается при одновременном приеме пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 90-92%. V_d составляет 0.54 л/кг. В незначительном количестве (0.004-0.019%) выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Метаболизируется с образованием 3 фармакологически неактивных метаболитов.

Выведение

До 79-96% препарата выводится в виде неактивных метаболитов с мочой и калом. Менее 1% золпидема выводится с мочой в неизмененном виде.

T_1/2 составляет в среднем 1.5-2.4 ч после однократного приема и снижается до 1-1.8 ч в течение 1.5 сут.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с печеночной и почечной недостаточностью снижается связывание золпидема с белками плазмы.

При почечной недостаточности период полувыведения практически не изменяется.

При печеночной недостаточности период полувыведения увеличивается до 9.9 ч.

У пациентов пожилого возраста отмечается снижение клиренса плазмы без существенного увеличения периода полувыведения (в среднем 3 ч), при этом C_max увеличивается на 50%.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Препарат противопоказан детям до 15 лет.

Подросткам в возрасте старше 15 лет назначают в разовой дозе 10 мг, при необходимости доза может быть увеличена до 20 мг.

Лечение кармустином необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии.

В процессе лечения необходим контроль картины периферической крови, функции печени, почек и рентгенологическое исследование легких. Поскольку отличительной особенностью кармустина является отсроченное проявление угнетающего действия на кроветворение, контроль картины периферической крови следует проводить еженедельно в течение 6 недель после окончания применения.

Большинство побочных реакций являются обратимыми при своевременном принятии необходимых мер. При обнаружении побочных эффектов следует снизить дозу кармустина или прекратить лечение, при необходимости назначают соответствующие коррекционные меры. Возобновление лечения кармустином следует проводить осторожно, после оценки необходимости дальнейшего применения препарата ввиду возможного рецидива побочных эффектов.

Имеются сообщения о развитии вторичных злокачественных опухолей вследствие продолжительного применения препаратов нитрозомочевины.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам при хронических обструктивных заболеваниях легких (в стадии обострения), дыхательной недостаточности, миастении, алкоголизме, злоупотреблении лекарственными средствами или лекарственной зависимостью в анамнезе, депрессивных состояниях.

Не рекомендуется принимать препарат более 4 недель. При применении препарата в рекомендуемых дозах более 4 недель отмену и снижение дозы рекомендуется проводить постепенно.

При необходимости применения препарата на фоне депрессивных состояний возможно увеличение риска развития суицида.

Во время лечения препаратом следует исключить прием алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата может оказывать отрицательное влияние на способность к выполнению работы, требующей повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, и управлению транспортными средствами.

В связи с повышенным риском тромбоза у онкологических больных им часто назначают терапию антикоагулянтами. В случае проведения курса лечения цитостатическим препаратом на фоне приема пероральных антикоагулянтов необходимо регулярно проводить исследования фактора свертываемости крови в связи с возможным взаимодействием антикоагулянта и цитостатического препарата.

В связи с возможным уменьшением абсорбции фенитоина и фосфенитоина в ЖКТ под действием цитостатического препарата возможно развитие судорог; кроме того, в результате возможного усиления печеночного метаболизма цитотоксического препарата под действием фенитоина и фосфенитоина возможно усиление токсичности или потеря эффективности цитотоксического препарата.

Кармустин снижает выработку антител в ответ на введение ослабленной живой вирусной вакцины; возможно также усиление процесса репликации вируса вакцины и усиление вызванных им побочных эффектов. Интервал между прекращением лечения кармустином и вакцинацией должен составлять от 3 мес до 1 года.

При проведении вакцинации против желтой лихорадки в период лечения кармустином существует риск развития фатальной генерализованной вакцинальной болезни.

При совместном применении кармустина и циметидина лейкопения и нейтропения носят более тяжелый характер, чем при применении только кармустина. Не рекомендуется назначать одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивное, нефротоксическое или гепатотоксическое действие.

При одновременном применении Гипногена с нейролептиками, снотворными, седативными препаратами, трициклическими антидепрессантами, опиоидными анальгетиками, этанолсодержащими препаратами, этанолом, противокашлевыми препаратами, транквилизаторами, антигистаминными препаратами, клонидином усиливается угнетающее действие на ЦНС.

При одновременном применении Гипногена с бензодиазепиновыми транквилизаторами повышается риск развития лекарственной зависимости.

Флумазенил устраняет снотворное действие золпидема.

При одновременном применении с имипрамином или хлорпромазином золпидем действует аддитивно, при этом удлиняет период полувыведения хлорпромазина, усиливает сонливость и частоту возникновения антероградной амнезии, снижает уровень максимальной концентрации имипрамина.

Симптомы: возбуждение, сонливость, спутанность сознания, тяжелая атаксия, нарушение функции сердечно-сосудистой системы, диплопия, нарушения дыхания, рвота, коматозное состояние.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия в условиях стационара. В случае возбуждения применение седативных препаратов недопустимо. Для устранения седативного действия и угнетающего действия на функцию дыхания показано введение флумазенила. Диализ малоэффективен.