БиКНУ и Иммард

Для паллиативного лечения в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами при следующих заболеваниях: злокачественные опухоли головного мозга (глиобластома, глиома ствола мозга, медуллобластома, астроцитома, эпендимома) и метастазы в головной мозг опухолей различной локализации; множественная миелома (в комбинации с преднизолоном); лимфогранулематоз (в составе комбинированной терапии второй линии у больных с рецидивом заболевания после первичной терапии или при ее неэффективности); неходжкинские лимфомы (в составе комбинированной терапии второй линии у больных с рецидивом заболевания после первичной терапии или при ее неэффективности); злокачественная меланома.

• малярия: лечение острых приступов и подавляющая терапия малярии, вызванной Plasmodium vivax , Plasmodium ovale и Plasmodium malariae (исключая гидроксихлорохин-резистентные случаи) и чувствительными штаммами Plasmodium falciparum; радикальное лечение малярии, вызванной чувствительными штаммами Plasmodium falciparum;
• ревматоидный артрит;
• системная красная волчанка, дискоидная красная волчанка;
• фотодерматоз;
• бронхиальная астма;
• синдром Шегрена.

Принимают внутрь во время приема пищи или запивая стаканом молока.

200 мг гидроксихлорохина сульфата эквивалентны 155 мг гидроксихлорохина основания.

При малярии в качестве подавляющей терапии взрослым назначают в дозе 400 мг/сут каждый 7 день; детям - 6.5 мг/кг еженедельно, но независимо от массы тела доза для детей не должна превышать дозу для взрослых (400 мг). Если условия позволяют, подавляющую терапию назначают за 2 нед. до возможного инфицирования. В ином случае можно назначить начальную двойную дозу: взрослым - 800 мг, детям - 12.9 мг/кг (но не более 800 мг), разделив дозу на 2 приема с интервалом 6 ч. Подавляющую терапию следует продолжать в течение 8 нед. после того как покинута эндемичная зона.

Лечение острого приступа малярии: для взрослых начальная доза - 800 мг, затем через 6-8 ч - 400 мг и по 400 мг на 2 и 3 дни лечения (в общей сложности - 2 г гидроксихлорохина сульфата). В качестве альтернативного метода может быть эффективной доза 800 мг - однократно.

Для детей общая доза составляет 32 мг/кг (но не более 2 г) и назначается в течение 3 дней: первая доза - 12.9 мкг/кг (но не более разовой дозы 800 мг), вторая доза - 6.5 мг/кг (но не более 400 мг) через 6 ч после первой, третья доза - 6.5 мг/кг (но не более 400 мг) через 18 ч после второй дозы, четвертая доза - 6.5 мг/кг (но не более 400 мг) через 24 ч после третьей дозы.

Доза для взрослых может быть рассчитана на 1 кг массы тела, также как и для детей.

Ревматоидный артрит: для взрослых начальная доза - 400-600 мг/сут, поддерживающая - 200-400 мг/сут.

Ювенильный артрит: максимальная доза - 6.5 мг/кг или 400 мг/сут (следует выбрать наименьшую дозу).

Системная красная волчанка и дискоидная красная волчанка: для взрослых начальная доза - 400-800 мг/сут, поддерживающая - 200-400 мг/сут.

Фотодерматоз: до 400 мг/сут. Лечение должно быть ограничено периодами максимальной солнечной экспозиции.

Повышенная чувствительность к кармустину; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст.

С осторожностью: угнетение функции костного мозга (в т.ч. на фоне сопутствующей химиотерапии или лучевой терапии, особенно при облучении области средостения), острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), печеночная недостаточность, дыхательная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, курение (из-за повышенного риска токсического действия на легкие).

• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 3 лет;
• длительная терапия в детском возрасте;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять у пациентов с ретинопатией (в т.ч. макулопатией в анамнезе), нарушениями костномозгового кроветворения, заболеваниях ЦНС и сердечно-сосудистой системы, при психозе (в т.ч. в анамнезе), порфирии, псориазе, дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, при печеночной и/или почечной недостаточности.

Инфекции: оппортунистические инфекции, иногда с летальным исходом.

Co стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, кровотечения, острый лейкоз, дисплазия костного мозга, анемия.

Со стороны дыхательной системы: легочная инфильтрация, фиброз легких (с летальным исходом)

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: астения, головокружение, головная боль.

Со стороны мочевыделительной системы: уменьшение размера почки, почечная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, тахикардия.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения, нейроретинит.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, отек и покраснение конъюнктивы, прилив крови к коже лица.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности сывороточных трансаминаз, ЩФ, повышение концентрации билирубина в сыворотке, азотемия.

Прочие: боль в грудной клетке.

Реакции в месте введения: ощущение жжения, болезненность и отек в месте введения, флебит, эритема, некроз кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: миопатия или нейромиопатия, приводящие к усиливающейся миастении и атрофии проксимальных групп мышц.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сенсорные нарушения, снижение сухожильных рефлексов, аномальная нервная проводимость; головная боль, головокружение, нервозность, психоз, эмоциональная лабильность, судороги.

Со стороны органов чувств: шум в ушах, тугоухость, фотофобия, нарушение остроты зрения, нарушение аккомодации, отек и помутнение роговицы, скотома; при длительном применении в высоких дозах - ретинопатия (в т.ч. с нарушением пигментации и дефектами полей зрения), атрофия зрительного нерва, кератопатия, дисфункция цилиарной мышцы.

Сo стороны сердечно-сосудистой системы: при длительной терапии препаратом в высоких дозах - миокардиодистрофия, кардиомиопатия, AV-блокада, уменьшение сократимости миокарда, гипертрофия миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота (редко), снижение аппетита, абдоминальная боль спастического характера, диарея, гепатотоксичность (нарушение функции печени, печеночная недостаточность).

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, апластическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия (у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы).

Со стороны обмена веществ: уменьшение массы тела, усугубление течения порфирии.

Дерматологические реакции: кожная сыпь (в т.ч. буллезная и генерализованная пустулезная), зуд, нарушение пигментации кожи и слизистых оболочек, обесцвечивание волос, алопеция, фотосенсибилизация, синдром Стивенса-Джонсона (многоформная экссудативная эритема), обострение псориаза (в т.ч. с лихорадкой и гиперлейкоцитозом).

Противоопухолевое средство алкилирующего действия из группы производных нитрозомочевины. Действует на основания и фосфатные группы ДНК, что приводит к разрывам и сшивкам ее молекулы. Является циклонеспецифичным соединением. Действие кармустина также может быть связано с модификацией белков.

Противомалярийный препарат, активно подавляет эритроцитарные формы (гематошизотропный препарат). Уплотняет лизосомальные мембраны и препятствует выходу лизосомальных ферментов, нарушает редупликацию ДНК, синтез РНК и утилизацию гемоглобина эритроцитарными формами плазмодия.

Оказывает также иммунодепрессивное и противовоспалительное действие, подавляет процессы, при которых образуются свободные радикалы, ослабляет активность протеолитических ферментов (протеазы и коллагеназы), лейкоцитов, хемотаксис лимфоцитов.

Быстро метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов. Метаболиты могут сохраняться в плазме крови в течение нескольких суток.

Проникает через ГЭБ.

Выводится главным образом почками в виде метаболитов - 60-70%, с калом - 1%, через дыхательные пути - 10%.

Всасывание

Абсорбция препарата вариабельна. Период полуабсорбции - 3.6 ч (1.9-5.5 ч). Биодоступность - 74%.

T_max в плазме крови - 3.2 ч (2-4.5 ч). После приема препарата внутрь в дозе 155 мг C_max в плазме крови составляет 948 нг/мл, в дозе 310 мг - 1895 нг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 45%. Накапливается в тканях с высоким уровнем обмена (в печени, почках, легких, селезенке - в этих органах концентрация превышает плазменную в 200-700 раз; в ЦНС, эритроцитах, лейкоцитах) и в тканях, богатых меланином. В очень низких концентрациях обнаруживается в стенках ЖКТ. Проникает через плацентарный барьер, в незначительных количествах определяется в грудном молоке. V_d в крови - 5 522 л, в плазме - 44 257 л.

Метаболизм

Метаболизируется частично в печени с образованием активных дезэтилированных метаболитов.

Выведение

T_1/2 - 50 дней, из плазмы - 32 дня. Выводится почками (23-25% в неизмененном виде) и с желчью (менее 10%). Выводится очень медленно и может длительно определяться в моче после прекращения лечения.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Лечение кармустином необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии.

В процессе лечения необходим контроль картины периферической крови, функции печени, почек и рентгенологическое исследование легких. Поскольку отличительной особенностью кармустина является отсроченное проявление угнетающего действия на кроветворение, контроль картины периферической крови следует проводить еженедельно в течение 6 недель после окончания применения.

Большинство побочных реакций являются обратимыми при своевременном принятии необходимых мер. При обнаружении побочных эффектов следует снизить дозу кармустина или прекратить лечение, при необходимости назначают соответствующие коррекционные меры. Возобновление лечения кармустином следует проводить осторожно, после оценки необходимости дальнейшего применения препарата ввиду возможного рецидива побочных эффектов.

Имеются сообщения о развитии вторичных злокачественных опухолей вследствие продолжительного применения препаратов нитрозомочевины.

Перед началом и во время терапии необходимо проводить офтальмологическое обследование не реже 1 раза в 6 месяц.

Во время терапии необходим постоянный контроль клеточного состава крови, состояния скелетных мышц (в т.ч. сухожильных рефлексов).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и других потенциально опасных видах деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В связи с повышенным риском тромбоза у онкологических больных им часто назначают терапию антикоагулянтами. В случае проведения курса лечения цитостатическим препаратом на фоне приема пероральных антикоагулянтов необходимо регулярно проводить исследования фактора свертываемости крови в связи с возможным взаимодействием антикоагулянта и цитостатического препарата.

В связи с возможным уменьшением абсорбции фенитоина и фосфенитоина в ЖКТ под действием цитостатического препарата возможно развитие судорог; кроме того, в результате возможного усиления печеночного метаболизма цитотоксического препарата под действием фенитоина и фосфенитоина возможно усиление токсичности или потеря эффективности цитотоксического препарата.

Кармустин снижает выработку антител в ответ на введение ослабленной живой вирусной вакцины; возможно также усиление процесса репликации вируса вакцины и усиление вызванных им побочных эффектов. Интервал между прекращением лечения кармустином и вакцинацией должен составлять от 3 мес до 1 года.

При проведении вакцинации против желтой лихорадки в период лечения кармустином существует риск развития фатальной генерализованной вакцинальной болезни.

При совместном применении кармустина и циметидина лейкопения и нейтропения носят более тяжелый характер, чем при применении только кармустина. Не рекомендуется назначать одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивное, нефротоксическое или гепатотоксическое действие.

При одновременном применении гидроксихлорохин повышает концентрацию дигоксина в плазме, аминогликозиды усиливают блокирующее действие на нервно-мышечную проводимость.

Гидроксихлорохин усиливает эффект гипогликемических лекарственных средств (требуется снижение дозы последних).

При одновременном применении с антацидами снижается абсорбция гидроксихлорохина (интервал между приемом антацида и препарата Иммард должен составлять не менее 4 ч).

Щелочное питье и щелочи ускоряют выведение гидроксихлорохина из организма.

Гидроксихлорохин повышает плазменные концентрации пеницилламина и увеличивает риск возникновения побочных эффектов со стороны системы кроветворения, мочевыводящей системы и кожных реакций.

Гидроксихлорохин усиливает побочные эффекты ГКС, салицилатов, противоаритмических препаратов класса IA, гемато-, гепато- и нейротоксичных средств.

Симптомы: кардиотоксичность (нарушение проводимости по пучку Гиса; при хронической интоксикации - гипертрофия миокарда обоих желудочков), снижение АД, нейротоксичность (головокружение, головная боль, повышенная возбудимость, судороги, кома), нарушение зрения, остановка дыхания и сердца.

Передозировка особенно опасна у детей младшего возраста, даже прием 1-2 г препарата может привести к летальному исходу.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (в дозе, в 5 раз превышающей дозу препарата), форсированный диурез и подщелачивание мочи (например, аммония хлоридом до рН мочи - 5.5-6.5) повышают выведение с мочой 4-аминохинолина, симптоматическая терапия (включая назначение при судорогах - диазепама, противошоковая терапия). Необходим контроль концентрации натрия в сыворотке крови и постоянный врачебный контроль не менее 6 ч после купирования симптомов.