Бикситор и Трентал

• симптоматическая терапия остеоартроза, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, боли и воспаления, связанных с острым подагрическим артритом;
• краткосрочная терапия умеренной острой боли после стоматологических операций.

• окклюзионная болезнь периферических артерий атеросклеротического или диабетического генеза (например, перемежающаяся хромота, диабетическая ангиопатия);
• трофические нарушения (например, трофические язвы голеней, гангрена);
• нарушения мозгового кровообращения (последствия церебрального атеросклероза, такие как нарушение концентрации внимания, головокружение, ухудшение памяти), ишемические и постинсультные состояния;
• нарушения кровообращения в сетчатой и сосудистой оболочке глаза;
• отосклероз, дегенеративные изменения на фоне патологии сосудов внутреннего уха и снижения слуха.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

Препарат Бикситор следует применять в минимальной эффективной дозе минимально возможным коротким курсом.

Остеоартроз

Рекомендуемая доза составляет 30 мг 1 раз/сут или 60 мг 1 раз/сут.

Ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит

Рекомендуемая доза составляет 90 мг 1 раз/сут. При состояниях, сопровождающихся острой болью, препарат Бикситор следует применять только в острый симптоматический период.

Острый подагрический артрит

Рекомендуемая в остром периоде доза составляет 120 мг 1 раз/сут. Продолжительность применения препарата в дозе 120 мг составляет не более 8 дней.

Острая боль после стоматологических операций

Рекомендуемая доза составляет 90 мг 1 раз/сут. При лечении острой боли после стоматологических операций препарат Бикситор следует применять только в острый период не более 3 дней.

Дозы, превышающие рекомендуемые для каждого показания, либо не имеют дополнительной эффективности, либо не изучались. Таким образом:

• суточная доза при остеоартрозе не должна превышать 60 мг;
• суточная доза при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите не должна превышать 90 мг;
• суточная доза при остром подагрическом артрите не должна превышать 120 мг на период не более 8 дней;
• суточная доза для купирования боли после стоматологических операций не должна превышать 90 мг на период не более 3 дней.

Особые группы пациентов

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Как и при применении других препаратов у пациентов пожилого возраста, при применении препарата Бикситор следует соблюдать осторожность (см. раздел "Особые указания").

Независимо от показания к применению препарата пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не следует превышать дозу 60 мг 1 раз/сут, пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) - 30 мг 1 раз/сут. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Бикситор у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести, т.к. клинический опыт применения эторикоксиба у данной группы пациентов ограничен. В связи с отсутствием клинического опыта применения эторикоксиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью) препарат противопоказан для данной группы пациентов (см. раздел "Фармакокинетика", а также разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Коррекции дозы у пациентов с КК ≥30 мл/мин не требуется (см. раздел "Фармакокинетика"). Применение эторикоксиба у пациентов с КК <30 мл/мин противопоказано (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Эторикоксиб противопоказан для детей и подростков младше 16 лет (см. раздел "Противопоказания").

Поскольку Бикситор таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не предназначены для разделения, при титровании дозы следует также использовать таблетки эторикоксиба других производителей в дозировке 30 мг.

Доза и способ назначения определяются тяжестью нарушений кровообращения, а также на основе индивидуальной переносимости препарата Трентал .

Доза устанавливается врачом в соответствии с индивидуальными особенностями пациента.

Рекомендуемая доза составляет от 100 мг до 600 мг препарата Трентал , разведенная в 250 мл или 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или раствора Рингера, 1-2 раза/сут.

Совместимость с другими инфузионными растворами должна тестироваться отдельно; использовать можно только прозрачные растворы.

100 мг препарата Трентал должны вводиться, по меньшей мере, в течение 60 мин.

Дополнительно к инфузионной терапии можно назначать препарат Трентал для приема внутрь. При этом общая суточная доза препарата Трентал (в/в инфузия + прием внутрь) не должна превышать 1200 мг.

В зависимости от сопутствующих заболеваний (например, хроническая сердечная недостаточность) может возникнуть необходимость в уменьшении вводимых объемов. В таких случаях рекомендуется использовать специальный инфузатор для контролируемой инфузии.

В более тяжелых случаях, особенно у пациентов с сильными болями в покое, с гангреной или трофическими язвами (III-IV стадии по классификации Фонтейна) показана длительная в/в инфузия препарата Трентал в дозе 1200 мг в течение 24 ч. Эту дозу можно разделить на два инфузионных введения по 600 мг, каждое из которых должно продолжаться, по крайней мере, в течение 6 ч. При этом индивидуальная доза может быть рассчитана по формуле: 0.6 мг пентоксифиллина на кг массы тела в час. Суточная доза, подсчитанная таким образом, будет составлять 1000 мг пентоксифиллина для пациента с массой тела 70 кг и 1150 мг пентоксифиллина для пациента с массой тела 80 кг.

При поддерживающей терапии переходят на прием препарата Трентал внутрь.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) необходимо снизить дозу на 30-50%, что зависит от индивидуальной переносимости препарата Трентал пациентом.

Уменьшение дозы с учетом индивидуальной переносимости необходимо у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Лечение может быть начато малыми дозами у пациентов с низким АД, а также у пациентов, находящихся в группе риска ввиду возможного снижения АД (пациенты с тяжелой формой ИБС или с гемодинамически значимыми стенозами сосудов головного мозга). В этих случаях доза может быть увеличена только постепенно.

• повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, активное желудочно-кишечное кровотечение;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• тяжелые нарушения функции печени (сывороточный альбумин <25 г/л или ≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• прогрессирующие заболевания почек;
• подтвержденная гиперкалиемия;
• воспалительные заболевания кишечника;
• хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по NYHA);
• неконтролируемая артериальная гипертензия, при которой показатели АД стойко превышают 140/90 мм рт.ст.;
• подтвержденная ИБС, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярные заболевания;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 16 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у следующих групп пациентов:

• пациенты с повышенным риском развития осложнений со стороны ЖКТ вследствие приема НПВП; пожилого возраста, одновременно принимающие другие НПВП, в т.ч. ацетилсалициловую кислоту или пациенты с заболеваниями ЖКТ в анамнезе, такими как язвенная болезнь и желудочно-кишечные кровотечения;
• пациенты, имеющие в анамнезе факторы риска сердечно-сосудистых осложнений, такие как дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, артериальная гипертензия, курение, сердечная недостаточность, нарушение функции левого желудочка, отеки и задержка жидкости;
• пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не следует превышать дозу 60 мг 1 раз/сут, пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) - 30 мг 1 раз/сут;
• пациенты с дегидратацией;
• пациенты с нарушениями функции почек, одновременно применяющих ингибиторы АПФ, диуретики, антагонисты рецепторов ангиотензина II, особенно пожилые;
• пациенты с КК менее 60 мл/мин;
• пациенты с предшествующим значительным снижением функции почек, с ослабленной функцией почек, декомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом печени, находящиеся в группе риска при длительном применении НПВП.

Следует соблюдать осторожность при сопутствующей терапии следующими препаратами:

• антикоагулянты (например, варфарин);
• антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел);
• препараты, метаболизирующиеся сульфотрансферазами.

• массивное кровотечение (риск усиления кровотечения);
• обширное кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза (риск усиления кровотечения);
• кровоизлияние в головной мозг;
• острый инфаркт миокарда;
• беременность (недостаточно данных);
• период грудного вскармливания (недостаточно данных);
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к пентоксифиллину, другим метилксантинам или к любому вспомогательному веществу препарата.

С осторожностью препарат следует применять у пациентов с тяжелыми нарушениями ритма сердца (риск ухудшения течения аритмии); артериальной гипотензией (риск дальнейшего снижения АД, см. раздел "Режим дозирования"); высоким риском снижения АД (в т.ч. при тяжелой ИБС или гемодинамически значимых стенозах сосудов головного мозга); хронической сердечной недостаточностью; нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин) (риск кумуляции и повышенный риск развития побочных эффектов); тяжелыми нарушениями функции печени (риск кумуляции и повышенный риск побочных эффектов, см. раздел "Режим дозирования"); после недавно перенесенных оперативных вмешательств; при повышенном риске развития кровотечений (например, при нарушениях со стороны свертывающей системы крови (риск развития более тяжелых кровотечений), см. раздел "Лекарственное взаимодействие"); при одновременном применении с антикоагулянтами (в т.ч. с непрямыми антикоагулянтами [антагонистами витамина К], см. раздел "Лекарственное взаимодействие"); одновременном применении с ингибиторами агрегации тромбоцитов (клопидогрел, эптифибатид, тирофибан, эпопростенол, илопрост, абциксимаб, анагрелид, НПВП [кроме селективных ингибиторов ЦОГ-2], ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"); одновременном применении с гипогликемическими средствами для приема внутрь и инсулином (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"); одновременном применении с ципрофлоксацином (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"); одновременном применении с теофиллином (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Частота нежелательных реакций определена как: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - альвеолярный остит; нечасто - гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящего тракта.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия (в основном в результате желудочно-кишечного кровотечения), лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности^*,**; редко - ангионевротический отек, анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок*.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - отеки/задержка жидкости; нечасто - снижение или усиление аппетита, увеличение массы тела.

Нарушения психики: нечасто - тревога, депрессия, нарушения концентрации, галлюцинации^*; редко - спутанность сознания*, беспокойство*.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - нарушение вкуса, бессонница, сонливость, парестезия/гипестезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - звон в ушах, вертиго.

Со стороны сердца: часто - ощущение сердцебиения, аритмия*; нечасто - фибрилляция предсердий, тахикардия*, хроническая сердечная недостаточность, неспецифические изменения на ЭКГ, стенокардия^*, инфаркт миокарда^***.

Со стороны сосудов: часто - артериальная гипертензия; нечасто - "приливы", нарушение мозгового кровообращения^***, транзиторная ишемическая атака, гипертонический криз^*, васкулит^*.

Со стороны дыхательной системы: часто - бронхоспазм^*; нечасто - кашель, одышка, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе; часто - запор, метеоризм, гастрит, изжога/гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, диспепсия/дискомфорт в эпигастрии, тошнота, рвота, эзофагит, язвы слизистой оболочки полости рта; нечасто - вздутие живота, изменение перистальтики, сухость слизистой оболочки полости рта, гастродуоденальная язва, язва желудка, включая желудочно-кишечные перфорации и кровотечения, синдром раздраженного кишечника, панкреатит^*.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ, АСТ; редко - гепатит*, печеночная недостаточность^*, желтуха^*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экхимоз; нечасто - отечность лица, кожный зуд, сыпь, эритема*, крапивница*; редко - синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, фиксированная лекарственная эритема*.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги/спазмы, миалгия, мышечно-скелетная боль/скованность.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - протеинурия, повышение креатинина в сыворотке крови, почечная недостаточность*.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения/слабость, гриппоподобный синдром; нечасто - боль в грудной клетке.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение азота мочевины крови, повышение активности КФК, гиперкалиемия, повышение мочевой кислоты; редко - снижение содержания натрия в крови.

* Данная нежелательная реакция была зарегистрирована в ходе постмаркетингового наблюдения. Частота сообщений для нее оценивается на основании наиболее высокой частоты, наблюдавшейся в клинических исследованиях, объединенных в зависимости от дозы и показания.

** Гиперчувствительность включает термины "аллергия", "лекарственная аллергия", "гиперчувствительность к лекарственному средству", "гиперчувствительность", "гиперчувствительность неуточненная", "реакция гиперчувствительности" и "неспецифическая аллергия".

*** По результатам данных анализа долгосрочных плацебо-контролируемых и активно-контролируемых клинических исследований при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 повышается риск развития серьезных артериальных тромботических явлений, включая инфаркт миокарда и инсульт. Исходя из имеющихся данных, маловероятно, что абсолютный риск развития данных явлений превышает 1% в год (нечасто).

Следующие серьезные нежелательные явления были зарегистрированы в связи с приемом НПВП и не могут быть исключены для эторикоксиба: нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит и нефротический синдром.

Ниже представлены побочные реакции, которые отмечались в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата (частота неизвестна).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, асептический менингит, судороги.

Нарушения психики: ажитация, нарушения сна, тревога.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, аритмия, снижение АД, стенокардия, "приливы" крови к кожным покровам, кровотечения (в т.ч. кровотечения из сосудов кожи, слизистых оболочек, желудка, кишечника).

Со стороны пищеварительной системы: ксеростомия (сухость полости рта), анорексия, атония кишечника, чувство давления и переполнения в области желудка, тошнота, рвота, диарея, запор, гиперсаливация (повышенное слюноотделение).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: внутрипеченочный холестаз, повышение активности печеночных трансаминаз, повышение активности ЩФ.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения/нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения, гипофибриногенемия.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения, скотома.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд, кожная сыпь, эритема (покраснение кожи), крапивница, повышенная ломкость ногтей, отеки.

Со стороны иммунной системы: анафилактические/анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, анафилактический шок, бронхоспазм.

Механизм действия

Эторикоксиб при пероральном приеме в терапевтических концентрациях является селективным ингибитором ЦОГ-2. В клинических фармакологических исследованиях эторикоксиб дозозависимо ингибировал ЦОГ-2, не оказывая влияния на ЦОГ-1 при применении в суточной дозе до 150 мг. Препарат не ингибирует синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка и не влияет на функцию тромбоцитов. Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Выделены две изоформы циклооксигеназы - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 представляет собой изофермент, который индуцируется под действием различных провоспалительных медиаторов и рассматривается как основной фермент, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 участвует в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и ЦНС (индукция лихорадки, ощущения боли, когнитивная функция), а также может играть определенную роль в процессе заживления язв. ЦОГ-2 была обнаружена в тканях, окружающих язвы желудка у человека, но ее значение для заживления язвы не установлено.

Эффективность

У пациентов с остеоартрозом (ОА) эторикоксиб при применении в дозе 60 мг 1 раз/сут обеспечивал достоверное уменьшение боли и улучшение оценки своего состояния пациентами. Эти благоприятные эффекты наблюдались уже на второй день лечения и сохранялись в течение 52 недель. Исследования эторикоксиба при применении в дозе 30 мг 1 раз/сут (с использованием сходных методов оценки) продемонстрировали эффективность по сравнению с плацебо в течение периода лечения продолжительностью 12 недель. В исследовании, проводимом с целью определения оптимальной дозы, эторикоксиб при применении в дозе 60 мг продемонстрировал достоверно более выраженное улучшение, чем в дозе 30 мг, для всех трех первичных конечных точек через 6 недель лечения. Доза 30 мг не изучалась при остеоартрозе суставов кистей рук.

У пациентов с ревматоидным артритом (РА) эторикоксиб при применении в дозе 90 мг 1 раз/сут обеспечивал достоверное уменьшение боли и воспаления и улучшение подвижности. Эти благоприятные эффекты сохранялись в течение периода лечения продолжительностью 12 недель.

У пациентов с острым подагрическим артритом эторикоксиб при применении в дозе 120 мг 1 раз/сут в течение всего периода лечения продолжительностью 8 дней уменьшал умеренную и сильную боль в суставах и воспаление. Эффективность была сравнима с эффективностью индометацина при применении его в дозе 50 мг 3 раза/сут. Уменьшение боли отмечалось уже через 4 ч после начала лечения.

У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб при применении в дозе 90 мг 1 раз/сут обеспечивал достоверное уменьшение боли в спине, воспаления, ригидности, а также улучшение функций. Клиническая эффективность эторикоксиба наблюдалась уже на второй день лечения и сохранялась в течение всего периода лечения продолжительностью 52 недели.

В клиническом исследовании по изучению боли после стоматологических операций эторикоксиб в дозе 90 мг назначали 1 раз/сут в течение трех дней. В подгруппе пациентов с умеренной болью (при исходной оценке) эторикоксиб при применении в дозе 90 мг оказывал такой же обезболивающий эффект, как и ибупрофен в дозе 600 мг (16.11 в сравнении с 16.39; Р=0.722), и превосходил по эффективности комбинацию парацетамол/кодеин в дозе 600 мг/60 мг (11.00, Р<0.001) и плацебо (6.84, Р<0.001) согласно общей оценке уменьшения боли в течение первых 6 ч (TOPAR6). Доля пациентов, которым потребовались обезболивающие препараты быстрого действия в течение первых 24 ч после приема исследуемых препаратов, составила 40.8% при применении эторикоксиба в дозе 90 мг, 25.5% при применении ибупрофена в дозе 600 мг каждые 6 ч и 46.7% при применении комбинации парацетамол/кодеин в дозе 600 мг/60 мг каждые 6 ч по сравнению с 76.2% в группе плацебо. В этом исследовании медиана начала действия (ощутимое уменьшение боли) при применении эторикоксиба в дозе 90 мг составила 28 мин после приема препарата.

Безопасность

Программа MEDAL (Многонациональная Программа Оценки Долгосрочного Назначения Эторикоксиба и Диклофенака при Артрите)

Программа MEDAL представляла собой проспективную программу оценки безопасности на основании сердечно-сосудистых (СС) явлений по объединенным данным трех рандомизированных двойных слепых активно-контролируемых исследований: MEDAL, EDGE II и EDGE.

Исследование MEDAL представляло собой исследование, длительность которого определялась достижением конечных точек (СС явлений), включавшее 17804 пациента с ОА и 5700 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 60 мг (ОА) или 90 мг (ОА и РА) или диклофенак в дозе 150 мг/сут в среднем в течение 20.3 месяца (максимум 42.3 месяца, медиана 21.3 месяца). В этом исследовании регистрировали только серьезные нежелательные явления и случаи выбывания из исследования вследствие любых нежелательных явлений.

В исследованиях EDGE и EDGE II сравнивали желудочно-кишечную переносимость эторикоксиба и диклофенака. Исследование EDGE включало 7111 пациентов с ОА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг/сут (в 1.5 раза больше дозы, рекомендуемой при ОА) или диклофенак в дозе 150 мг/сут в среднем в течение 9.1 месяца (максимум 16.6 месяца, медиана 11.4 месяца). Исследование EDGE II включало 4086 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг/сут или диклофенак в дозе 150 мг/сут в среднем в течение 19.2 месяцев (максимум 33.1 месяца, медиана 24 месяца).

В объединенной Программе MEDAL 34701 пациент с ОА или РА получали лечение в среднем в течение 17.9 месяца (максимум 42.3 месяца, медиана 16.3 месяца), около 12800 пациентов получали лечение в течение более 24 месяцев. У включенных в Программу MEDAL пациентов при исходной оценке был зарегистрирован широкий спектр СС и желудочно-кишечных факторов риска. Были исключены пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда, а также с аортокоронарным шунтированием или чрескожным коронарным вмешательством в течение 6 месяцев перед включением в исследование. В исследованиях разрешалось применять гастропротекторы и аспирин в низких дозах.

Общая безопасность

Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком в отношении частоты тромботических СС явлений обнаружено не было. Кардиоренальные нежелательные явления более часто наблюдались при назначении эторикоксиба, чем при назначении диклофенака; данный эффект был дозозависимым (отдельные результаты представлены ниже). Нежелательные явления со стороны ЖКТ и печени достоверно чаще наблюдались при назначении диклофенака, чем при назначении эторикоксиба. Частота нежелательных явлений в исследованиях EDGE и EDGE II, а также нежелательных явлений, признанных серьезными или потребовавших отмены лечения, в исследовании MEDAL была выше при назначении эторикоксиба, чем при назначении диклофенака.

Результаты оценки безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы

Частота подтвержденных серьезных тромботических СС нежелательных явлений (включавших сердечные, цереброваскулярные и периферические сосудистые явления) была сопоставимой между группами, получавшими эторикоксиб или диклофенак (данные приведены в таблице ниже). По частоте тромботических явлений не было выявлено статистически значимых различий между эторикоксибом и диклофенаком во всех проанализированных подгруппах, включая категории пациентов в диапазоне исходного СС риска. Относительный риск для подтвержденных серьезных тромботических СС нежелательных явлений был сходным для эторикоксиба (при приеме в дозе 60 мг или 90 мг) и диклофенака (при приеме в дозе 150 мг).

Таблица. Частота подтвержденных тромботических СС явлений (Программа MEDAL)

¹ Количество явлений на 100 пациенто-лет; ДИ=доверительный интервал; К=общее количество пациентов, включенных в популяцию пациентов, выполнивших требования протокола.

При выполнении требований протокола - все явления, развившиеся на фоне исследуемой терапии или в течение 14 дней с момента ее прекращения (исключены пациенты, которые получили <75% исследуемого препарата, и пациенты, принимавшие не включенные в исследование НПВП >10% времени).

В зависимости от назначенного лечения - все подтвержденные явления, развившиеся до окончания исследования (включены пациенты, которые могли подвергаться не включенным в исследование вмешательствам после прекращения приема исследуемого препарата). Общее количество рандомизированных пациентов: n=17412 для эторикоксиба и n=17289 для диклофенака.

СС смертность и общая смертность были сопоставимы между группами лечения эторикоксибом и диклофенаком.

Кардиоренальные явления

Приблизительно у 50% пациентов, включенных в исследование MEDAL, при исходной оценке была зарегистрирована артериальная гипертензия в анамнезе. Частота выбывания вследствие нежелательных явлений, связанных с артериальной гипертензией, была статистически значимо выше для эторикоксиба, чем для диклофенака. Частота нежелательных явлений, связанных с хронической сердечной недостаточностью (случаи выбывания из исследования и серьезные явления), была сходной для эторикоксиба в дозе 60 мг и диклофенака в дозе 150 мг, но была выше для эторикоксиба в дозе 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг (и статистически значимо выше для эторикоксиба в дозе 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг в группе ОА исследования MEDAL). Частота подтвержденных нежелательных явлений, связанных с хронической сердечной недостаточностью (явления, которые были серьезными и привели к госпитализации или посещению отделения неотложной помощи), была незначительно выше для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг; данный эффект был дозозависимым. Частота случаев выбывания из исследования вследствие нежелательных явлений, связанных с отеками, была выше для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг; данный эффект был дозозависимым (статистически значимо для эторикоксиба в дозе 90 мг, но не для эторикоксиба в дозе 60 мг).

Результаты оценки кардиоренальной безопасности в исследованиях EDGE и EDGE II согласуются с результатами в исследовании MEDAL

В отдельных исследованиях Программы MEDAL абсолютная частота выбывания из исследования в любой группе лечения для эторикоксиба (60 мг или 90 мг) составляла до 2.6% в связи с артериальной гипертензией, до 1.9% в связи с отеками и до 1.1% в связи с хронической сердечной недостаточностью. У пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 90 мг, частота выбывания из исследования была выше, чем у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг.

Результаты оценки желудочно-кишечной переносимости в Программе MEDAL

В каждом из трех исследований, входящих в Программу MEDAL, частота выбывания из исследования для любого клинического нежелательного явления со стороны ЖКТ (например, диспепсия, боль в животе, язвы) была достоверно ниже для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком. Частота выбывания из исследования вследствие нежелательных клинических явлений со стороны ЖКТ на 100 пациенто-лет за весь период исследования была следующей: 3.23 для эторикоксиба и 4.96 для диклофенака в исследовании MEDAL; 9.12 для эторикоксиба и 12.28 для диклофенака в исследовании EDGE, и 3.71 для эторикоксиба и 4.81 для диклофенака в исследовании EDGE II.

Результаты оценки безопасности в отношении ЖКТ в Программе MEDAL

В целом нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ были определены как перфорации, язвы и кровотечения. Осложненные нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ включали перфорацию, непроходимость и осложненное кровотечение; неосложненные нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ включали неосложненные кровотечения и неосложненные язвы. Общая частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ была достоверно ниже для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком. Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком по частоте осложненных явлений обнаружено не было. Для геморрагических нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ (осложненных и неосложненных в совокупности) не было обнаружено достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком. Преимущество эторикоксиба в отношении верхних отделов ЖКТ по сравнению с диклофенаком у пациентов, одновременно принимающих аспирин в низких дозах (около 33% пациентов), не было статистически значимым.

Частота подтвержденных осложненных и неосложненных клинических нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ на 100 пациенто-лет (перфорации, язвы и кровотечения) составила 0.67 (95% ДИ 0.57, 0.77) для эторикоксиба и 0.97 (95% ДИ 0.85, 1.10) для диклофенака, на основании чего относительный риск составил 0.69 (95% ДИ 0.57, 0.83).

Была изучена частота подтвержденных нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ у пожилых пациентов; максимальное снижение частоты наблюдалось у пациентов в возрасте ≥75 лет - 1.35 (95% ДИ 0.94, 1.87) в сравнении с 2.78 (95% ДИ 2.14, 3.56) явлений на 100 пациенто-лет для эторикоксиба и диклофенака соответственно. Частота подтвержденных нежелательных явлений со стороны нижних отделов ЖКТ (перфорация тонкого или толстого кишечника, непроходимость или кровотечение) достоверно не различалась между группами, получавшими эторикоксиб и диклофенак.

Результаты оценки безопасности в отношении печени в Программе MEDAL

Эторикоксиб характеризовался статистически достоверно более низкой частотой выбывания из исследования вследствие нежелательных явлений со стороны печени по сравнению с диклофенаком. В объединенной Программе MEDAL 0.3% пациентов, получавших эторикоксиб, и 2.7% пациентов, получавших диклофенак, выбыли из исследования вследствие нежелательных явлений со стороны печени. Частота нежелательных явлений на 100 пациенто-лет составила 0.22 для эторикоксиба и 1.84 для диклофенака (р<0.001 для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком). Большинство нежелательных явлений со стороны печени в Программе MEDAL были несерьезными.

Дополнительные данные по безопасности, связанные с тромботическими СС явлениями

В клинических исследованиях, за исключением исследований Программы MEDAL, приблизительно 3100 пациентов получали эторикоксиб в дозе ≥60 мг/сут в течение 12 недель или дольше. Не было обнаружено заметных различий в частоте подтвержденных серьезных тромботических СС явлений у пациентов, получавших эторикоксиб в дозе ≥60 мг, плацебо или НПВП, не содержащие напроксен. Однако в сравнении с пациентами, получавшими напроксен в дозе 500 мг 2 раза/сут, частота этих явлений была выше у пациентов, получавших эторикоксиб. Разница в антиагрегантной активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение у пациентов из группы риска развития тромбоэмболических явлений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 подавляют образование системного (и, возможно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоцитарный тромбоксан. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена.

Дополнительные данные по безопасности в отношении ЖКТ

В двух двойных слепых эндоскопических исследованиях продолжительностью 12 недель кумулятивная частота развития гастродуоденальных язв была значительно ниже у пациентов, получавших эторикоксиб в дозе 120 мг 1 раз/сут, чем у пациентов, получавших напроксен в дозе 500 мг 2 раза/сут или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза/сут. Частота развития язв при назначении эторикоксиба была выше по сравнению с плацебо.

Исследование функции почек у пожилых пациентов

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах оценивали воздействие 15-дневной терапии эторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг 2 раза/сут), напроксеном (500 мг 2 раза/сут) и плацебо на выведение натрия почками, АД и другие показатели функции почек у пациентов в возрасте от 60 до 85 лет, получавших рацион с содержанием натрия 200 мэкв/сут. Эторикоксиб, целекоксиб и напроксен через 2 недели лечения оказывали сходное влияние на выведение натрия почками. Все активные препараты сравнения приводили к увеличению систолического АД относительно плацебо, однако терапия эторикоксибом приводила к статистически значимому увеличению систолического АД на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном (среднее изменение для систолического АД по сравнению с исходным значением: эторикоксиб - 7.7 мм рт.ст., целекоксиб - 2.4 мм рт.ст., напроксен - 3.6 мм рт.ст.).

Трентал уменьшает вязкость крови и улучшает реологические свойства крови (текучесть) за счет улучшения нарушенной деформируемости эритроцитов, уменьшения агрегации тромбоцитов и эритроцитов, снижения концентрации фибриногена, снижения активности лейкоцитов и уменьшения адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов.

Активное вещество препарата Трентал - пентоксифиллин - представляет собой производное ксантина. Механизм его действия связан с ингибированием фосфодиэстеразы и накоплением цАМФ в клетках гладкой мускулатуры сосудов и форменных элементах крови.

Оказывая слабое миотропное сосудорасширяющее действие, пентоксифиллин несколько уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление и незначительно расширяет коронарные сосуды.

Пентоксифиллин обладает слабым положительным инотропным эффектом на сердце.

Улучшает микроциркуляцию в зонах нарушенного кровообращения.

Лечение препаратом Трентал приводит к улучшению симптоматики нарушений мозгового кровообращения.

При окклюзионных заболеваниях периферических артерий применение препарата Трентал приводит к удлинению дистанции ходьбы, устранению ночных судорог в икроножных мышцах и исчезновению болей в покое.

Всасывание

Эторикоксиб быстро всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет около 100%. При применении препарата у взрослых натощак в дозе 120 мг 1 раз/сут до достижения равновесного состояния C_max составляет 3.6 мкг/мл. Т_max в плазме крови - 1 ч после приема препарата. Средняя геометрическая AUC_0-24 - 37.8 мкг×ч/мл. Фармакокинетика эторикоксиба в пределах терапевтических доз носит линейный характер.

При приеме эторикоксиба в дозе 120 мг во время еды (еда с высоким содержанием жиров) не наблюдалось клинически значимого влияния на степень абсорбции. Скорость абсорбции изменялась, что приводило к снижению C_max на 36% и увеличению T_max на 2 ч. Данные результаты не считаются клинически значимыми. В клинических исследованиях эторикоксиб применялся независимо от приема пищи.

Распределение

Эторикоксиб приблизительно на 92% связывается с белками плазмы крови у человека при концентрациях 0.05-5 мкг/мл. V_d в равновесном состоянии составляет около 120 л.

Эторикоксиб проникает через плацентарный барьер и ГЭБ.

Метаболизм

Эторикоксиб интенсивно метаболизируется. Менее 1% эторикоксиба выводится почками в неизмененном виде. Основной путь метаболизма - образование 6'-гидроксиметилэторикоксиба, катализируемое ферментами системы цитохромов. Изофермент CYP3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают, что изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественное воздействие in vivo не изучалось.

У человека обнаружено 5 метаболитов эторикоксиба. Основным метаболитом является 6'-карбоксиацетилэторикоксиб, образующийся при дополнительном окислении 6'-гидроксиметилэторикоксиба. Эти основные метаболиты не обладают заметной активностью, либо являются слабыми ингибиторами ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.

Выведение

При однократном в/в введении здоровым добровольцам меченого радиоактивного эторикоксиба в дозе 25 мг 70% эторикоксиба выводилось через почки, 20% - через кишечник, преимущественно в виде метаболитов. Менее 2% обнаруживалось в неизмененном виде. Выведение эторикоксиба происходит в основном путем метаболизма с последующим выведением через почки.

C_ss достигается при ежедневном приеме 120 мг эторикоксиба через 7 суток с коэффициентом кумуляции около 2, что соответствует Т_1/2 около 22 ч. Плазменный клиренс после в/в введения 25 мг составляет приблизительно 50 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика у пожилых пациентов (65 лет и старше) сопоставима с фармакокинетикой у молодых.

Пол. Фармакокинетика эторикоксиба сходна у мужчин и женщин.

Нарушения функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) прием эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз/сут сопровождался увеличением показателя AUC на 16% по сравнению со здоровыми лицами, принимавшими препарат в той же дозе. У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг через день, среднее значение AUC было таким же, как у здоровых лиц, принимавших эторикоксиб ежедневно в той же дозе. Эторикоксиб в дозе 30 мг 1 раз/сут не изучался в данной популяции. Данные клинических и фармакокинетических исследований у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Нарушения функции почек. Фармакокинетические показатели однократного применения эторикоксиба в дозе 120 мг у пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени и с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН), находящихся на гемодиализе, не отличались существенно от показателей у здоровых лиц. Гемодиализ незначительно влиял на выведение (клиренс диализа - около 50 мл/мин).

Дети. Фармакокинетические параметры эторикоксиба у детей до 12 лет не изучались. В фармакокинетическом исследовании (n=16), проводившемся у подростков в возрасте от 12 до 17 лет, фармакокинетика у подростков с массой тела от 40 до 60 кг при приеме эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз/сут и у подростков с массой тела более 60 кг при приеме эторикоксиба в дозе 90 мг 1 раз/сут была аналогична фармакокинетике у взрослых при приеме эторикоксиба в дозе 90 мг 1 раз/сут. Безопасность и эффективность эторикоксиба у детей не установлена.

Всасывание

После приема внутрь пентоксифиллин почти полностью всасывается. Абсолютная биодоступность исходной субстанции составляет 19±13%. Пролонгированное высвобождение пентоксифиллина позволяет поддерживать его постоянную (беспиковую) концентрацию в крови, что обеспечивает лучшую переносимость препарата в данной лекарственной форме.

Метаболизм

Пентоксифиллин подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Концентрация основного активного метаболита 1-(5-гидроксигексил)-3,7-диметилксантина (метаболит I) в плазме крови в 2 раза превышает концентрацию исходного пентоксифиллина. Метаболит I находится с пентоксифиллином в обратимом биохимическом редокс-равновесии. Поэтому пентоксифиллин и метаболит I рассматриваются вместе как активная единица. Вследствие этого доступность активной субстанции значительно больше.

Пентоксифиллин полностью метаболизируется в организме.

Выведение

T_1/2 пентоксифиллина после приема внутрь составляет 1.6 ч. Более 90% выводится почками в виде неконъюгированных водорастворимых метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушениями функции почек выведение метаболитов замедляется.

У пациентов с нарушением функции печени T_1/2 пентоксифиллина удлиняется и повышается его абсолютная биодоступность.

Беременность

Клинических данных о применении эторикоксиба в период беременности нет. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое действие на репродуктивную систему. Потенциальный риск у женщин в период беременности неизвестен. Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, в течение последнего триместра беременности может приводить к подавлению сокращений матки и преждевременному закрытию артериального протока.

Эторикоксиб противопоказан в период беременности. Если в период лечения наступила беременность, эторикоксиб необходимо отменить.

Грудное вскармливание

У лактирующих крыс эторикоксиб выделяется с молоком. Исследований, подтверждающих выделение эторикоксиба с грудным молоком у женщин, не проводилось. Женщины, которые принимают эторикоксиб, должны прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих ЦОГ-2 и синтез простагландинов, не рекомендуется женщинам, которые планируют беременность.

Препарат не рекомендуется к применению при беременности, т.к. недостаточно данных.

Пентоксифиллин проникает в грудное молоко в незначительных количествах. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание (учитывая отсутствие опыта применения).

Противопоказано применение в возраст до 18 лет (безопасность и эффективность пентоксифиллина у детей изучены недостаточно).

У пациентов пожилого возраста может потребоваться уменьшение дозы препарата (повышение биодоступности и снижение скорости выведения пентоксифиллина).

Влияние на ЖКТ

Отмечены случаи осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорации, язвы или кровотечения), иногда с летальным исходом, у пациентов, которые получали эторикоксиб. Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким риском развития осложнений со стороны ЖКТ при применении НПВП, в частности у пациентов пожилого возраста, пациентов, которые одновременно применяют другие НПВП, в т.ч. ацетилсалициловую кислоту, а также у пациентов с такими заболеваниями ЖКТ в анамнезе, как язва или желудочно-кишечное кровотечение.

Существует дополнительный риск развития нежелательных реакций со стороны ЖКТ (желудочно-кишечные язвы или другие осложнения со стороны ЖКТ) при одновременном применении эторикоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах). В долгосрочных клинических исследованиях не наблюдалось достоверных различий в отношении безопасности для ЖКТ при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сравнении с применением НПВП в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что применение лекарственных препаратов класса селективных ингибиторов ЦОГ-2 связано с повышенным риском развития тромботических явлений (особенно инфаркта миокарда и инсульта) относительно плацебо и некоторых НПВП. Поскольку риск развития СС заболеваний при приеме селективных ингибиторов ЦОГ-2 может увеличиться при увеличении дозы и продолжительности применения, необходимо выбирать как можно более короткую продолжительность применения и самую низкую эффективную суточную дозу. Необходимо периодически оценивать потребность пациента в симптоматическом лечении в ответ на терапию, особенно для пациентов с остеоартрозом.

Пациентам с известными факторами риска развития СС осложнений (такими как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) следует назначать эторикоксиб только после тщательной оценки пользы и риска.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не являются заменой ацетилсалициловой кислоты при профилактике СС заболеваний, поскольку не оказывают влияния на тромбоциты. Поэтому не следует прекращать применение антиагрегантных препаратов.

Влияние на функцию почек

Почечные простагландины могут играть компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. При наличии условий, отрицательно влияющих на почечную перфузию, назначение эторикоксиба может вызвать уменьшение образования простагландинов и снижение почечного кровотока, и таким образом снизить функцию почек. Самый большой риск развития данной реакции существует для пациентов со значительным снижением функции почек, декомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом в анамнезе. У таких пациентов необходимо осуществлять контроль функции почек.

Задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия

Как и в случае применения других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, у пациентов, применяющих эторикоксиб, наблюдались задержка жидкости, отек, артериальная гипертензия. Применение всех НПВП, включая эторикоксиб, может быть связано с возникновением или рецидивом хронической сердечной недостаточности. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Бикситор пациентам, у которых в анамнезе имеются сердечная недостаточность, нарушение функции левого желудочка или артериальная гипертензия, а также пациентам с уже имеющимися отеками, возникшими по любой другой причине. При появлении клинических признаков ухудшения состояния у таких пациентов следует предпринять соответствующие меры, включая отмену эторикоксиба.

Применение эторикоксиба, особенно в высоких дозах, может быть связано с более частой и тяжелой артериальной гипертензией, чем при применении некоторых других НПВП и селективных ингибиторов ЦОГ-2. Во время лечения эторикоксибом следует обратить особое внимание на контроль АД (см. раздел "Противопоказания"), которое следует контролировать в течение 2 недель после начала лечения и периодически в дальнейшем. При значительном повышении АД необходимо рассмотреть альтернативное лечение.

Влияние на функцию печени

В клинических исследованиях продолжительностью до одного года приблизительно у 1% пациентов, получавших лечение эторикоксибом в дозах 30 мг/сут, 60 мг/сут и 90 мг/сут, наблюдалось повышение активности АЛТ и/или ACT (приблизительно в 3 и более раз относительно ВГН).

Следует наблюдать за состоянием всех пациентов с симптомами и/или признаками дисфункции печени, а также пациентов с патологическими показателями функции печени. В случае выявления постоянных отклонений показателей функции печени (в 3 раза выше ВГН) применение препарата Бикситор следует прекратить.

Общие влияния

Если во время лечения у пациента наблюдается ухудшение функции какой-либо из систем органов, указанных выше, следует предпринять соответствующие меры и рассмотреть вопрос об отмене эторикоксиба. При применении эторикоксиба у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек, печени или сердца необходимо соответствующее медицинское наблюдение.

С осторожностью следует начинать лечение эторикоксибом у пациентов с дегидратацией. Перед началом применения эторикоксиба рекомендуется провести регидратацию.

Во время постмаркетингового наблюдения при применении НПВП и некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 очень редко сообщалось о развитии серьезных кожных реакций. Некоторые из них (в т.ч. эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) были с летальным исходом. Риск развития таких реакций наиболее высок в начале терапии, в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. Сообщалось о развитии серьезных реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия и ангионевротический отек, у пациентов, получавших эторикоксиб.

Применение некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 сопровождалось повышенным риском развития кожных реакций у пациентов с какой-либо лекарственной аллергией в анамнезе. Эторикоксиб должен быть отменен при первом появлении кожной сыпи, поражений слизистой оболочки или любого другого признака гиперчувствительности. Применение эторикоксиба может маскировать лихорадку или другие признаки воспаления. Следует проявлять осторожность при одновременном назначении эторикоксиба с варфарином или другими пероральными антикоагулянтами.

Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих ЦОГ и синтез простагландинов, не рекомендуется женщинам, которые планируют беременность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, у которых во время применения эторикоксиба отмечались случаи головокружения, сонливости или слабости, должны воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Лечение следует проводить под контролем АД.

У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства, назначение больших доз может вызвать выраженную гипогликемию (может потребоваться коррекция доз гипогликемических средств и проведение гликемического контроля).

При назначении препарата Трентал одновременно с антикоагулянтами необходим контроль показателей свертывания крови.

У пациентов, недавно перенесших оперативное вмешательство, необходим регулярный контроль гемоглобина и гематокрита.

Пациентам с низким и нестабильным АД необходимо уменьшить дозу препарата Трентал .

У пожилых пациентов может потребоваться уменьшение дозы пентоксифиллина (повышение биодоступности и снижение скорости выведения).

Совместимость раствора пентоксифиллина с инфузионным раствором следует проверять в каждом конкретном случае.

При проведении в/в инфузий пациент должен находиться в положении лежа.

Курение может снижать терапевтическую эффективность препарата.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность пентоксифиллина у детей изучены недостаточно.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможные побочные эффекты (например, головокружение), следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности.

Фармакодинамическое взаимодействие

Пероральные антикоагулянты (варфарин)

У пациентов, получающих варфарин, прием эторикоксиба в дозе 120 мг/сут сопровождался увеличением МНО и протромбинового времени приблизительно на 13%. У пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, следует контролировать показатели протромбинового времени и МНО в начале лечения или при изменении лечения эторикоксибом, особенно в первые дни приема препарата.

Диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II

НПВП могут ослаблять эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов с дегидратацией или у пожилых пациентов с нарушенной функцией почек) одновременное применение ингибитора АПФ или антагониста рецепторов ангиотензина II и препаратов, ингибирующих ЦОГ, может приводить к дополнительному ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности, которая обычно носит обратимый характер. Следует помнить о возможности возникновения такого взаимодействия у пациентов, которые принимают эторикоксиб одновременно с ингибиторами АПФ или с антагонистами рецепторов ангиотензина II. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. В начале комбинированного лечения, а также с определенной периодичностью в дальнейшем следует провести восполнение дефицита жидкости и рассмотреть вопрос мониторинга функции почек.

Ацетилсалициловая кислота

В исследовании с участием здоровых добровольцев эторикоксиб в дозе 120 мг/сут в равновесном состоянии не влиял на антитромбоцитарную активность ацетилсалициловой кислоты (81 мг 1 раз/сут). Препарат Бикситор можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах, предназначенных для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Однако одновременное назначение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах и эторикоксиба может привести к увеличению частоты язвенного поражения ЖКТ и других осложнений по сравнению с приемом одного эторикоксиба. Одновременное применение эторикоксиба с ацетилсалициловой кислотой в дозах, превышающих рекомендованные для профилактики сердечно-сосудистых осложнений, а также с другими НПВП не рекомендуется.

Циклоспорин и такролимус

Взаимодействие эторикоксиба с этими препаратами не изучалось, однако одновременное применение НПВП с циклоспорином и такролимусом может усиливать нефротоксический эффект этих препаратов. При одновременном применении эторикоксиба с любым из этих препаратов следует контролировать функцию почек.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние эторикоксиба на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Литий. НПВП уменьшают выведение лития почками и, следовательно, повышают концентрацию лития в плазме крови. При необходимости проводят частый контроль концентрации лития в крови и корректируют дозу лития в период одновременного применения с НПВП, а также при отмене НПВП.

Метотрексат. В двух исследованиях изучались эффекты эторикоксиба в дозах 60, 90 и 120 мг 1 раз/сут в течение 7 дней у пациентов, получавших 1 раз в неделю метотрексат в дозе от 7.5 до 20 мг по поводу ревматоидного артрита. Эторикоксиб в дозах 60 и 90 мг не оказывал влияния на концентрацию в плазме крови и почечный клиренс метотрексата. В одном исследовании эторикоксиб в дозе 120 мг не оказывал влияния на фармакокинетические показатели метотрексата. В другом исследовании концентрация метотрексата в плазме повышалась на 28%, а почечный клиренс метотрексата снижался на 13%. При одновременном назначении эторикоксиба и метотрексата следует вести наблюдение на предмет возможного появления токсических эффектов метотрексата.

Пероральные контрацептивы. Прием эторикоксиба в течение 21 дня в дозе 60 мг с пероральным контрацептивом, содержащим 35 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и от 0.5 до 1 мг норэтиндрона увеличивает AUC_0-24ч для ЭЭ на 37%. Прием эторикоксиба в дозе 120 мг с вышеуказанными пероральными контрацептивами (одновременно или с интервалом в 12 ч) увеличивает равновесную AUC_0-24ч для ЭЭ на 50-60%. Это увеличение концентрации ЭЭ следует принимать во внимание при выборе соответствующего перорального контрацептива для одновременного применения с эторикоксибом. Подобный факт может приводить к увеличению частоты развития нежелательных явлений, связанных с применением пероральных контрацептивов (например, венозных тромбоэмболий у женщин из группы риска).

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Назначение эторикоксиба в дозе 120 мг одновременно с препаратами для заместительной гормональной терапии, содержащими конъюгированные эстрогены в дозе 0.625 мг, в течение 28 дней увеличивает среднее значение равновесной AUC_0-24ч неконъюгированного эстрона (41%), эквилина (76%) и 17β-эстрадиола (22%). Влияние доз эторикоксиба, рекомендованных для длительного применения (30, 60 и 90 мг), не изучалось. Эторикоксиб в дозе 120 мг изменял экспозицию (AUC_0-24ч) данных эстрогенных компонентов менее чем вдвое по сравнению с монотерапией препаратом, содержащим конъюгированные эстрогены, при увеличении дозы последнего с 0.625 до 1.25 мг. Клиническое значение такого повышения неизвестно. Применение комбинации эторикоксиба и препарата, содержащего более высокие дозы конъюгированных эстрогенов, не изучалось. Повышение концентрации эстрогенов следует принимать во внимание при выборе гормонального препарата для применения в период постменопаузы при одновременном назначении с эторикоксибом, поскольку увеличение экспозиции эстрогенов может повышать риск развития нежелательных явлений, связанных с ЗГТ.

Преднизон/преднизолон. В исследованиях лекарственного взаимодействия эторикоксиб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику преднизона/преднизолона.

Дигоксин. При применении эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз/сут в течение 10 дней у здоровых добровольцев не наблюдалось изменения AUC_0-24ч в равновесном состоянии или влияния на выведение дигоксина почками. Было отмечено увеличение показателя C_max дигоксина (приблизительно на 33%). Такое повышение, как правило, не является существенным у большинства пациентов. Однако при одновременном применении эторикоксиба и дигоксина следует наблюдать за состоянием пациентов с высоким риском развития токсического действия дигоксина.

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся сульфотрансферазами. Эторикоксиб является ингибитором сульфотрансферазы человека (в частности SULT1E1) и может повышать концентрацию ЭЭ в сыворотке крови. В связи с тем, что в настоящее время получено недостаточно данных о влиянии различных сульфотрансфераз, а их клиническая значимость для применения многих препаратов еще изучается, целесообразно с осторожностью назначать эторикоксиб одновременно с другими препаратами, метаболизирующимися в основном сульфотрансферазами человека (например, пероральный сальбутамол и миноксидил).

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся изоферментами системы цитохрома. На основании результатов исследований in vitro не ожидается, что эторикоксиб будет ингибировать изоферменты цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4. В исследовании с участием здоровых добровольцев ежедневное применение эторикоксиба в дозе 120 мг не оказывало влияния на активность изофермента CYP3А4 в печени, согласно результатам эритромицинового дыхательного теста.

Влияние других препаратов на фармакокинетику эторикоксиба

Основной путь метаболизма эторикоксиба зависит от ферментов системы цитохромов. Изофермент CYP3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro дают основания полагать, что изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и СYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественные характеристики in vivo не изучались.

Кетоконазол. Кетоконазол является мощным ингибитором изофермента CYP3A4. При назначении кетоконазола здоровым добровольцам в дозе 400 мг 1 раз/сут в течение 11 дней он не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику одной дозы эторикоксиба 60 мг (увеличение AUC на 43%).

Вориконазол и миконазол. Одновременное назначение сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (вориконазол для приема внутрь или местно, миконазол для приема внутрь) и эторикоксиба вызывало небольшое увеличение экспозиции эторикоксиба, которое на основании опубликованных данных не было признано клинически значимым.

Рифампицин. Одновременное назначение эторикоксиба и рифампицина (мощного индуктора системы цитохромов) приводило к снижению концентрации эторикоксиба в плазме крови на 65%. Такое взаимодействие может сопровождаться рецидивом симптомов при одновременном применении эторикоксиба с рифампицином. Эти данные могут указывать на необходимость повышения дозы, однако применять эторикоксиб в дозах, которые превышают рекомендуемые для каждого показания (см. раздел "Режим дозирования") не следует, поскольку комбинированное применение рифампицина и эторикоксиба в таких дозах не изучалось.

Антациды. Антациды не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба.

Пентоксифиллин повышает риск развития артериальной гипотензии при одновременном применении с гипотензивными средствами (например, ингибиторы АПФ) или другими лекарственными средствами, обладающими потенциальным антигипертензивным эффектом (например, нитраты).

Пентоксифиллин может усиливать действие лекарственных средств, влияющих на свертывающую систему крови (прямые и непрямые антикоагулянты, тромболитики, антибиотики, такие как цефалоспорины). При совместном применении пентоксифиллина и непрямых антикоагулянтов (антагонистов витамина К) в постмаркетинговых исследованиях отмечались случаи усиления антикоагулянтного действия (риск развития кровотечений). Поэтому в начале приема пентоксифиллина или при изменении его дозы рекомендуется контролировать степень выраженности антикоагулянтного действия у пациентов, принимающих данную комбинацию препаратов, например, проводить регулярный контроль MHO.

Циметидин повышает концентрацию пентоксифиллина и активного метаболита I в плазме крови (риск возникновения побочных эффектов).

Совместное назначение с другими ксантинами может приводить к чрезмерному нервному возбуждению.

Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться при одновременном применении пентоксифиллина (повышенный риск развития гипогликемии). Необходим строгий контроль состояния таких пациентов, включая регулярный гликемический контроль.

У некоторых пациентов при одновременном применении пентоксифиллина и теофиллина отмечается увеличение концентрации теофиллина в крови. В дальнейшем это может приводить к увеличению или усилению побочных действий, связанных с теофиллином.

У некоторых пациентов при одновременном применении пентоксифиллина и ципрофлоксацина отмечается увеличение концентрации пентоксифиллина в плазме крови. В дальнейшем это может приводить к увеличению или усилению побочных действий, связанных с применением данной комбинации.

При одновременном применении пентоксифиллина с ингибиторами агрегации тромбоцитов (клопидогрел, эптифибатид, тирофибан, эпопростенол, илопрост, абциксимаб, анагрелид, НПВП [кроме селективных ингибиторов ЦОГ-2], ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол) возможно развитие потенциального аддитивного действия, увеличивающего риск развития кровотечения. Поэтому следует с осторожностью применять пентоксифиллин одновременно с вышеперечисленными ингибиторами агрегации тромбоцитов (см. раздел "С осторожностью").

В клинических исследованиях прием эторикоксиба в разовой дозе до 500 мг и многократный прием в дозе до 150 мг/сут в течение 21 дня не вызывал существенных токсических эффектов. Были получены сообщения об острой передозировке эторикоксиба, однако в большинстве случаев о нежелательных реакциях не сообщалось. Наиболее частые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности эторикоксиба (например, нарушения со стороны ЖКТ, кардиоренальные явления).

Лечение: в случае передозировки целесообразно применять обычные поддерживающие меры, такие как удаление невсосавшегося препарата из ЖКТ, клиническое наблюдение и, при необходимости, поддерживающая терапия. Эторикоксиб не выводится при гемодиализе, выведение эторикоксиба при перитонеальном диализе не изучалось.

Симптомы: головокружение, тошнота, рвота типа "кофейной гущи", падение АД, тахикардия, аритмия, покраснение кожных покровов, потеря сознания, озноб, арефлексия, тонико-клонические судороги. В случае возникновения описанных выше нарушений пациенту необходимо срочно обратиться к врачу.

Лечение: проведение симптоматической терапии. При появлении первых признаков передозировки (потливость, тошнота, цианоз) немедленно прекращают прием препарата. Если препарат принят недавно, следует обеспечить меры, направленные на предотвращение дальнейшего всасывания препарата путем его выведения (промывание желудка) или замедления всасывания (например, прием активированного угля). Особое внимание должно быть направлено на поддержание АД и функции дыхания. При судорожных припадках вводят диазепам. Специфический антидот неизвестен.