Бикситор и Рифафор

• симптоматическая терапия остеоартроза, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, боли и воспаления, связанных с острым подагрическим артритом;
• краткосрочная терапия умеренной острой боли после стоматологических операций.

Туберкулез (начальная интенсивная фаза лечения легочного и внелегочного процесса) в т.ч. при необходимости в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

Препарат Бикситор следует применять в минимальной эффективной дозе минимально возможным коротким курсом.

Остеоартроз

Рекомендуемая доза составляет 30 мг 1 раз/сут или 60 мг 1 раз/сут.

Ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит

Рекомендуемая доза составляет 90 мг 1 раз/сут. При состояниях, сопровождающихся острой болью, препарат Бикситор следует применять только в острый симптоматический период.

Острый подагрический артрит

Рекомендуемая в остром периоде доза составляет 120 мг 1 раз/сут. Продолжительность применения препарата в дозе 120 мг составляет не более 8 дней.

Острая боль после стоматологических операций

Рекомендуемая доза составляет 90 мг 1 раз/сут. При лечении острой боли после стоматологических операций препарат Бикситор следует применять только в острый период не более 3 дней.

Дозы, превышающие рекомендуемые для каждого показания, либо не имеют дополнительной эффективности, либо не изучались. Таким образом:

• суточная доза при остеоартрозе не должна превышать 60 мг;
• суточная доза при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите не должна превышать 90 мг;
• суточная доза при остром подагрическом артрите не должна превышать 120 мг на период не более 8 дней;
• суточная доза для купирования боли после стоматологических операций не должна превышать 90 мг на период не более 3 дней.

Особые группы пациентов

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Как и при применении других препаратов у пациентов пожилого возраста, при применении препарата Бикситор следует соблюдать осторожность (см. раздел "Особые указания").

Независимо от показания к применению препарата пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не следует превышать дозу 60 мг 1 раз/сут, пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) - 30 мг 1 раз/сут. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Бикситор у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести, т.к. клинический опыт применения эторикоксиба у данной группы пациентов ограничен. В связи с отсутствием клинического опыта применения эторикоксиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью) препарат противопоказан для данной группы пациентов (см. раздел "Фармакокинетика", а также разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Коррекции дозы у пациентов с КК ≥30 мл/мин не требуется (см. раздел "Фармакокинетика"). Применение эторикоксиба у пациентов с КК <30 мл/мин противопоказано (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Эторикоксиб противопоказан для детей и подростков младше 16 лет (см. раздел "Противопоказания").

Поскольку Бикситор таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не предназначены для разделения, при титровании дозы следует также использовать таблетки эторикоксиба других производителей в дозировке 30 мг.

Рифафор представляет собой фиксированную комбинацию препаратов, предназначенную для применения во время начальной фазы лечения туберкулеза. Лечение препаратом Рифафор рекомендуется проводить под наблюдением фтизиатра. Препарат принимается внутрь.

Противотуберкулезное лечение

Рекомендованные дозы и режим дозирования для препарата Рифафор основаны на современных рекомендациях ВОЗ по лечению туберкулеза и могут отличаться от других официальных руководств.

Ниже представлены рекомендованные суточные лечебные дозы в пересчете на килограмм массы тела для ежедневного приема в течение 2-х месяцев начальной фазы лечения у взрослых и детей:

Рифампицин - 8-12 мг/кг (не более 600 мг); Изониазид - 4-6 мг/кг (не более 300 мг); Пиразинамид - 20-30 мг/кг (не более 3 г); Этамбутол - 15-25 мг/кг (дети) (не более 1 г), 15-20 мг/кг (взрослые) (не более 2 г).

Лечение препаратом Рифафор

Рифафор должен приниматься внутрь ежедневно один раз в день в указанной ниже дозе в течение 2 месяцев начальной фазы лечения:

При массе тела 30-37 кг - 2 таблетки, при массе тела 38-54 кг - 3 таблетки, при массе тела 55-70 кг - 4 таблетки, при массе тела 71 кг и более - 5 таблеток.

Для особых категорий пациентов (категория IV по рекомендациям ВОЗ) в случаях хронического туберкулеза и множественной лекарственной резистентности (сохраняющийся положительный результат анализа мокроты на БК (бактерию Коха) после повторного лечения под контролем) предложены специально разработанные стандартизированные или индивидуализированные схемы.

По показаниям к начальной фазе лечения могут быть присоединены другие противотуберкулезные лекарственные препараты, например, стрептомицин.

Применение у детей

Рифафор не рекомендован детям с массой тела менее 30 кг, поскольку лекарственная форма препарата Рифафор не приспособлена для дозирования у таких детей.

Особые группы пациентов

Пациенты недостаточного питания, пожилого возраста и пациенты, страдающие сахарным диабетом

Специального режима дозирования не требуется, но надо принимать во внимание сопутствующую печеночную и/или почечную недостаточность.

Может быть полезным дополнительное применение пиридоксина (витамин В₆).

Беременные женщины

Может быть полезным дополнительное применение пиридоксина (витамин В₆) и витамина К.

Пациенты с почечной недостаточностью

Рифафор противопоказан больным с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин. и не рекомендуется для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин), так как при этом невозможно подобрать дозировку этамбутола.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Рифафор противопоказан больным с лекарственными гепатитами в анамнезе и больным с острыми заболеваниями печени. Рифафор не рекомендуется пациентам с хроническими заболеваниями печени, так как при этом невозможно правильно подобрать дозировку каждого активного ингредиента. В других случаях печеночных дисфункций Рифафор должен применяться с осторожностью под строгим медицинским контролем.

Способ применения

Таблетки Рифафор принимаются целиком и запиваются целым стаканом воды, за час до или через 2 ч после приема пищи. В случае возникновения раздражения ЖКТ, возможен прием таблеток вместе с пищей.

При одновременном приеме содержащих алюминий антацидов, энтеросорбирующих средств, в том числе активированного угля, их следует принимать за 2 ч до или через 2 ч после приема таблетки препарата Рифафор .

Прерывание лечения

Если начальная интенсивная фаза лечения препаратом Рифафор была прервана по какой-либо причине, необходимо обратиться к соответствующим официальным рекомендациям по возобновлению лечения противотуберкулезными препаратами.

• повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, активное желудочно-кишечное кровотечение;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• тяжелые нарушения функции печени (сывороточный альбумин <25 г/л или ≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• прогрессирующие заболевания почек;
• подтвержденная гиперкалиемия;
• воспалительные заболевания кишечника;
• хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по NYHA);
• неконтролируемая артериальная гипертензия, при которой показатели АД стойко превышают 140/90 мм рт.ст.;
• подтвержденная ИБС, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярные заболевания;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 16 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у следующих групп пациентов:

• пациенты с повышенным риском развития осложнений со стороны ЖКТ вследствие приема НПВП; пожилого возраста, одновременно принимающие другие НПВП, в т.ч. ацетилсалициловую кислоту или пациенты с заболеваниями ЖКТ в анамнезе, такими как язвенная болезнь и желудочно-кишечные кровотечения;
• пациенты, имеющие в анамнезе факторы риска сердечно-сосудистых осложнений, такие как дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, артериальная гипертензия, курение, сердечная недостаточность, нарушение функции левого желудочка, отеки и задержка жидкости;
• пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не следует превышать дозу 60 мг 1 раз/сут, пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) - 30 мг 1 раз/сут;
• пациенты с дегидратацией;
• пациенты с нарушениями функции почек, одновременно применяющих ингибиторы АПФ, диуретики, антагонисты рецепторов ангиотензина II, особенно пожилые;
• пациенты с КК менее 60 мл/мин;
• пациенты с предшествующим значительным снижением функции почек, с ослабленной функцией почек, декомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом печени, находящиеся в группе риска при длительном применении НПВП.

Следует соблюдать осторожность при сопутствующей терапии следующими препаратами:

• антикоагулянты (например, варфарин);
• антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел);
• препараты, метаболизирующиеся сульфотрансферазами.

• гиперчувствительность к рифамицинам, изониазиду, пиразинамиду, этамбутолу или другим химически родственным препаратам и/или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата Рифафор ;
• порфирия (из-за наличия в составе препарата рифампицина возможно утяжеление течения порфирии);
• острый подагрический артрит;
• хроническая почечная недостаточность;
• неврит зрительного нерва;
• лекарственный гепатит в анамнезе или острый; обострение хронических заболеваний печени, независимо от их происхождения, желтуха, недавно перенесенный (менее одного года) инфекционный гепатит, печеночная недостаточность, наблюдавшаяся на фоне предшествующего лечения изониазидом;
• тяжелая сердечно-легочная недостаточность;
• катаракта, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз;
• детский возраст до 13 лет или с масса тела ребенка менее 30 кг;
• одновременный прием мидазолама;
• одновременный прием вориконазола и ингибиторов протеаз (кроме ритонавира, если он принимается в полной дозе или по 600 мг дважды в день);
• врожденная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

• при гиперурикемии, подагрическом артрите в анамнезе (пиразинамид может уменьшать выведение мочевой кислоты);
• при сахарном диабете (в связи с наличием в составе препарата изониазида возможно ухудшение гликемического контроля);
• при эпилепсии (в связи с наличием в составе препарата изониазида и этамбутола возможно усиление судорог);
• при гормональной контрацепции (в связи с наличием в составе препарата рифампицина возможно снижение эффективности пероральных контрацептивов);
• при кровохарканье (пиразинамид может увеличивать время свертывания крови и неблагоприятно влиять на целостность сосудистой стенки);
• при наличии психоза в анамнезе;
• при нарушениях зрения, за исключением неврита зрительного нерва, при котором прием препарата противопоказан) (в связи с наличием в составе препарата этамбутола возможно усиление зрительных расстройств);
• у лиц в возрасте старше 35 лет;
• при отмене лечения изониазидом в анамнезе;
• при периферической нейропатии;
• при ВИЧ-инфекции;
• при декомпенсированных заболеваниях сердечно-сосудистой системы (хронической сердечной недостаточности, стенокардии, артериальной гипертензии);
• при гипотиреозе;
• у лиц пожилого возраста, плохо питающихся пациентов, «медленных» ацетиляторов, беременных женщин, больных сахарным диабетом и алкоголизмом (у этих пациентов в связи с наличием в составе препарата изониазида возможно развитие дефицита витамина В₆);
• при нарушениях функции печени (трудность подбора доз активных ингредиентов при применении их фиксированной комбинации и повышенный риск развития гепатотоксического действия активных ингредиентов Рифафор );
• при беременности и в период грудного вскармливания.

Частота нежелательных реакций определена как: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - альвеолярный остит; нечасто - гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящего тракта.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия (в основном в результате желудочно-кишечного кровотечения), лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности^*,**; редко - ангионевротический отек, анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок*.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - отеки/задержка жидкости; нечасто - снижение или усиление аппетита, увеличение массы тела.

Нарушения психики: нечасто - тревога, депрессия, нарушения концентрации, галлюцинации^*; редко - спутанность сознания*, беспокойство*.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - нарушение вкуса, бессонница, сонливость, парестезия/гипестезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - звон в ушах, вертиго.

Со стороны сердца: часто - ощущение сердцебиения, аритмия*; нечасто - фибрилляция предсердий, тахикардия*, хроническая сердечная недостаточность, неспецифические изменения на ЭКГ, стенокардия^*, инфаркт миокарда^***.

Со стороны сосудов: часто - артериальная гипертензия; нечасто - "приливы", нарушение мозгового кровообращения^***, транзиторная ишемическая атака, гипертонический криз^*, васкулит^*.

Со стороны дыхательной системы: часто - бронхоспазм^*; нечасто - кашель, одышка, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе; часто - запор, метеоризм, гастрит, изжога/гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, диспепсия/дискомфорт в эпигастрии, тошнота, рвота, эзофагит, язвы слизистой оболочки полости рта; нечасто - вздутие живота, изменение перистальтики, сухость слизистой оболочки полости рта, гастродуоденальная язва, язва желудка, включая желудочно-кишечные перфорации и кровотечения, синдром раздраженного кишечника, панкреатит^*.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ, АСТ; редко - гепатит*, печеночная недостаточность^*, желтуха^*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экхимоз; нечасто - отечность лица, кожный зуд, сыпь, эритема*, крапивница*; редко - синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, фиксированная лекарственная эритема*.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги/спазмы, миалгия, мышечно-скелетная боль/скованность.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - протеинурия, повышение креатинина в сыворотке крови, почечная недостаточность*.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения/слабость, гриппоподобный синдром; нечасто - боль в грудной клетке.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение азота мочевины крови, повышение активности КФК, гиперкалиемия, повышение мочевой кислоты; редко - снижение содержания натрия в крови.

* Данная нежелательная реакция была зарегистрирована в ходе постмаркетингового наблюдения. Частота сообщений для нее оценивается на основании наиболее высокой частоты, наблюдавшейся в клинических исследованиях, объединенных в зависимости от дозы и показания.

** Гиперчувствительность включает термины "аллергия", "лекарственная аллергия", "гиперчувствительность к лекарственному средству", "гиперчувствительность", "гиперчувствительность неуточненная", "реакция гиперчувствительности" и "неспецифическая аллергия".

*** По результатам данных анализа долгосрочных плацебо-контролируемых и активно-контролируемых клинических исследований при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 повышается риск развития серьезных артериальных тромботических явлений, включая инфаркт миокарда и инсульт. Исходя из имеющихся данных, маловероятно, что абсолютный риск развития данных явлений превышает 1% в год (нечасто).

Следующие серьезные нежелательные явления были зарегистрированы в связи с приемом НПВП и не могут быть исключены для эторикоксиба: нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит и нефротический синдром.

Побочные эффекты классифицированы по системам органов и частоте возникновения с использованием следующих обозначений: очень частые - ≥1/10; частые - от ≥1/100 до <1/10; нечастые - от ≥1/1000 до <1/100; редкие - от ≥1/10000 до <1/1000; очень редкие - <1/10000; неизвестная частота - по имеющимся данным невозможно оценить частоту возникновения побочного эффекта.

Побочные действия рифампицина

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редкие - эозинофилия, транзиторная лейкопения, гемолиз, гемолитическая анемия, тромбоцитопения и тромбоцитопеническая пурпура, кровоизлияние в мозг и летальные исходы; очень редкие – агранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: неизвестная частота - волчаночно-подобный синдром.

Нарушения со стороны эндокринной системы: редкие - стимуляция криза у больных с болезнью Аддисона, недостаточность надпочечников (у больных с нарушенной функцией надпочечников), нарушения менструального цикла (в исключительных случаях аменорея).

Нарушения психики: редкие - спутанность сознания, психозы.

Нарушения со стороны нервной системы: частые - утомляемость, сонливость, головная боль, головокружение; редкие -атаксия, мышечная слабость, миопатия; неизвестная частота - чувство онемения, дезориентация.

Нарушения со стороны органа зрения: частые - раздражение глаз, покраснение глаз, стойкое окрашивание мягких контактных линз в красно-оранжевый цвет; редкие - зрительные расстройства, затуманенное зрение, экссудативный конъюнктивит.

Нарушения со стороны сосудов: редкие - диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром).

Нарушения со стороны ЖКТ: частые - анорексия, тошнота; боли в животе, вздутие живота; редкие - рвота или диарея, изолированные эпизоды эрозивного гастрита и псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частые - бессимптомное повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови; редкие - гепатиты, желтуха, индуцирование приступов порфирии; неизвестная частота - гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частые - у некоторых пациентов может возникать кожный синдром (гиперемия кожных покровов, зуд с кожной сыпью или без нее, крапивница) в течение 2-3 ч после приема, как при ежедневном, так и нерегулярном приеме препарата; редкие - тяжелые кожные реакции, такие как генерализованные реакции гиперчувствительности, включая такие как эксфолиативный дерматит (включая синдром Лайелла), мультиформная эритема (включая синдром Стивенса-Джонсона), пемфигоидные реакции, васкулит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редкие - повышение азота мочевины в крови и мочевой кислоты и сыворотке крови, острая почечная недостаточность (гемоглобинурия, гематурия) из-за интерстициального нефрита, гломерулонефрита и тубулярного некроза.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: неизвестная частота - гиперурикемия, обострение подагры.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частые - красноватое окрашивание жидкостей и секретов человеческого тела (таких как моча, мокрота, слезная жидкость, фекалии, слюна, пот); редкие – коллапс, снижение АД и шок, отеки.

Побочные эффекты рифампицина, возникающие, как правило, при нерегулярном приеме или при возвращении к лечению после временного перерыва.

У пациентов, которые принимают рифампицин не ежедневно, а также у тех, кто возвращается к лечению данным лекарственным препаратом после временного перерыва, может возникнуть гриппоподобный синдром, скорее всего иммунопатологической природы. Он характеризуется лихорадкой, ознобом и, возможно, головной болью, головокружением и мышечными болями. В редких случаях этот гриппоподобный синдром может сопровождаться тромбоцитопенией, пурпурой, одышкой, приступами, похожими на астматические (затруднение дыхания и свистящие хрипы), острой гемолитической анемией, понижением артериального давления, шоком, анафилаксией и острой почечной недостаточностью (обычно вследствие острого тубулярного некроза или острого интерстициального нефрита).

Эти серьезные осложнения могут, однако возникнуть неожиданно, без предшествующего гриппоподобного синдрома, главным образом, когда лечение возобновляется после временного перерыва или когда рифампицин дается только раз в неделю в высокой дозе (≥25 мг/кг).

Побочные действия изониазида

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редкие - анемия (гемолитическая, сидеробластная), эозинофилия, тромбоцитопения, лимфаденопатия; очень редкие – агранулоцитоз; неизвестная частота - апластическая анемия, нейтропения, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям,

Нарушения со стороны эндокринной системы: редкие - изониазид может влиять на печеночный метаболизмом ряда гормонов, приводя к менструальным нарушениям, гинекомастии, синдрому Кушинга, преждевременному половому созреванию, трудностям в контроле сахарного диабета, гипергликемии и метаболическому ацидозу.

Нарушения психики: нечастые - токсические психозы; редкие - эйфория, гиперактивность, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: частые - токсические периферическая нейропатия, полиневриты, проявляющиеся как мышечная слабость, исчезновение сухожильных рефлексов, которым обычно предшествуют парестезии в кистях рук и стопах; нечастые - судороги, нарушения памяти, воспаление и атрофия зрительного нерва, токсическая энцефалопатия; редкие - головокружения, чувство дурноты, головная боль, увеличение частоты приступов у больных эпилепсией; неизвестная частота - чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эмоциональная лабильность, депрессия.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: неизвестная частота - ощущение сердцебиения, стенокардия, повышение АД.

Нарушения со стороны ЖКТ: частые - анорексия, желудочный дискомфорт, тошнота, рвота; редкие - сухость во рту, изжога; неизвестная частота - панкреатит, гастралгия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частые - нарушения функции печени (обычно умеренное и транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови); редкие - гепатиты, тяжелые, иногда летальные; неизвестная частота - гипербилирубинемия, билирубинурия, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редкие - реакции типа красной волчанки, акне, васкулиты; неизвестная частота - сыпь, эксфолиативный дерматит, пемфигус, мультиформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редкие - ревматический синдром.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редкие - расстройства мочеиспускания; неизвестная частота - задержка мочи.

Нарушения со стороны иммунной системы: частые - аллергические и другие реакции, такие как экзантема и лихорадка; неизвестная частота - аллергическая кожная сыпь (коревидная макулопапулезная, пурпура), зуд, артралгия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: неизвестная частота - гиповитаминоз В₆, пеллагра.

Побочные действия пиразинамида

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редкие - сидеробластная анемия, спленомегалия, тромбоцитопения с пурпурой или без нее, гиперкоагуляция; неизвестная частота - вакуолизация эритроцитов.

Нарушения со стороны ЖКТ: частые - боль в животе, анорексия, желудочный дискомфорт, тошнота, рвота; неизвестная частота - обострение пептической язвы, диарея, «металлический» привкус во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: поражение печени является наиболее частым побочным эффектом; частые - умеренное и транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови во время ранней фазы лечения, порфирия; редкие - гепатомегалия, дозозависимая гепатотоксичность, тяжелая и фатальная в некоторых случаях, желтуха; неизвестная частота - болезненность печени, желтая дистрофия печени.

Нарушения со стороны ЦНС: неизвестная частота - головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессия, в отдельных случаях галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редкие - акне, фотосенсибилизация, зуд, крапивница, кожная сыпь; очень редкие - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частые - боли в суставах, боли в мышцах.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редкие - интерстициальный нефрит, дизурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: редкие - лихорадка (гипертермия); неизвестная частота - недомогание.

Нарушение со стороны обмена веществ и питания: частые - гиперурикемия (часто бессимптомная); неизвестная частота - обострение подагры, повышение концентрации железа в сыворотке крови.

Побочные действия этамбутола

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редкие - тромбоцитопения, лейкопения.

Нарушения психики: нечастые - галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы: нечастые - головокружение, дезориентация, спутанность сознания, головная боль, недомогание; редкие - периферические невриты (онемение, чувство покалывания, жгучая боль или слабость в кистях рук и ступнях); неизвестная частота - слабость, депрессия.

Нарушения со стороны органа зрения: редкие - дозозависимый ретробульбарный неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, сужение поля зрения, центральная или периферическая скотома, затуманенное зрение, глазная боль, цветовая слепота на красный и зеленый цвет, потеря зрения), кровоизлияния в сетчатку (менее часто).

Нарушения со стороны ЖКТ: нечастые - боль в животе, потеря аппетита, анорексия, тошнота, рвота; неизвестная частота - "металлический" привкус во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестная частота - желтуха, транзиторная печеночная дисфункция, повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечастые - зуд, крапивница, сыпь, аллергический дерматит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечастые - гиперурикемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: редкие - гиперчувствительность (кожная сыпь, лихорадка, боли в суставах), анафилактические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: неизвестная частота - обострение подагры.

Побочные эффекты, связанные с наличием определенных вспомогательных веществ в составе препарата Рифафор

В связи с присутствием в составе препарата красителя азорубина, Рифафор может вызывать аллергические реакции.

Если у Вас возникают серьезные или неожидаемые (не перечисленные выше) побочные эффекты, Вам следует сообщить о них компании-владельцу маркетингового разрешения и/или органам здравоохранения, в соответствии с местными правилами.

Механизм действия

Эторикоксиб при пероральном приеме в терапевтических концентрациях является селективным ингибитором ЦОГ-2. В клинических фармакологических исследованиях эторикоксиб дозозависимо ингибировал ЦОГ-2, не оказывая влияния на ЦОГ-1 при применении в суточной дозе до 150 мг. Препарат не ингибирует синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка и не влияет на функцию тромбоцитов. Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Выделены две изоформы циклооксигеназы - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 представляет собой изофермент, который индуцируется под действием различных провоспалительных медиаторов и рассматривается как основной фермент, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 участвует в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и ЦНС (индукция лихорадки, ощущения боли, когнитивная функция), а также может играть определенную роль в процессе заживления язв. ЦОГ-2 была обнаружена в тканях, окружающих язвы желудка у человека, но ее значение для заживления язвы не установлено.

Эффективность

У пациентов с остеоартрозом (ОА) эторикоксиб при применении в дозе 60 мг 1 раз/сут обеспечивал достоверное уменьшение боли и улучшение оценки своего состояния пациентами. Эти благоприятные эффекты наблюдались уже на второй день лечения и сохранялись в течение 52 недель. Исследования эторикоксиба при применении в дозе 30 мг 1 раз/сут (с использованием сходных методов оценки) продемонстрировали эффективность по сравнению с плацебо в течение периода лечения продолжительностью 12 недель. В исследовании, проводимом с целью определения оптимальной дозы, эторикоксиб при применении в дозе 60 мг продемонстрировал достоверно более выраженное улучшение, чем в дозе 30 мг, для всех трех первичных конечных точек через 6 недель лечения. Доза 30 мг не изучалась при остеоартрозе суставов кистей рук.

У пациентов с ревматоидным артритом (РА) эторикоксиб при применении в дозе 90 мг 1 раз/сут обеспечивал достоверное уменьшение боли и воспаления и улучшение подвижности. Эти благоприятные эффекты сохранялись в течение периода лечения продолжительностью 12 недель.

У пациентов с острым подагрическим артритом эторикоксиб при применении в дозе 120 мг 1 раз/сут в течение всего периода лечения продолжительностью 8 дней уменьшал умеренную и сильную боль в суставах и воспаление. Эффективность была сравнима с эффективностью индометацина при применении его в дозе 50 мг 3 раза/сут. Уменьшение боли отмечалось уже через 4 ч после начала лечения.

У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб при применении в дозе 90 мг 1 раз/сут обеспечивал достоверное уменьшение боли в спине, воспаления, ригидности, а также улучшение функций. Клиническая эффективность эторикоксиба наблюдалась уже на второй день лечения и сохранялась в течение всего периода лечения продолжительностью 52 недели.

В клиническом исследовании по изучению боли после стоматологических операций эторикоксиб в дозе 90 мг назначали 1 раз/сут в течение трех дней. В подгруппе пациентов с умеренной болью (при исходной оценке) эторикоксиб при применении в дозе 90 мг оказывал такой же обезболивающий эффект, как и ибупрофен в дозе 600 мг (16.11 в сравнении с 16.39; Р=0.722), и превосходил по эффективности комбинацию парацетамол/кодеин в дозе 600 мг/60 мг (11.00, Р<0.001) и плацебо (6.84, Р<0.001) согласно общей оценке уменьшения боли в течение первых 6 ч (TOPAR6). Доля пациентов, которым потребовались обезболивающие препараты быстрого действия в течение первых 24 ч после приема исследуемых препаратов, составила 40.8% при применении эторикоксиба в дозе 90 мг, 25.5% при применении ибупрофена в дозе 600 мг каждые 6 ч и 46.7% при применении комбинации парацетамол/кодеин в дозе 600 мг/60 мг каждые 6 ч по сравнению с 76.2% в группе плацебо. В этом исследовании медиана начала действия (ощутимое уменьшение боли) при применении эторикоксиба в дозе 90 мг составила 28 мин после приема препарата.

Безопасность

Программа MEDAL (Многонациональная Программа Оценки Долгосрочного Назначения Эторикоксиба и Диклофенака при Артрите)

Программа MEDAL представляла собой проспективную программу оценки безопасности на основании сердечно-сосудистых (СС) явлений по объединенным данным трех рандомизированных двойных слепых активно-контролируемых исследований: MEDAL, EDGE II и EDGE.

Исследование MEDAL представляло собой исследование, длительность которого определялась достижением конечных точек (СС явлений), включавшее 17804 пациента с ОА и 5700 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 60 мг (ОА) или 90 мг (ОА и РА) или диклофенак в дозе 150 мг/сут в среднем в течение 20.3 месяца (максимум 42.3 месяца, медиана 21.3 месяца). В этом исследовании регистрировали только серьезные нежелательные явления и случаи выбывания из исследования вследствие любых нежелательных явлений.

В исследованиях EDGE и EDGE II сравнивали желудочно-кишечную переносимость эторикоксиба и диклофенака. Исследование EDGE включало 7111 пациентов с ОА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг/сут (в 1.5 раза больше дозы, рекомендуемой при ОА) или диклофенак в дозе 150 мг/сут в среднем в течение 9.1 месяца (максимум 16.6 месяца, медиана 11.4 месяца). Исследование EDGE II включало 4086 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг/сут или диклофенак в дозе 150 мг/сут в среднем в течение 19.2 месяцев (максимум 33.1 месяца, медиана 24 месяца).

В объединенной Программе MEDAL 34701 пациент с ОА или РА получали лечение в среднем в течение 17.9 месяца (максимум 42.3 месяца, медиана 16.3 месяца), около 12800 пациентов получали лечение в течение более 24 месяцев. У включенных в Программу MEDAL пациентов при исходной оценке был зарегистрирован широкий спектр СС и желудочно-кишечных факторов риска. Были исключены пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда, а также с аортокоронарным шунтированием или чрескожным коронарным вмешательством в течение 6 месяцев перед включением в исследование. В исследованиях разрешалось применять гастропротекторы и аспирин в низких дозах.

Общая безопасность

Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком в отношении частоты тромботических СС явлений обнаружено не было. Кардиоренальные нежелательные явления более часто наблюдались при назначении эторикоксиба, чем при назначении диклофенака; данный эффект был дозозависимым (отдельные результаты представлены ниже). Нежелательные явления со стороны ЖКТ и печени достоверно чаще наблюдались при назначении диклофенака, чем при назначении эторикоксиба. Частота нежелательных явлений в исследованиях EDGE и EDGE II, а также нежелательных явлений, признанных серьезными или потребовавших отмены лечения, в исследовании MEDAL была выше при назначении эторикоксиба, чем при назначении диклофенака.

Результаты оценки безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы

Частота подтвержденных серьезных тромботических СС нежелательных явлений (включавших сердечные, цереброваскулярные и периферические сосудистые явления) была сопоставимой между группами, получавшими эторикоксиб или диклофенак (данные приведены в таблице ниже). По частоте тромботических явлений не было выявлено статистически значимых различий между эторикоксибом и диклофенаком во всех проанализированных подгруппах, включая категории пациентов в диапазоне исходного СС риска. Относительный риск для подтвержденных серьезных тромботических СС нежелательных явлений был сходным для эторикоксиба (при приеме в дозе 60 мг или 90 мг) и диклофенака (при приеме в дозе 150 мг).

Таблица. Частота подтвержденных тромботических СС явлений (Программа MEDAL)

¹ Количество явлений на 100 пациенто-лет; ДИ=доверительный интервал; К=общее количество пациентов, включенных в популяцию пациентов, выполнивших требования протокола.

При выполнении требований протокола - все явления, развившиеся на фоне исследуемой терапии или в течение 14 дней с момента ее прекращения (исключены пациенты, которые получили <75% исследуемого препарата, и пациенты, принимавшие не включенные в исследование НПВП >10% времени).

В зависимости от назначенного лечения - все подтвержденные явления, развившиеся до окончания исследования (включены пациенты, которые могли подвергаться не включенным в исследование вмешательствам после прекращения приема исследуемого препарата). Общее количество рандомизированных пациентов: n=17412 для эторикоксиба и n=17289 для диклофенака.

СС смертность и общая смертность были сопоставимы между группами лечения эторикоксибом и диклофенаком.

Кардиоренальные явления

Приблизительно у 50% пациентов, включенных в исследование MEDAL, при исходной оценке была зарегистрирована артериальная гипертензия в анамнезе. Частота выбывания вследствие нежелательных явлений, связанных с артериальной гипертензией, была статистически значимо выше для эторикоксиба, чем для диклофенака. Частота нежелательных явлений, связанных с хронической сердечной недостаточностью (случаи выбывания из исследования и серьезные явления), была сходной для эторикоксиба в дозе 60 мг и диклофенака в дозе 150 мг, но была выше для эторикоксиба в дозе 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг (и статистически значимо выше для эторикоксиба в дозе 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг в группе ОА исследования MEDAL). Частота подтвержденных нежелательных явлений, связанных с хронической сердечной недостаточностью (явления, которые были серьезными и привели к госпитализации или посещению отделения неотложной помощи), была незначительно выше для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг; данный эффект был дозозависимым. Частота случаев выбывания из исследования вследствие нежелательных явлений, связанных с отеками, была выше для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг; данный эффект был дозозависимым (статистически значимо для эторикоксиба в дозе 90 мг, но не для эторикоксиба в дозе 60 мг).

Результаты оценки кардиоренальной безопасности в исследованиях EDGE и EDGE II согласуются с результатами в исследовании MEDAL

В отдельных исследованиях Программы MEDAL абсолютная частота выбывания из исследования в любой группе лечения для эторикоксиба (60 мг или 90 мг) составляла до 2.6% в связи с артериальной гипертензией, до 1.9% в связи с отеками и до 1.1% в связи с хронической сердечной недостаточностью. У пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 90 мг, частота выбывания из исследования была выше, чем у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг.

Результаты оценки желудочно-кишечной переносимости в Программе MEDAL

В каждом из трех исследований, входящих в Программу MEDAL, частота выбывания из исследования для любого клинического нежелательного явления со стороны ЖКТ (например, диспепсия, боль в животе, язвы) была достоверно ниже для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком. Частота выбывания из исследования вследствие нежелательных клинических явлений со стороны ЖКТ на 100 пациенто-лет за весь период исследования была следующей: 3.23 для эторикоксиба и 4.96 для диклофенака в исследовании MEDAL; 9.12 для эторикоксиба и 12.28 для диклофенака в исследовании EDGE, и 3.71 для эторикоксиба и 4.81 для диклофенака в исследовании EDGE II.

Результаты оценки безопасности в отношении ЖКТ в Программе MEDAL

В целом нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ были определены как перфорации, язвы и кровотечения. Осложненные нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ включали перфорацию, непроходимость и осложненное кровотечение; неосложненные нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ включали неосложненные кровотечения и неосложненные язвы. Общая частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ была достоверно ниже для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком. Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком по частоте осложненных явлений обнаружено не было. Для геморрагических нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ (осложненных и неосложненных в совокупности) не было обнаружено достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком. Преимущество эторикоксиба в отношении верхних отделов ЖКТ по сравнению с диклофенаком у пациентов, одновременно принимающих аспирин в низких дозах (около 33% пациентов), не было статистически значимым.

Частота подтвержденных осложненных и неосложненных клинических нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ на 100 пациенто-лет (перфорации, язвы и кровотечения) составила 0.67 (95% ДИ 0.57, 0.77) для эторикоксиба и 0.97 (95% ДИ 0.85, 1.10) для диклофенака, на основании чего относительный риск составил 0.69 (95% ДИ 0.57, 0.83).

Была изучена частота подтвержденных нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ у пожилых пациентов; максимальное снижение частоты наблюдалось у пациентов в возрасте ≥75 лет - 1.35 (95% ДИ 0.94, 1.87) в сравнении с 2.78 (95% ДИ 2.14, 3.56) явлений на 100 пациенто-лет для эторикоксиба и диклофенака соответственно. Частота подтвержденных нежелательных явлений со стороны нижних отделов ЖКТ (перфорация тонкого или толстого кишечника, непроходимость или кровотечение) достоверно не различалась между группами, получавшими эторикоксиб и диклофенак.

Результаты оценки безопасности в отношении печени в Программе MEDAL

Эторикоксиб характеризовался статистически достоверно более низкой частотой выбывания из исследования вследствие нежелательных явлений со стороны печени по сравнению с диклофенаком. В объединенной Программе MEDAL 0.3% пациентов, получавших эторикоксиб, и 2.7% пациентов, получавших диклофенак, выбыли из исследования вследствие нежелательных явлений со стороны печени. Частота нежелательных явлений на 100 пациенто-лет составила 0.22 для эторикоксиба и 1.84 для диклофенака (р<0.001 для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком). Большинство нежелательных явлений со стороны печени в Программе MEDAL были несерьезными.

Дополнительные данные по безопасности, связанные с тромботическими СС явлениями

В клинических исследованиях, за исключением исследований Программы MEDAL, приблизительно 3100 пациентов получали эторикоксиб в дозе ≥60 мг/сут в течение 12 недель или дольше. Не было обнаружено заметных различий в частоте подтвержденных серьезных тромботических СС явлений у пациентов, получавших эторикоксиб в дозе ≥60 мг, плацебо или НПВП, не содержащие напроксен. Однако в сравнении с пациентами, получавшими напроксен в дозе 500 мг 2 раза/сут, частота этих явлений была выше у пациентов, получавших эторикоксиб. Разница в антиагрегантной активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение у пациентов из группы риска развития тромбоэмболических явлений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 подавляют образование системного (и, возможно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоцитарный тромбоксан. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена.

Дополнительные данные по безопасности в отношении ЖКТ

В двух двойных слепых эндоскопических исследованиях продолжительностью 12 недель кумулятивная частота развития гастродуоденальных язв была значительно ниже у пациентов, получавших эторикоксиб в дозе 120 мг 1 раз/сут, чем у пациентов, получавших напроксен в дозе 500 мг 2 раза/сут или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза/сут. Частота развития язв при назначении эторикоксиба была выше по сравнению с плацебо.

Исследование функции почек у пожилых пациентов

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах оценивали воздействие 15-дневной терапии эторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг 2 раза/сут), напроксеном (500 мг 2 раза/сут) и плацебо на выведение натрия почками, АД и другие показатели функции почек у пациентов в возрасте от 60 до 85 лет, получавших рацион с содержанием натрия 200 мэкв/сут. Эторикоксиб, целекоксиб и напроксен через 2 недели лечения оказывали сходное влияние на выведение натрия почками. Все активные препараты сравнения приводили к увеличению систолического АД относительно плацебо, однако терапия эторикоксибом приводила к статистически значимому увеличению систолического АД на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном (среднее изменение для систолического АД по сравнению с исходным значением: эторикоксиб - 7.7 мм рт.ст., целекоксиб - 2.4 мм рт.ст., напроксен - 3.6 мм рт.ст.).

Рифафор представляет собой комбинацию четырех перечисленных ниже препаратов первого ряда для лечения туберкулеза.

Рифампицин - антибиотик из группы рифамицина. Он является полусинтетическим бактерицидным антибиотиком широкого спектра действия.

Изониазид - синтетическое противотуберкулезное средство, обладающее бактериостатическим действием против бацилл в латентном состоянии и бактерицидным против активно делящихся микобактерий.

Пиразинамид - синтетическое противотуберкулезное средство, которое может быть бактерицидным или бактериостатическим в зависимости от его концентрации и чувствительности микроорганизма.

Этамбутол - синтетическое бактериостатическое противотуберкулезное средство.

Комбинированное применение активных веществ снижает риск развития резистентности, которая развивается при монотерапии.

Механизм действия

Рифампицин

Рифампицин обладает бактерицидным действием на Mycobacterium tuberculosis, наблюдающимся как in vitro, так и in vivo. У него также имеется различная по выраженности активность в отношении других атипичных видов микобактерий.

In vivo рифампицин обладает антибактериальным действием в отношении как внеклеточных, так и внутриклеточных микроорганизмов.

Рифампицин ингибирует зависимую от декосирибонуклеиновой кислоты полимеразу рибонуклеиновой кислоты (ДНК-зависимую РНК-полимеразу) чувствительных штаммов, не затрагивая ферментные системы хозяина.

Перекрестная резистентность микроорганизмов к рифампицину наблюдалась только при имеющейся у них резистентности к другим рифамицинам.

Изониазид

Изониазид оказывает бактерицидный эффект преимущественно на быстро растущие популяции Mycobacterium tuberculosis. Его механизм действия, по-видимому, главным образом, основывается на ингибировании синтеза миколиевой кислоты, которая является важным элементом клеточной оболочки микобактерий.

Пиразинамид

Точный механизм действия не установлен. In vitro и in vivo исследования показали, что пиразинамид активен только при слабокислой реакции среды (рН 5.5).

Этамбутол

Механизм действия этамбутола полностью не известен. Он проникает в микобактерию и подавляет ее размножение через нарушение синтеза рибонуклеиновой кислоты (РНК). Он эффективен только против активно делящихся микобактерий.

Микробиологическая чувствительность

Рифампицин в концентрации от 0.005 до 0.2 мкг/мл подавляет рост М. tuberculosis in vitro. In vitro рифампицин увеличивает активность стрептомицина и изониазида (но не этамбутола) в отношении М. tuberculosis.

Изониазид обладает бактериостатическим действием против бактерий в латентном состоянии и бактерицидным против активно делящихся микобактерий. Его минимальная туберкулостатическая концентрация составляет от 0.025 до 0.05 мкг/мл.

Пиразинамид имеет минимальную подавляющую концентрацию (МПК) по отношению к М. tuberculosis12.5-20 мкг/мл.

Этамбутол имел определяемую в различных типах жидких и твердых сред МПК для М. tuberculosis, составляющую от 0.5 до 2 мкг/мл. Противомикробный эффект этамбутола является отсроченным, по крайней мере, на 24 ч, и степень подавления микробного роста больше определяется временем экспозиции, чем увеличением концентраций этамбутола в питательной среде.

По завершении начальной интенсивной фазы лечения туберкулезного процесса, лечение может быть продолжено ежедневным приемом только двойной комбинации рифампицин+изониазид.

Эта схема лечения туберкулеза (начальная интенсивная фаза лечения с последующей фазой продолжения лечения) подходит для лечения впервые выявленного туберкулеза, рецидива туберкулезного процесса, возобновления лечения после перерыва или при неэффективности лечения.

Всасывание

Эторикоксиб быстро всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет около 100%. При применении препарата у взрослых натощак в дозе 120 мг 1 раз/сут до достижения равновесного состояния C_max составляет 3.6 мкг/мл. Т_max в плазме крови - 1 ч после приема препарата. Средняя геометрическая AUC_0-24 - 37.8 мкг×ч/мл. Фармакокинетика эторикоксиба в пределах терапевтических доз носит линейный характер.

При приеме эторикоксиба в дозе 120 мг во время еды (еда с высоким содержанием жиров) не наблюдалось клинически значимого влияния на степень абсорбции. Скорость абсорбции изменялась, что приводило к снижению C_max на 36% и увеличению T_max на 2 ч. Данные результаты не считаются клинически значимыми. В клинических исследованиях эторикоксиб применялся независимо от приема пищи.

Распределение

Эторикоксиб приблизительно на 92% связывается с белками плазмы крови у человека при концентрациях 0.05-5 мкг/мл. V_d в равновесном состоянии составляет около 120 л.

Эторикоксиб проникает через плацентарный барьер и ГЭБ.

Метаболизм

Эторикоксиб интенсивно метаболизируется. Менее 1% эторикоксиба выводится почками в неизмененном виде. Основной путь метаболизма - образование 6'-гидроксиметилэторикоксиба, катализируемое ферментами системы цитохромов. Изофермент CYP3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают, что изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественное воздействие in vivo не изучалось.

У человека обнаружено 5 метаболитов эторикоксиба. Основным метаболитом является 6'-карбоксиацетилэторикоксиб, образующийся при дополнительном окислении 6'-гидроксиметилэторикоксиба. Эти основные метаболиты не обладают заметной активностью, либо являются слабыми ингибиторами ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.

Выведение

При однократном в/в введении здоровым добровольцам меченого радиоактивного эторикоксиба в дозе 25 мг 70% эторикоксиба выводилось через почки, 20% - через кишечник, преимущественно в виде метаболитов. Менее 2% обнаруживалось в неизмененном виде. Выведение эторикоксиба происходит в основном путем метаболизма с последующим выведением через почки.

C_ss достигается при ежедневном приеме 120 мг эторикоксиба через 7 суток с коэффициентом кумуляции около 2, что соответствует Т_1/2 около 22 ч. Плазменный клиренс после в/в введения 25 мг составляет приблизительно 50 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика у пожилых пациентов (65 лет и старше) сопоставима с фармакокинетикой у молодых.

Пол. Фармакокинетика эторикоксиба сходна у мужчин и женщин.

Нарушения функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) прием эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз/сут сопровождался увеличением показателя AUC на 16% по сравнению со здоровыми лицами, принимавшими препарат в той же дозе. У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг через день, среднее значение AUC было таким же, как у здоровых лиц, принимавших эторикоксиб ежедневно в той же дозе. Эторикоксиб в дозе 30 мг 1 раз/сут не изучался в данной популяции. Данные клинических и фармакокинетических исследований у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Нарушения функции почек. Фармакокинетические показатели однократного применения эторикоксиба в дозе 120 мг у пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени и с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН), находящихся на гемодиализе, не отличались существенно от показателей у здоровых лиц. Гемодиализ незначительно влиял на выведение (клиренс диализа - около 50 мл/мин).

Дети. Фармакокинетические параметры эторикоксиба у детей до 12 лет не изучались. В фармакокинетическом исследовании (n=16), проводившемся у подростков в возрасте от 12 до 17 лет, фармакокинетика у подростков с массой тела от 40 до 60 кг при приеме эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз/сут и у подростков с массой тела более 60 кг при приеме эторикоксиба в дозе 90 мг 1 раз/сут была аналогична фармакокинетике у взрослых при приеме эторикоксиба в дозе 90 мг 1 раз/сут. Безопасность и эффективность эторикоксиба у детей не установлена.

Рифампицин

Рифампицин быстро абсорбируется из ЖКТ. Максимальная плазменная концентрация достигается через 2 ч после приема. У разных лиц (здоровые взрослые и дети) C_max препарата в крови могут сильно варьировать. Прием пищи уменьшает всасывание рифампицина.

После абсорбции рифампицин быстро выделяется в желчь, после чего подвергается печеночно-кишечной рециркуляции. Из-за насыщаемости механизмов билиарной экскреции при приеме высоких доз рифампицина, его экскреция в желчь может замедляться. В ходе печеночно-кишечной рециркуляции происходит постепенное деацетилирование рифампицина. Образующийся метаболит сохраняет антибактериальную активность. Деацетилирование уменьшает кишечную реабсорбцию и способствует выведению рифампицина.

Рифампицин хорошо распределяется в организме человека, создавая эффективные концентрации во многих органах и жидкостях, включая спинномозговую жидкость. Однако в обычных условиях, за исключением менингитов, концентрация в спинномозговой жидкости бывает низкой. Примерно 80% рифампицина связывается с белками плазмы крови. Большая часть свободной фракции является не ионизированной и поэтому свободно проникает в ткани.

T_1/2 составляет от 3 до 5 ч, снижаясь до 2-3 ч при повторных приемах. Скорость элиминации в течение первых 6-10 дней лечения возрастает в связи с аутоиндукцией печеночных ферментов микросомального окисления.

Изониазид

Изониазид быстро абсорбируется после приема внутрь. Скорость и степень абсорбции снижаются при приеме вместе с пищей. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 1-2 ч после приема дозы. Изониазид хорошо распределяется и проникает в большинство органов, тканей и жидкостей организма человека (спинномозговую, плевральную, асцитную, слюну, пот), а также в фекалии. Препарат проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко в концентрациях, сравнимых с таковыми в плазме. Связывание с белками крови очень низкое, приблизительно от 0 до 10%.

Изониазид ацетилируется с помощью N-ацетилтрансферазы с образованием N-ацетилизониазида. Далее он трансформируется в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин. Моноацетилгидразин ассоциируется с гепатотоксичностью за счет образования реактивного промежуточного метаболита (диацетилгидразина). Скорость ацетилирования является генетически обусловленной: «медленные» ацетиляторы характеризуются относительным дефицитом печеночной N-ацетилтрансферазы. Около 50% лиц европеоидной расы и афроамериканцев являются «медленными» ацетиляторами. Большинство эскимосов и азиатов монголоидного происхождения, а именно японцев, китайцев и вьетнамцев, являются «быстрыми» ацетиляторами.

T_1/2 в основном составляет 1-4 ч, но в зависимости от скорости ацетилирования может варьировать между 0.5 и 6 ч. Около 75-95% дозы экскретируется почками в течение 24 ч, в первую очередь в виде неактивных метаболитов N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты.

Пиразинамид

Пиразинамид хорошо абсорбируется из ЖКТ. Сопутствующий прием пищи на абсорбцию не влияет. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 1-2 ч у взрослых и около 3 ч у детей.

Пиразинамид быстро распределяется внутри организма. Пиразинамид гидролизируется микросомальной деаминазой до пиразиноевой кислоты, активного метаболита, и затем гидроксилируется ксантиноксидазой до 5-гидрокипиразиноевой кислоты.

Пиразинамид экскретируется почками, главным образом в виде метаболитов. Только 3% дозы выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 около 10 ч.

Этамбутол

Этамбутол хорошо абсорбируется после приема внутрь. Его биодоступность составляет приблизительно 80%. Сопутствующий прием пищи на абсорбцию не влияет. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 2-4 ч после приема дозы.

Этамбутол хорошо распределяется в большинстве тканей. Он не проходит в спинномозговую жидкость. Однако у пациентов с туберкулезным менингитом в спинномозговой жидкости могут достигаться терапевтические концентрации. В эритроцитах концентрация в 2-3 раза выше, чем в сыворотке. Связывание с белками крови низкое (от 20 до 30%).

Этамбутол метаболизируется в печени, до 15% препарата метаболизируется до неактивных метаболитов. T_1/2 этамбутола составляет от 3 до 4 ч, но увеличивается до 8 ч у пациентов с нарушенной функцией почек. До 80% экскретируется почками в течение 24 ч (по крайней мере, 50% в неизмененном виде и до 15% в виде неактивных метаболитов). Около 20% препарата выводится с калом в неизмененном виде.

Беременность

Клинических данных о применении эторикоксиба в период беременности нет. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое действие на репродуктивную систему. Потенциальный риск у женщин в период беременности неизвестен. Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, в течение последнего триместра беременности может приводить к подавлению сокращений матки и преждевременному закрытию артериального протока.

Эторикоксиб противопоказан в период беременности. Если в период лечения наступила беременность, эторикоксиб необходимо отменить.

Грудное вскармливание

У лактирующих крыс эторикоксиб выделяется с молоком. Исследований, подтверждающих выделение эторикоксиба с грудным молоком у женщин, не проводилось. Женщины, которые принимают эторикоксиб, должны прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих ЦОГ-2 и синтез простагландинов, не рекомендуется женщинам, которые планируют беременность.

Степень безопасности применения препарата Рифафор при беременности до конца не установлена. Рифампицин, изониазид, этамбутол проходят через плацентарный барьер. Плазменные концентрации этамбутола в плазме плода могут составлять до 30% от его плазменных концентраций у матери.

По ограниченным клиническим данным использования рифампицина, изониазида и этамбутола во время беременности не было обнаружено увеличения частоты возникновения пороков развития плода. Не известно, способен ли пиразинамид вызвать повреждение плода при применении его при беременности.

Лечение препаратом Рифафор во время беременности может проводиться только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Рекомендуется дополнительное введение пиридоксина (витамина В₆) во время беременности. Изониазид может оказывать нейротоксическое воздействие на ребенка. Поскольку рифампицин может вызвать постнатальное кровотечение у матери и новорожденного, то в случае его приема в третьем триместре беременности, матери необходимо принимать внутрь фитоменадион (витамин К) в течение последнего месяца беременности.

Рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол экскретируются в грудное молоко. Не было обнаружено каких-либо нежелательных воздействий на грудных детей, однако, принимая во внимание потенциальную возможность нейротоксического эффекта из-за присутствия в составе препарата изониазида и этамбутола, необходимо принимать решение о применении препарата Рифафор у продолжающей кормление грудью матери, только в том случае, если потенциальная польза для пациентки перевешивает потенциальный риск для ребенка.

Противопоказан в детском возрасте до 13 лет или с массой тела менее 30 кг.

Влияние на ЖКТ

Отмечены случаи осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорации, язвы или кровотечения), иногда с летальным исходом, у пациентов, которые получали эторикоксиб. Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким риском развития осложнений со стороны ЖКТ при применении НПВП, в частности у пациентов пожилого возраста, пациентов, которые одновременно применяют другие НПВП, в т.ч. ацетилсалициловую кислоту, а также у пациентов с такими заболеваниями ЖКТ в анамнезе, как язва или желудочно-кишечное кровотечение.

Существует дополнительный риск развития нежелательных реакций со стороны ЖКТ (желудочно-кишечные язвы или другие осложнения со стороны ЖКТ) при одновременном применении эторикоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах). В долгосрочных клинических исследованиях не наблюдалось достоверных различий в отношении безопасности для ЖКТ при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сравнении с применением НПВП в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что применение лекарственных препаратов класса селективных ингибиторов ЦОГ-2 связано с повышенным риском развития тромботических явлений (особенно инфаркта миокарда и инсульта) относительно плацебо и некоторых НПВП. Поскольку риск развития СС заболеваний при приеме селективных ингибиторов ЦОГ-2 может увеличиться при увеличении дозы и продолжительности применения, необходимо выбирать как можно более короткую продолжительность применения и самую низкую эффективную суточную дозу. Необходимо периодически оценивать потребность пациента в симптоматическом лечении в ответ на терапию, особенно для пациентов с остеоартрозом.

Пациентам с известными факторами риска развития СС осложнений (такими как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) следует назначать эторикоксиб только после тщательной оценки пользы и риска.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не являются заменой ацетилсалициловой кислоты при профилактике СС заболеваний, поскольку не оказывают влияния на тромбоциты. Поэтому не следует прекращать применение антиагрегантных препаратов.

Влияние на функцию почек

Почечные простагландины могут играть компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. При наличии условий, отрицательно влияющих на почечную перфузию, назначение эторикоксиба может вызвать уменьшение образования простагландинов и снижение почечного кровотока, и таким образом снизить функцию почек. Самый большой риск развития данной реакции существует для пациентов со значительным снижением функции почек, декомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом в анамнезе. У таких пациентов необходимо осуществлять контроль функции почек.

Задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия

Как и в случае применения других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, у пациентов, применяющих эторикоксиб, наблюдались задержка жидкости, отек, артериальная гипертензия. Применение всех НПВП, включая эторикоксиб, может быть связано с возникновением или рецидивом хронической сердечной недостаточности. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Бикситор пациентам, у которых в анамнезе имеются сердечная недостаточность, нарушение функции левого желудочка или артериальная гипертензия, а также пациентам с уже имеющимися отеками, возникшими по любой другой причине. При появлении клинических признаков ухудшения состояния у таких пациентов следует предпринять соответствующие меры, включая отмену эторикоксиба.

Применение эторикоксиба, особенно в высоких дозах, может быть связано с более частой и тяжелой артериальной гипертензией, чем при применении некоторых других НПВП и селективных ингибиторов ЦОГ-2. Во время лечения эторикоксибом следует обратить особое внимание на контроль АД (см. раздел "Противопоказания"), которое следует контролировать в течение 2 недель после начала лечения и периодически в дальнейшем. При значительном повышении АД необходимо рассмотреть альтернативное лечение.

Влияние на функцию печени

В клинических исследованиях продолжительностью до одного года приблизительно у 1% пациентов, получавших лечение эторикоксибом в дозах 30 мг/сут, 60 мг/сут и 90 мг/сут, наблюдалось повышение активности АЛТ и/или ACT (приблизительно в 3 и более раз относительно ВГН).

Следует наблюдать за состоянием всех пациентов с симптомами и/или признаками дисфункции печени, а также пациентов с патологическими показателями функции печени. В случае выявления постоянных отклонений показателей функции печени (в 3 раза выше ВГН) применение препарата Бикситор следует прекратить.

Общие влияния

Если во время лечения у пациента наблюдается ухудшение функции какой-либо из систем органов, указанных выше, следует предпринять соответствующие меры и рассмотреть вопрос об отмене эторикоксиба. При применении эторикоксиба у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек, печени или сердца необходимо соответствующее медицинское наблюдение.

С осторожностью следует начинать лечение эторикоксибом у пациентов с дегидратацией. Перед началом применения эторикоксиба рекомендуется провести регидратацию.

Во время постмаркетингового наблюдения при применении НПВП и некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 очень редко сообщалось о развитии серьезных кожных реакций. Некоторые из них (в т.ч. эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) были с летальным исходом. Риск развития таких реакций наиболее высок в начале терапии, в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. Сообщалось о развитии серьезных реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия и ангионевротический отек, у пациентов, получавших эторикоксиб.

Применение некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 сопровождалось повышенным риском развития кожных реакций у пациентов с какой-либо лекарственной аллергией в анамнезе. Эторикоксиб должен быть отменен при первом появлении кожной сыпи, поражений слизистой оболочки или любого другого признака гиперчувствительности. Применение эторикоксиба может маскировать лихорадку или другие признаки воспаления. Следует проявлять осторожность при одновременном назначении эторикоксиба с варфарином или другими пероральными антикоагулянтами.

Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих ЦОГ и синтез простагландинов, не рекомендуется женщинам, которые планируют беременность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, у которых во время применения эторикоксиба отмечались случаи головокружения, сонливости или слабости, должны воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Влияние на лабораторные и инструментальные исследования

Микробиологические методы, используемые для определения плазменных концентраций фолиевой кислоты и цианкобаламина (витамина В₁₂)

Эти тесты не могут использоваться во время терапии препаратом Рифафор (из-за содержания в его составе рифампицина).

Тест с бромосульфофталеином (БСФ)

Поскольку рифампицин преходяще конкурирует с билирубином и бромосульфофталеином, то для исключения ложно положительных реакций, БСФ тест следует проводить утром до утреннего приема препарата Рифафор .

Исследования с контрастным веществом для визуализации желчного пузыря

Рифампицин из-за конкуренции за билиарную экскрецию может нарушить билиарную экскрецию контрастного вещества, используемого для визуализации желчного пузыря. Таким образом, подобные исследования должны проводиться утром до утреннего приема препарата Рифафор .

Определение глюкозы в моче с сульфатом меди

Из-за присутствия в составе препарата Рифафор изониазида могут возникнуть ложно положительные реакции на определение глюкозы в моче с сульфатом меди.

Определение кетоновых тел в моче

Пиразинамид может затруднять выявление кетоновых тел в моче.

Взаимодействие с пищей

Относится к изониазиду

Из-за того, что изониазид обладает некоторой ингибирующей моноаминооксидазу (МАО) активностью, при его приеме может возникнуть взаимодействие с пищевыми продуктами, содержащими тирамин (сыр, красное вино и др.). Кроме этого, возможно ингибирование диаминоксидазы, что может вызвать очень выраженную реакцию (например, головную боль, потливость, сердцебиение, «приливы», чрезмерное снижение артериального давления) на пищу, содержащую гистамин (например, сардины, тунец, другая тропическая рыба). Пища, содержащая тирамин и гистамин у пациентов, получающих Рифафор , должна быть исключена.

При лечении препаратом Рифафор необходимо учитывать официальные рекомендации по применению противотуберкулезных препаратов.

По данным программы ЕвроТБ (Евротуберкулез), 2007 год, Всемирного обзора ВОЗ/Международного союза по борьбе с туберкулезом и заболеваниями легких за 1999-2002 год и Центра по лечению и предупреждению заболеваний США при впервые выявленном заболевании (никогда не леченые пациенты) в разных регионах мира наблюдались значения резистентности, указанные ниже.

Пациенты должны быть предупреждены об опасности прерывания лечения, употребления алкоголя, а также проинформированы о рекомендуемых методах контрацепции.

Лабораторное и клиническое наблюдение за пациентами до и во время лечения

У взрослых пациентов, проходящих лечение препаратом Рифафор по поводу туберкулеза, до начала лечения и затем регулярно во время лечения следует определять сывороточную активность «печеночных» трансаминаз (аланиновой аминотрансферазы (АЛТ), аспарагиновой аминотрансферазы (ACT)), концентрации билирубина, креатинина, мочевой кислоты в сыворотке крови, делать полный общий анализ крови (включая подсчет количества тромбоцитов).

У детей проведение этих исследований до лечения не обязательно, за исключением случаев, когда известно о наличии у ребенка отягощающих состояний (поражений печени, почек) или при подозрении на них.

Во время лечения пациента должен проводиться врачебный осмотр не менее одного раза в месяц. Его необходимо специально расспрашивать о симптомах, относящихся к побочным эффектам. Все пациенты с какими-либо нарушениями должны быть под наблюдением, включающим при необходимости лабораторные исследования.

Рекомендуется регулярное наблюдение у окулиста до и во время лечения.

Нарушения функции печени (связанные с рифампицином, изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом)

Рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол метаболизируются в печени. Рифампицин, изониазид и пиразинамид ассоциируются с развитием гепатита. Самым гепатотоксичным является пиразинамид. Рифампицин менее других активных ингредиентов этой комбинации вызывает гепатоцеллюлярные расстройства, однако он ассоциируется с развитием холестатической желтухи.

При приеме препарата Рифафор часто происходит повышение активности трансаминаз сыворотки крови выше верхней границы нормы. Печеночная дисфункция, которая может возникнуть в первые несколько недель лечения, обычно уменьшается и показатели функции печени возвращаются к норме спонтанно, без прерывания лечения (обычно к третьему месяцу лечения). Изолированное умеренное повышение билирубина и/или активности трансаминаз сыворотки крови не является причиной для прерывания лечения. Для принятия решения о продолжении или прерывании лечения следует провести повторные исследования показателей функции печени и определить тенденцию в изменении этих показателей и их соответствия клиническому состоянию пациента. Прекращение лечения препаратом Рифафор рекомендовано в случае появления клинически значимой желтухи, отсутствия возвращения показателей функции печени к норме или более чем трехкратного превышения верхней границы нормы по активности трансаминаз сыворотки крови: Рифафор следует заменить приемом каждого из его активных ингредиентов в отдельности (не в фиксированной комбинации) для того, чтобы было легче подобрать необходимые режимы дозирования каждого из активных ингредиентов.

У пациентов с нарушениями функции печени должен проводиться тщательный мониторинг ее функции, в частности регулярное определение сывороточной активности АЛТ и ACT до начала лечения и каждую неделю или каждые две недели во время лечения. Если возникают признаки гепатоцеллюлярных расстройств, то Рифафор должен быть отменен.

У пациентов с хроническими заболеваниями печени терапевтическая польза от лечения препаратом Рифафор должна сопоставляться с возможным риском. Если признана необходимость проведения противотуберкулезного лечения у таких пациентов, то применение фиксированной комбинации препаратов Рифафор не рекомендуется, так как для облегчения подбора доз каждого из ее активных ингредиентов более целесообразно их применение по отдельности.

Пациенты, без доказанных хронических заболеваний печени, могут получать обычные схемы коротких курсов химиотерапии.

Тяжелые и иногда фатальные гепатиты, связанные с изониазидом, могут развиться даже после многих месяцев лечения. Риск развития гепатитов связан с возрастом. Ассоциированная с изониазидом гепатотоксичность (считающаяся связанной с его метаболитом диацетилгидразином) редко возникает у пациентов до 20-тилетнего возраста, но становится более частой с увеличением возраста, с наивысшей частотой у пациентов после 35 лет и поражая до 3% пациентов в возрасте после 50-ти лет. Определение активности трансаминаз у пациентов старше 35 лет должно проводиться до начала и не менее одного раза в месяц во время лечения.

Другими факторами, повышающими риск развития гепатитов, являются ежедневное употребление алкоголя, хроническое заболевание печени, применение внутривенных наркотиков и генетически обусловленное снижение ацетилирующей функцией печени.

Пациенты должны наблюдаться на предмет возникновения продромальных симптомов гепатита, таких как утомляемость, слабость, недомогание, анорексия, тошнота и рвота. Если возникают эти симптомы или обнаруживаются признаки поражения печени, лечение следует немедленно прекратить. Продолжение приема препарата Рифафор такими пациентами может привести к более тяжелым формам поражения печени.

Алкоголь

Во время лечения препаратом Рифафор необходимо исключить прием алкоголя. Требуется регулярное неврологическое обследование и специальное лечение пациентов, злоупотребляющих алкоголем.

«Быстрые» и «медленные» ацетиляторы (в связи с наличием в составе препарата изониазида)

В случаях известных фенотипов ацетилирования, пациенты с очень быстрой или очень медленной ацетилирующей способностью должны получать эти четыре компонента по отдельности для облегчения подбора дозы изониазида.

Реакции гиперчувствительности

В случае возникновения тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как тромбоцитопения, пурпура, гемолитическая анемия, одышка и подобные астматическим приступы, шок или почечная недостаточность, Рифафор должен быть немедленно отменен. Пациенты, у которых развивались такие реакции, никогда не должны принимать Рифафор в дальнейшем.

Рифафор следует отменить и при появлении других реакций гиперчувствительности, таких как лихорадка или кожные реакции.

Прерванная терапия или восстановление лечения после временного перерыва (в связи с наличием в составе препарата рифампицина)

Пациенты должны быть предупреждены и контролироваться на предмет перерыва в приеме препарата, из-за возможности развития иммунологических реакций, имеющих место при прерывистой терапии (менее чем 2-3 раза в неделю).

Сочетание с другими препаратами (в связи с наличием в составе препарата рифампицина и изониазида)

Рифампицин является мощным индуктором микросомальных ферментов, он может ускорить метаболизм эндогенных субстратов этих ферментов, включая гормоны надпочечников и витамин D.

Имеются отдельные сообщения о связи обострения порфирии с приемом рифампицина.

Рифампицин может ускорять метаболизм принимаемых одновременно с ним лекарственных препаратов, приводя к снижению их плазменных концентраций ниже терапевтических и уменьшению эффективности. Лекарства, элиминирующиеся с помощью печеночного метаболизма, должны применяться совместно с препаратом Рифафор , только если возможно контролировать их плазменные концентрации или клинические и побочные эффекты, а их доза должна тщательно.

Применение следующих лекарственных препаратов совместно с препаратом Рифафор не рекомендуется:

• из-за взаимодействия с рифампицином: невирапин, ритонавир (при применении низких доз), пероральные контрацептивы, галотан, празиквантел, симвастатин, телитромицин и ингибиторы тирозинкиназы;
• из-за взаимодействия с изониазидом: карбамазепин и дисульфирам.

Метод контрацепции (в связи с наличием в составе препарата рифампицина)

Рифампицин может снижать эффективность пероральных контрацептивов. Для предотвращения беременности во время лечения препаратом Рифафор и в течение одного дополнительного менструального цикла после прекращения лечения необходимо применять негормональные способы контрацепции.

Красноватое окрашивание жидкостей (в связи с наличием в составе препарата рифампицина)

Рифампицин может вызывать красноватое окрашивание жидкостей и секретов организма (мочи, пота, мокроты, фекалий, слюны и слез), и пациент должен быть заранее предупрежден об этом. Возможно окрашивание мягких контрастных линз.

Зрительные нарушения (в связи с наличием в составе препарата этамбутола)

У пациентов со зрительными нарушениями Рифафор должен применяться с осторожностью.

Рекомендуется обследование у окулиста (определение остроты зрения, цветового зрения и полей зрения) перед началом лечения и регулярно во время лечения, особенно при применении высоких доз препарата.

Было выявлено, что степень зрительных нарушений зависит от дозы и длительности терапии.

Необходимо задавать вопросы пациентам по поводу их зрения при каждом визите. Прогрессивное ухудшение остроты зрения во время терапии необходимо считать побочным эффектом этамбутола. Если до лечения использовались корректирующие очки, то они должны быть надеты во время оценки остроты зрения. В течение 1-2 лет терапии может развиться ошибка рефракции, которая должна быть исправлена для получения точных результатов исследования. Исследование остроты зрения через стенопическое отверстие устраняет ошибку рефракции.

Рекомендуется прекращение приема препарата Рифафор , если зрительные расстройства становятся клинически значимыми. Восстановление остроты зрения обычно происходит через недели или месяцы после отмены препарата.

Дополнительное введение пиридоксина (в связи с наличием в составе препарата изониазида)

Поскольку изониазид в высоких дозах может приводить к развитию дефицита пиридоксина (витамина В₆), для предотвращения периферической невропатии, так же как и большинства других дисфункций нервной системы, может быть полезным дополнительное введение пиридоксина. Эти побочные эффекты являются дозозависимыми и встречаются наиболее часто у пациентов пониженного питания, пожилого возраста, пациентов, являющихся «медленными» ацетиляторами, у пациентов с сахарным диабетом и лиц, страдающих алкоголизмом, а также во время беременности. Пиридоксин должен применяться в соответствии с официальными рекомендациями.

Пациенты с подагрой или пациенты с подагрой в анамнезе (в связи с наличием в составе препарата пиразинамида и этамбутола):

Пиразинамид и этамбутол должны применяться с осторожностью у пациентов в подагрой в анамнезе. Сообщалось, что пиразинамид снижает экскрецию уратов. Должен проводиться регулярный мониторинг плазменных концентраций мочевой кислоты. Если во время лечения возникает гиперурикемия в сочетании с острым подагрическим артритом, Рифафор должен быть отменен.

Пациенты с сахарным диабетом (в связи с наличием в составе препарата изониазида и пиразинамида)

При приеме изониазида значительно затрудняется лечение сахарного диабета.

Пиразинамид может затруднять выявление кетоновых тел в моче.

Пациенты с эпилепсией (в связи с наличием в составе препарата изониазида и этамбутола)

Учитывая возможные нейротоксические эффекты изониазида и этамбутола, пациенты, у которых наблюдаются судороги, должны быть под специальным наблюдением во время лечения препаратом Рифафор .

Высокие дозы изониазида могут увеличивать частоту припадков у больных эпилепсией.

Пациенты с нарушенной функцией почек (в связи с наличием в составе препарата рифампицина, изониазида, пиразинамида и этамбутола)

При тяжелой почечной недостаточности выведение изониазида, пиразинамида и этамбутола может замедляться, что может приводить к повышению их плазменных концентрации и способствовать усилению их побочных эффектов. Поэтому Рифафор противопоказан больным с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Рифафор также не рекомендуется пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин). В случае развития острой почечной недостаточности прием препарата Рифафор должен быть немедленно прекращен без его возобновления в дальнейшем.

Пациенты пожилого возраста

Повышенный риск развития токсических явлений. Требуется тщательное наблюдение за пациентами на предмет выявления токсических эффектов.

Пациенты с кровохарканьем (в связи с наличием в составе препарата пиразинамида)

У пациентов с кровохарканьем нужно учитывать возможность неблагоприятного воздействия пиразинамида на время свертываемости или проницаемость сосудистой стенки.

Пациенты с психозами в анамнезе (в связи с наличием в составе препарата рифампицина и изониазида)

Необходимо проявлять осторожность при применении препарата у таких пациентов.

Пациенты с непереносимостью лактозы (связано с вспомогательными веществами в составе препарата Рифафор )

Пациенты с наследственными нарушениями переносимости лактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.

Необходимость избегания приема пищевых продуктов, содержащих тирамин и гистамин (таких как сыр, красное вино, ставрида, тунец, другая тропическая рыба)

Пациенты, получающие таблетки Рифафор , должны избегать приема пищевых продуктов, содержащих тирамин и гистамин (таких как сыр, красное вино, ставрида, тунец, другая тропическая рыба).

Влияние на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности

Влияние препарата Рифафор на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности является незначительным или умеренным. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами. В случае появления таких побочных эффектов как спутанность сознания, нарушение ориентации в пространстве, галлюцинации, головокружение, недомогание и зрительные нарушения (нечеткость зрения, цветовая слепота на красный и зеленый цвет, потеря зрения) возможно нарушение способности пациента управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Фармакодинамическое взаимодействие

Пероральные антикоагулянты (варфарин)

У пациентов, получающих варфарин, прием эторикоксиба в дозе 120 мг/сут сопровождался увеличением МНО и протромбинового времени приблизительно на 13%. У пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, следует контролировать показатели протромбинового времени и МНО в начале лечения или при изменении лечения эторикоксибом, особенно в первые дни приема препарата.

Диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II

НПВП могут ослаблять эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов с дегидратацией или у пожилых пациентов с нарушенной функцией почек) одновременное применение ингибитора АПФ или антагониста рецепторов ангиотензина II и препаратов, ингибирующих ЦОГ, может приводить к дополнительному ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности, которая обычно носит обратимый характер. Следует помнить о возможности возникновения такого взаимодействия у пациентов, которые принимают эторикоксиб одновременно с ингибиторами АПФ или с антагонистами рецепторов ангиотензина II. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. В начале комбинированного лечения, а также с определенной периодичностью в дальнейшем следует провести восполнение дефицита жидкости и рассмотреть вопрос мониторинга функции почек.

Ацетилсалициловая кислота

В исследовании с участием здоровых добровольцев эторикоксиб в дозе 120 мг/сут в равновесном состоянии не влиял на антитромбоцитарную активность ацетилсалициловой кислоты (81 мг 1 раз/сут). Препарат Бикситор можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах, предназначенных для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Однако одновременное назначение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах и эторикоксиба может привести к увеличению частоты язвенного поражения ЖКТ и других осложнений по сравнению с приемом одного эторикоксиба. Одновременное применение эторикоксиба с ацетилсалициловой кислотой в дозах, превышающих рекомендованные для профилактики сердечно-сосудистых осложнений, а также с другими НПВП не рекомендуется.

Циклоспорин и такролимус

Взаимодействие эторикоксиба с этими препаратами не изучалось, однако одновременное применение НПВП с циклоспорином и такролимусом может усиливать нефротоксический эффект этих препаратов. При одновременном применении эторикоксиба с любым из этих препаратов следует контролировать функцию почек.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние эторикоксиба на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Литий. НПВП уменьшают выведение лития почками и, следовательно, повышают концентрацию лития в плазме крови. При необходимости проводят частый контроль концентрации лития в крови и корректируют дозу лития в период одновременного применения с НПВП, а также при отмене НПВП.

Метотрексат. В двух исследованиях изучались эффекты эторикоксиба в дозах 60, 90 и 120 мг 1 раз/сут в течение 7 дней у пациентов, получавших 1 раз в неделю метотрексат в дозе от 7.5 до 20 мг по поводу ревматоидного артрита. Эторикоксиб в дозах 60 и 90 мг не оказывал влияния на концентрацию в плазме крови и почечный клиренс метотрексата. В одном исследовании эторикоксиб в дозе 120 мг не оказывал влияния на фармакокинетические показатели метотрексата. В другом исследовании концентрация метотрексата в плазме повышалась на 28%, а почечный клиренс метотрексата снижался на 13%. При одновременном назначении эторикоксиба и метотрексата следует вести наблюдение на предмет возможного появления токсических эффектов метотрексата.

Пероральные контрацептивы. Прием эторикоксиба в течение 21 дня в дозе 60 мг с пероральным контрацептивом, содержащим 35 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и от 0.5 до 1 мг норэтиндрона увеличивает AUC_0-24ч для ЭЭ на 37%. Прием эторикоксиба в дозе 120 мг с вышеуказанными пероральными контрацептивами (одновременно или с интервалом в 12 ч) увеличивает равновесную AUC_0-24ч для ЭЭ на 50-60%. Это увеличение концентрации ЭЭ следует принимать во внимание при выборе соответствующего перорального контрацептива для одновременного применения с эторикоксибом. Подобный факт может приводить к увеличению частоты развития нежелательных явлений, связанных с применением пероральных контрацептивов (например, венозных тромбоэмболий у женщин из группы риска).

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Назначение эторикоксиба в дозе 120 мг одновременно с препаратами для заместительной гормональной терапии, содержащими конъюгированные эстрогены в дозе 0.625 мг, в течение 28 дней увеличивает среднее значение равновесной AUC_0-24ч неконъюгированного эстрона (41%), эквилина (76%) и 17β-эстрадиола (22%). Влияние доз эторикоксиба, рекомендованных для длительного применения (30, 60 и 90 мг), не изучалось. Эторикоксиб в дозе 120 мг изменял экспозицию (AUC_0-24ч) данных эстрогенных компонентов менее чем вдвое по сравнению с монотерапией препаратом, содержащим конъюгированные эстрогены, при увеличении дозы последнего с 0.625 до 1.25 мг. Клиническое значение такого повышения неизвестно. Применение комбинации эторикоксиба и препарата, содержащего более высокие дозы конъюгированных эстрогенов, не изучалось. Повышение концентрации эстрогенов следует принимать во внимание при выборе гормонального препарата для применения в период постменопаузы при одновременном назначении с эторикоксибом, поскольку увеличение экспозиции эстрогенов может повышать риск развития нежелательных явлений, связанных с ЗГТ.

Преднизон/преднизолон. В исследованиях лекарственного взаимодействия эторикоксиб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику преднизона/преднизолона.

Дигоксин. При применении эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз/сут в течение 10 дней у здоровых добровольцев не наблюдалось изменения AUC_0-24ч в равновесном состоянии или влияния на выведение дигоксина почками. Было отмечено увеличение показателя C_max дигоксина (приблизительно на 33%). Такое повышение, как правило, не является существенным у большинства пациентов. Однако при одновременном применении эторикоксиба и дигоксина следует наблюдать за состоянием пациентов с высоким риском развития токсического действия дигоксина.

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся сульфотрансферазами. Эторикоксиб является ингибитором сульфотрансферазы человека (в частности SULT1E1) и может повышать концентрацию ЭЭ в сыворотке крови. В связи с тем, что в настоящее время получено недостаточно данных о влиянии различных сульфотрансфераз, а их клиническая значимость для применения многих препаратов еще изучается, целесообразно с осторожностью назначать эторикоксиб одновременно с другими препаратами, метаболизирующимися в основном сульфотрансферазами человека (например, пероральный сальбутамол и миноксидил).

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся изоферментами системы цитохрома. На основании результатов исследований in vitro не ожидается, что эторикоксиб будет ингибировать изоферменты цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4. В исследовании с участием здоровых добровольцев ежедневное применение эторикоксиба в дозе 120 мг не оказывало влияния на активность изофермента CYP3А4 в печени, согласно результатам эритромицинового дыхательного теста.

Влияние других препаратов на фармакокинетику эторикоксиба

Основной путь метаболизма эторикоксиба зависит от ферментов системы цитохромов. Изофермент CYP3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro дают основания полагать, что изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и СYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественные характеристики in vivo не изучались.

Кетоконазол. Кетоконазол является мощным ингибитором изофермента CYP3A4. При назначении кетоконазола здоровым добровольцам в дозе 400 мг 1 раз/сут в течение 11 дней он не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику одной дозы эторикоксиба 60 мг (увеличение AUC на 43%).

Вориконазол и миконазол. Одновременное назначение сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (вориконазол для приема внутрь или местно, миконазол для приема внутрь) и эторикоксиба вызывало небольшое увеличение экспозиции эторикоксиба, которое на основании опубликованных данных не было признано клинически значимым.

Рифампицин. Одновременное назначение эторикоксиба и рифампицина (мощного индуктора системы цитохромов) приводило к снижению концентрации эторикоксиба в плазме крови на 65%. Такое взаимодействие может сопровождаться рецидивом симптомов при одновременном применении эторикоксиба с рифампицином. Эти данные могут указывать на необходимость повышения дозы, однако применять эторикоксиб в дозах, которые превышают рекомендуемые для каждого показания (см. раздел "Режим дозирования") не следует, поскольку комбинированное применение рифампицина и эторикоксиба в таких дозах не изучалось.

Антациды. Антациды не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба.

С антацидами, энтеросорбирующими средствами, включая активированный уголь

Эти препараты могут снижать биодоступность рифампицина, изониазида и этамбутола. Поэтому Рифафор следует принимать хотя бы за 2 ч до или через 2 ч после приема антацидов, энтеросорбирующих средств, включая активированный уголь.

С глюкокортикостероидами

Кортикостероиды могут снижать плазменные концентрации изониазида, за счет ускорения его метаболизма и/или почечного клиренса.

С пара-аминосалициловой кислотой

Пара-аминосалициловая кислота может повышать плазменные концентрации и T_1/2 изониазида в связи с конкуренцией за ацетилирующие ферменты. Препараты пара-аминосалициловой кислоты следует назначать не ранее чем через 4 ч после приема рифампицина, т.к. пара-аминосалициловая кислота нарушает его абсорбцию.

С этанолом, парацетамолом и другими гепатотоксичными лекарственными средствами

Одновременный прием с препаратом Рифафор может способствовать проявлению гепатотоксичности рифампицина, изониазида и пиразинамида. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, одновременно получающими Рифафор и гепатотоксичные лекарственные препараты, для выявления поражения печени.

С вакцинами

Пероральная живая комбинированная тифозная вакцина может быть инактивирована препаратом Рифафор .

С лекарственными препаратами для лечения подагры (аллопуринол, колхицин, пробенецид или сульфинпиразон)

Возможно уменьшение эффективности противоподагрических лекарственных препаратов в связи с тем, что входящий в состав препарата Рифафор пиразинамид может уменьшать выведение мочевой кислоты.

С нейротоксическими лекарственными средствами

При одновременном приеме с этамбутолом возможно усиление нейротоксических эффектов последнего (развитие неврита зрительного нерва, периферических невритов). Этамбутол - усиливает нейротоксичность ципрофлоксацина, аминогликозидов, аспарагиназы, карбамазепина, солей лития, имипенема, метотрексата, хинина.

С препаратами, метаболизирующимися с помощью ферментов системы цитохрома Р450 и УДФ (уридиндифосфат)-глюкуронилтрансферазы

Известно, что рифампицин индуцирует, а изониазид ингибирует определенные ферменты семейства цитохрома Р450 (CYP450). Так рифампицин является наиболее мощным индуктором изоферментов системы цитохрома Р450, а именно подсемейств CYP3Aи CYP2C, на долю которых приходится более 80% изоферментов цитохрома Р450. Таким образом, рифампицин может ускорить метаболизм многих одновременно принимаемых препаратов, которые полностью или частично метаболизируются с помощью этих двух подсемейств изоферментов цитохрома Р450. Более того, рифампицин также стимулирует УДФ-глюкуронилтрансферазу, другой фермент, участвующий в метаболизме ряда лекарственных средств. Это может привести к уменьшению плазменных концентраций этих совместно вводимых лекарственных препаратов ниже терапевтических значений, со снижением или даже потерей их эффективности. С другой стороны, изониазид тормозит метаболизм некоторых лекарственных средств, приводя к повышению их плазменных концентраций. Кроме этого, некоторые лекарственные препараты попадают под противоположные влияния со стороны рифампицина и изониазида, например фенитоин, варфарин и теофиллин с непредсказуемостью суммарного эффекта, который к тому же может изменяться с течением времени.

При одновременном применении таких лекарственных препаратов с препаратом Рифафор может потребоваться коррекция их режима дозирования. Лекарственные препараты, элиминирующиеся вследствие метаболических превращений, должны применяться совместно с препаратом Рифафор , только тогда, когда имеется возможность контролирования их концентраций в плазме крови и/или клинических и побочных эффектов, что может позволить адекватно корректировать их режим дозирования. Следует отметить, что после начала приема рифампицина эффекты индукции ферментных систем достигают максимума в течение 10 дней, а после отмены рифампицина происходит их постепенное уменьшение в течение 2-х или более недель. Это следует учитывать при отмене препарата Рифафор , в том случае, если доза других лекарственных средств была повышена во время его приема. Поэтому во время лечения препаратом Рифафор и в течение 2-3 недель после его отмены должно проводиться регулярное наблюдение за такими пациентами.

Препараты, взаимодействующие с рифампицином

Противопоказанные комбинации

С мизодаламом, ингибиторами протеаз (кроме ритонавира, когда он принимается в полной дозе или по 600 мг дважды в день), вориконазолом.

Не рекомендованные комбинации

С невирапином, ритонавиром (может возникнуть значительное снижение их плазменных концентраций, когда они принимаются в низких дозах в качестве бустера); пероральными контрацептивами; галотаном; празиквантелом; симвастатином; телитромицином; ингибиторами тирозинкиназы.

Комбинации, при применении которых следует соблюдать особую осторожность и может потребоваться коррекция доз перечисленных далее препаратов:

Антиаритмические препараты группы IA (дизопирамид, хинидин); непрямые антикоагулянты (варфарин); гипогликемические препараты для приема внутрь группы сульфонилмочевины; азоловые противогрибковые препараты (флуконазол, кетоконазол) кроме вориконазола, который противопоказан; барбитураты (гексобарбитон); бензодиазепины (диазепам) и родственные бензодиазепину препараты (зопиклон, золпидем); метаболизирующиеся в печени бета-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол); блокаторы «медленных» кальциевых каналов (дилтиазем, нифедипин, верапамил); препараты наперстянки (дигоксин, дигитоксин); кортикостероиды (гидрокортизон); эстрогены и прогестагены (при заместительной гормонотерапии); фторхинолоны; тиреоидные гормоны (левотироксин); иммуносупрессоры (циклоспорин, такролимус, сиролимус, азатиоприн); тиазолидинедионы (росиглитазон); трициклические антидепрессанты (амитриптилин, нортриптилин); атоваквон; буспирон; карбамазепин; карведилол; хлорамфеникол; циметидин; кларитромицин; клофибрат; клозапин; дапсон; доксициклин; эфавиренз; эналаприл; эторококсиб; эксеместан; флувастатин; гестринон; галоперидол; имидаприл; иринотекан; лозартан; метадон; мексилетин; монтелукаст; морфин; ондансетрон; пара-аминосалициловая кислота; фенитоин; пропафенон; хинин; репаглинид; рилузол; рофекоксиб; сульфасалазин; тамоксифен; тербинафин; теофиллин (и по экстраполяции аминофиллин); тиагабин; токаинид; торемифен; трописетрон; залеплон; зидовудин.

Препараты, взаимодействующие с изониазидом

Не рекомендованные комбинации: с карбамазепином; дисульфирамом.

Комбинации, при применении которых следует соблюдать особую осторожность и может потребоваться коррекция доз перечисленных далее препаратов:

Бензодиазепины; кумариновые антикоагулянты; глюкокортикоиды; галогенированные ингаляционные анестетики(энфлуран); алфентанил; хлорзоксазон; циклосерин; этосуксимид; кетоконазол; миконазол; фенитоин (и по экстраполяции фосфенитоин); ставудин; теофиллин.

Изониазид - подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида).

При одновременном применении с энфлураном изониазид может увеличивать образование неорганического фтористого метаболита, обладающего нефротоксичным действием.

Изониазид повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови (необходим контроль концентрации вальпроевой кислоты; может потребоваться коррекция режима дозирования).

В клинических исследованиях прием эторикоксиба в разовой дозе до 500 мг и многократный прием в дозе до 150 мг/сут в течение 21 дня не вызывал существенных токсических эффектов. Были получены сообщения об острой передозировке эторикоксиба, однако в большинстве случаев о нежелательных реакциях не сообщалось. Наиболее частые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности эторикоксиба (например, нарушения со стороны ЖКТ, кардиоренальные явления).

Лечение: в случае передозировки целесообразно применять обычные поддерживающие меры, такие как удаление невсосавшегося препарата из ЖКТ, клиническое наблюдение и, при необходимости, поддерживающая терапия. Эторикоксиб не выводится при гемодиализе, выведение эторикоксиба при перитонеальном диализе не изучалось.

Лечение, применимое к передозировке препарата Рифафор

В случаях передозировки препарата Рифафор , как можно быстрее должно проводиться промывание желудка. После эвакуации содержимого желудка, для абсорбции оставшегося препарата из ЖКТ полезно введение активированного угля с водой. Для лечения сильной тошноты и рвоты применяются противорвотные средства. Должно быть начато проведение интенсивных мероприятий по поддержанию основных функций организма, включая поддержание проходимости дыхательных путей и проводиться лечение отдельных симптомов в случае их возникновения.

Признаки и симптомы передозировки рифампицина

Токсичность

Как показала практика, симптомы и исходы передозировки являются вариабельными. Дозы рифампицина от 15 г до 60 г у взрослых приводили к летальным исходам, в то время как доза 9 г у взрослых вызывала тяжелую интоксикацию, а доза 12 г у подростков вызывала умеренную интоксикацию.

В некоторых сообщениях о приведших к смерти и не приведших к смерти передозировках имело место злоупотребление алкоголем или злоупотребление алкоголем в анамнезе.

Симптомы

Жалобы со стороны ЖКТ, включая боли в животе, тошноту, рвоту потливость, одышка, судороги, головная боль и нарастающая заторможенность могут возникнуть в короткий период после приема внутрь; потеря сознания может иметь место при тяжелом поражении печени. Может появиться транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови и/или билирубина, почечная недостаточность, генерализованный зуд. Возможно красно-коричневое или красновато-оранжевое окрашивание кожи, мочи, пота, слюны, слез и фекалий, и интенсивность зависит от принятого количества рифампицина.

У больных детей также наблюдался отек лица или периорбитальной области. В некоторых летальных случаях наблюдались артериальная гипотензия, синусовая тахикардия, желудочковые аритмии, приступы судорог и остановка сердца. Возможен отек легких.

Лечение

Показана эвакуация содержимого желудка, повторные дозы активированного угля.

Признаки и симптомы передозировки изониазида

Токсичность

Токсичность усиливается алкоголем. Летальная доза составляет 80-150 мг/кг массы тела.

• Прием 5 г изониазида привел к интоксикации со смертельным исходом у 15-летнего подростка.
• Прием 900 мг изониазида привел к умеренно выраженной интоксикации у 8-летнего ребенка.
• Прием 2-3 г изониазида привел к тяжелой интоксикации у 3-летнего ребенка.
• Прием 3 г (15 летний подросток) и 5-7.5 г (взрослые лица) изониазида приводил к крайне тяжелой интоксикации.

Симптомы

При передозировке характерные признаки и симптомы появляются в течение 0.5-3 ч после его приема. Тошнота, рвота, головокружение, нечеткость речи, затуманенностьзрения и зрительные галлюцинации (включая яркие цвета и странные изображения) являются ранними признаками. Другими типичными симптомами являются приступы судорог и тяжелый метаболический ацидоз, кетонурия, гипергликемия, периорбитальная миоклония, звон в ушах, тремор, усиление рефлексов, парестезии, нарушение сознания. Возможно появление расстройств внешнего дыхания и угнетение ЦНС, быстро прогрессирующее от ступора до глубокой комы, а также тяжелых, некупируемых судорожных припадков. Также сообщалось о возникновении апноэ, тахикардии, аритмии, снижения артериального давления, лихорадки, острого некроза скелетных мышц, ДВС синдрома, гиперкалиемии, поражения печени.

Дозы изониазида, превышающие 10 мг/кг могут неблагоприятно воздействовать на нервную систему (возможно возникновение периферической нейропатии) и, в связи с этим, нарушать способность пациента управлять автомобилем или работать с механизмами.

Лечение

Эвакуация содержимого желудка (если у пациента нет судорожного приступа), прием или введение в желудок активированного угля. Требуется срочное определение содержания газов крови, концентраций электролитов, азота мочевины, глюкозы и т. п.

В случае судорожных припадков и метаболического ацидоза, в/в вводится пиридоксин (витамин В₆) в дозе 1 г на 1 г изониазида.

В случае судорожных припадков и неизвестной дозы изониазида, в/в вводится 5 г пиридоксина.

При отсутствии приступов судорог в профилактических целях в/в вводится 2-3 г пиридоксина.

Пиридоксин должен вводиться в разведенном виде в течение 30 мин (для снижения раздражающего действия на сосуды). При необходимости возможно повторное введение пиридоксина в вышеуказанных дозах.

Диазепам потенцирует противосудорожный эффект пиридоксина. В случае отсутствия пиридоксина для купирования судорог возможно введение высоких доз диазепама. В тяжелых случаях может потребоваться искусственная вентиляция легких. Больным следует проводить коррекцию метаболического ацидоза с помощью бикарбоната натрия, коррекцию электролитных нарушений. Необходимо обеспечить хороший диурез. В случае крайне тяжелой интоксикации могут понадобиться гемодиализ или гемоперфузия. Если эти способы очистки крови недоступны, то можно использовать перитонеальный диализ или один или с форсированным диурезом.

Признаки и симптомы передозировки пиразинамида

Токсичность

Имеется ограниченная информация по передозировке пиразинамида. При передозировке могут иметь место печеночная токсичность (острое поражение печени) и гиперурикемия.

Лечение

Лечение в основном симптоматическое. В течение первых часов после приема следует спровоцировать рвоту и/или провести промывание желудка. Специфического антидота нет. Лечение поддерживающее и симптоматическое.

Признаки и симптомы передозировки этамбутола

Токсичность

Имеется ограниченная информация по передозировке этамбутола.

Симптомы

Потеря аппетита, желудочно-кишечные расстройства, лихорадка, головная боль, головокружение, спутанность сознания, галлюцинации.

Лечение

В течение первых часов после приема следует спровоцировать рвоту и/или провести промывание желудка. Может быть полезным проведение гемодиализа. Специфического антидота нет. Лечение поддерживающее и симптоматическое.