Биктарви и Чампикс

• лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей в возрасте от 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг при отсутствии каких-либо мутаций, связанных с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы, эмтрицитабину или тенофовиру.

• в качестве средства для отказа от курения у взрослых в возрасте 18 лет и старше без ограничения по возрасту.

Лечение должно начинаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Рекомендуемая доза препарата Биктарви – 1 таблетка в сутки (для приема внутрь) независимо от приема пищи. Таблетки не рекомендуется разжевывать, измельчать или разламывать.

Если пропуск приема дозы препарата составляет менее 18 ч от обычного времени приема, пациент должен как можно скорее принять препарат Биктарви и продолжить обычную схему лечения. Если прием дозы препарата пропущен более чем на 18 ч, пациенту не нужно принимать эту дозу, а следует просто продолжить прием препарата по обычной схеме.

В случае возникновения рвоты в течение 1 ч после приема препарата Биктарви пациенту следует принять еще одну таблетку. В случае возникновения рвоты позже чем через 1 ч после приема препарата Биктарви в дополнительном приеме еще одной таблетки нет необходимости.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы препарата Биктарви у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется (см. разделы "Фармакокинетика" и "Побочное действие").

Нарушение функции почек

Коррекция дозы препарата Биктарви у взрослых пациентов с расчетным КК ≥30 мл/мин не требуется.

Коррекция дозы препарата Биктарви у взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, не требуется. Тем не менее, в основном следует избегать применения препарата Биктарви , хотя он может применяться у таких пациентов, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания"). В дни проведения гемодиализа препарат Биктарви следует применять после завершения сеанса гемодиализа.

Препарат Биктарви противопоказано применять у взрослых пациентов с расчетным КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин или у взрослых пациентов с расчетным КК <15 мл/мин, которым не проводится постоянный гемодиализ, т.к. безопасность препарата у данной популяции не установлена (см. раздел "Фармакокинетика"). Препарат Биктарви противопоказано применять детям с нарушениями функции почек, т.к. безопасность препарата у данной популяции не установлена.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата Биктарви для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайльд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайльд-Пью) степенью тяжести печеночной недостаточности не требуется. Действие препарата Биктарви у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайльд-Пью) не исследовано, поэтому прием препарата Биктарви пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности противопоказан (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания"). Препарат Биктарви противопоказано применять детям с нарушениями функции печени, т.к. безопасность препарата у данной популяции не установлена.

Дети

Рекомендуемая доза препарата Биктарви (50 мг биктегравира/25 мг тенофовира алафенамида фумарата/200 мг эмтрицитабина) для детей в возрасте от 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг – 1 таблетка в сутки (для приема внутрь) независимо от приема пищи.

Безопасность и эффективность препарата Биктарви у детей в возрасте до 6 лет с массой тела менее 25 кг не установлены. Данные отсутствуют.

Вероятность успешной терапии препаратом для прекращения курения повышается у пациентов, мотивированных на отказ от курения, которым предоставляется дополнительная консультативная помощь и поддержка.

Чампикс принимают внутрь независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.

Рекомендуемая доза составляет 1 мг 2 раза/сут с титрованием дозы по следующей схеме:

Вначале пациент должен выбрать дату прекращения курения. Лечение препаратом Чампикс обычно следует начинать за 1-2 недели до выбранной даты. Общая продолжительность лечения препаратом Чампикс должна составить 12 недель.

Пациентам, успешно отказавшимся от курения к концу 12-й недели лечения, может быть рекомендован дополнительный 12-недельный курс терапии варениклином в дозе 1 мг 2 раза/сут для поддержания отказа от курения.

Для пациентов, которые не могут или не хотят резко отказываться от курения, может быть рассмотрен постепенный подход с терапией варениклином. В этом случае следует уменьшить интенсивность курения в течение первых 12 недель терапии с полным прекращением курения к концу этого периода. После этого пациентам следует принимать варениклин еще 12 недель, чтобы общий период лечения составил 24 недели.

Пациенты с соответствующей мотивацией, но которым не удалось отказаться от курения в ходе предыдущего курса лечения варениклином, или у которых после успешного завершения лечения наступает рецидив, могут пройти повторный курс лечения варениклином, при условии, что были установлены причины неудачи первой попытки и предприняты меры для их устранения.

Пациентам, которые плохо переносят прием препарата Чампикс из-за нежелательных реакций, возможно снизить дозу до 0.5 мг 2 раза/сут временно или постоянно.

Риск рецидива курения повышен у лиц, недавно завершивших терапию с целью отказа от курения.

Коррекция дозы препарата Чампикс у пациентов пожилого возраста не требуется. У пожилых людей выше вероятность снижения функции почек, поэтому ее целесообразно оценить перед началом лечения.

Изменение дозы препарата Чампикс у пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК >50 мл/мин и ≤80 мл/мин) и почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК >30 мл/мин и ≤50 мл/мин) не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени, которые не переносят нежелательные реакции на Чампикс , суточная доза может быть снижена до 1 мг 1 раз/сут. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Чампикс составляет 1 мг 1 раз/сут. Лечение начинают с дозы 0.5 мг 1 раз/ сут, которую через 3 дня увеличивают до 1 мг 1 раз/сут. Т.к. клинические данные по применению препарата Чампикс у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности ограничены, препарат не рекомендуется назначать таким пациентам (см. раздел "Противопоказания").

Коррекция дозы препарата Чампикс у пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Чампикс не рекомендуется назначать детям и подросткам до 18 лет, поскольку его эффективность для отказа от курения в данной возрастной группе не была подтверждена (см. раздел "Противопоказания").

• повышенная чувствительность к биктегравиру, тенофовира алафенамиду, эмтрицитабину или любому другому компоненту препарата;
• совместное применение с рифампицином и зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum);
• дети в возрасте до 6 лет с массой тела менее 25 кг (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции);
• период грудного вскармливания;
• пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлены);
• пациенты со значимыми сопутствующими заболеваниями печени (эффективность и безопасность не установлены);
• взрослые пациенты с тяжелой почечной недостаточностью с расчетным КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин (безопасность у данной популяции не установлена);
• взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным КК <15 мл/мин, которым не осуществляется постоянный гемодиализ (безопасность у данной популяции не установлена);
• дети с нарушением функции печени и/или почек (безопасность у данной популяции не установлена).

С осторожностью

• пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ;
• у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью), включая хронический активный гепатит;
• взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным КК <15 мл/мин, которым осуществляется постоянный гемодиализ;
• одновременно со следующими препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"):
  • лекарственные препараты, ингибирующие P-гликопротеин (P-gp) и/или белок резистентности рака молочной железы (BCRP) - верапамил, дронедарон, глекапревир/пибрентасвир;
  • антибиотики группы макролидов - азитромицин и кларитромицин;
  • пероральные противодиабетические препараты - метформин у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести.
• совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"):
  • препараты, потенциально ингибирующие изоферменты CYP3A и UGT1A1 - атазанавир;
  • антимикобактериальные препараты - рифабутин, рифапентин;
  • противосудорожные препараты - карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
  • сукральфат;
  • иммунодепрессанты - циклоспорин (для в/в применения или для приема внутрь).
• следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"):
  • антацидные лекарственные препараты, содержащие магний или алюминий, а также содержащие железо пищевые добавки или лекарственные средства, применяемые натощак;
  • лекарственные препараты, содержащие тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемые для лечения вирусного гепатита В (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
  • противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1 (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

• гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
• терминальная стадия почечной недостаточности;
• возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе);
• беременность;
• период лактации.

Сводные данные по профилю безопасности

Оценка нежелательных реакций основана на данных по безопасности по результатам всех исследований Фаз 2 и 3 с применением препарата Биктарви и полученных в пострегистрационном периоде. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях в течение 144 недель у пациентов, ранее не получавших терапию, были головная боль (5%), диарея (5%) и тошнота (4%).

Сводная таблица нежелательных реакций

Нежелательные реакции в таблице 1 перечислены согласно классам систем органов и частоте встречаемости. Категории частоты определены следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

Таблица 1. Список нежелательных реакций¹

¹ За исключением ангионевротического отека, анемии, крапивницы и синдрома Стивенса-Джонсона (см. примечания 2-5), все нежелательные реакции были выявлены в клинических исследованиях с применением препарата Биктарви . Частота возникновения определялась в клинических исследованиях Фазы 3 с применением препарата Биктарви при участии ранее не получавших лечения пациентов в течение 144 недель.

² Эта нежелательная реакция не выявлялась в клинических исследованиях с применением препаратов, содержащих эмтрицитабин + тенофовир, но обнаруживалась в клинических исследованиях или в пострегистрационном периоде при применении эмтрицитабина с другими антиретровирусными препаратами.

³ Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препаратов, содержащих эмтрицитабин.

⁴ Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препаратов, содержащих тенофовира алафенамид.

⁵ Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препарата Биктарви . Частота рассчитывалась с помощью 3/X, где Х представляет собой совокупное количество субъектов, принимавших препарат Биктарви в клинических исследованиях (N=3963).

Описание отдельных нежелательных реакций

Параметры метаболизма

Масса тела, концентрации липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться в ходе антиретровирусной терапии (см. раздел "Особые указания").

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции. Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти явления могли возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел "Особые указания").

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или при длительной кАРТ. Частота таких случаев неизвестна (см. раздел "Особые указания").

Изменения уровня креатинина в сыворотке

Обнаружено, что биктегравир повышает содержание креатинина в сыворотке крови за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина без воздействия на клубочковую фильтрацию, однако эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови возникало к 4-й неделе лечения и оставалось стабильным в течение 144 недель. В двух рандомизированных, двойных слепых клинических исследованиях медиана (Q1, Q3) уровня креатинина в сыворотке повышалась на 0.11 (0.03; 0.19) мг/дл (9.7 [2.7; 16.8] мкмоль/л), 0.11 (0.04; 0.19) мг/дл (9.7 [3.5; 16.8] мкмоль/л) и 0.12 (0.06; 0.21) мг/дл (10.6 [5.3; 18.6] мкмоль/л) к 144 неделе по сравнению с исходным уровнем в группах препарата Биктарви , абакавира/долутегравира/ламивудина и долутегравира + эмтрицитабина/тенофовира алафенамида соответственно. В клинических исследованиях не зафиксировано случаев прерывания лечения из-за развития нежелательных явлений со стороны почек в группе пациентов, принимавших Биктарви на протяжении 144 недель.

Изменения уровня билирубина

В двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях повышение уровня общего билирубина наблюдалось у 17% ранее не получавших лечения пациентов на фоне терапии препаратом Биктарви в течение 144 недель. Повышение было, как правило, 1 (12%) или 2 (4%) степени (≥1.0-2.5 × ВГН), и не было связано с нежелательными реакциями или другими лабораторными отклонениями со стороны печени. Пятеро пациентов, принимавших препарат Биктарви (1%), имели повышение уровня общего билирубина 3 степени, что было учтено, как не относящееся к исследуемому препарату. В клинических исследованиях не было случаев прерывания лечения из-за развития нежелательных явлений со стороны печени в группе Биктарви в течение 144 недель.

Другие особые группы пациентов

Пациенты с коинфекцией гепатита В и ВИЧ

У 16 взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, получавших препарат Биктарви (8 ранее не получавших лечение взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ в исследовании Фазы 3; 8 взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ с вирусной супрессией в исследовании Фазы 3), профиль безопасности препарата Биктарви был аналогичен таковому у пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1 (см. раздел "Фармакологическое действие").

Пациенты пожилого возраста

В 2 клинических исследованиях и одном специальном клиническом исследовании с включением пациентов в возрасте 65 лет и старше (оценка 86 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией в возрасте 65 лет и старше) принимало участие 111 пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые получали препарат Биктарви . У этих пациентов не наблюдалось различий в профиле безопасности препарата Биктарви .

Пациенты с нарушением функции почек

Безопасность эмтрицитабина + тенофовира алафенамида оценивалась у 55 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе и получавших эмтрицитабин + тенофовира алафенамид в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) на протяжении 96 недель в рамках открытого несравнительного клинического исследования. В ходе продолжения этого исследования 10 пациентов были переведены на препарат Биктарви на 48 недель. Дополнительных нежелательных реакций у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, в этом исследовании не было обнаружено (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Дети

Безопасность препарата Биктарви оценивалась у 50 ВИЧ-1 инфицированных пациентов с вирусологической супрессией в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела не менее 35 кг на протяжении 48 недель, а также у 50 пациентов с вирусологической супрессией в возрасте от 6 до 12 лет и с массой тела не менее 25 кг на протяжении 24 недель в ходе открытого клинического исследования Фазы 2/3. В этом исследовании профиль безопасности препарата Биктарви был схожим с таковым у взрослых. Новых нежелательных реакций или отклонений лабораторных показателей от нормы не выявлено по сравнению с таковыми у взрослых пациентов.

Прекращение курения, как на фоне терапии, так и без нее, сопровождается различными симптомами, в частности, отмечались снижение настроения и дисфория, бессонница, раздражительность, чувство неудовольствия и гнева, тревога, нарушение концентрации внимания, двигательное беспокойство, уменьшение ЧСС, усиление аппетита или прибавка массы тела. Отказ от курения на фоне медикаментозной терапии или без нее сопровождался также обострением сопутствующих психических расстройств. При разработке дизайна клинических исследований препарата Чампикс и в ходе анализа их результатов не проводилось разграничение нежелательных явлений, возможно связанных с применением исследуемого препарата, и собственно связанных с синдромом отмены никотина. Побочные реакции основаны изначально на оценке регистрационных исследований и дополнены данными 18 плацебо-контролируемых регистрационных и постмаркетинговых исследований, включивших около 5000 пациентов, принимавших варениклин.

По результатам клинических исследований нежелательные реакции обычно появлялись в первую неделю после начала лечения, были, как правило, слабо или умеренно выраженными и их частота не зависела от возраста, расы или пола пациента.

У пациентов, получавших Чампикс в рекомендуемой дозе 1 мг 2 раза/сут после периода титрования, самым частым из зарегистрированных побочных эффектов была тошнота (28.6%). В большинстве случаев тошнота возникала на ранних этапах терапии, была выражена слабо или умеренно, прекращение приема препарата требовалось редко.

На фоне применения препарата Чампикс также возможны реакции со стороны органов и систем, приведенные ниже. Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥10%); часто (от ≥1% до <10%); нечасто (от ≥0.1% до <1%); редко (от >0.01% до <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит; часто - бронхит, синусит; нечасто - грибковые инфекции, вирусные инфекции.

Со стороны системы кроветворения: редко - пониженное число тромбоцитов.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела, снижение аппетита, повышение аппетита; нечасто - гипергликемия; редко - сахарный диабет, полидипсия.

Со стороны психики: очень часто - необычные сновидения, бессонница; нечасто - суицидальное поведение, агрессивность, паническая реакция, нарушение мышления, беспокойство, перепады настроения, депрессия*, состояния страха*, галлюцинации*, повышенное либидо, пониженное либидо; редко - психозы, сомнамбулизм, отклонения в поведении, дисфория, брадифрения.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, чувство головокружения, дисгевзия; нечасто - судорожные припадки, тремор, летаргия, гипестезия; редко - инсульт, артериальная гипертензия, дизартрия, нарушение координации, гипогевзия, нарушения ритма сна и бодрствования.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит, глазные боли; редко - скотома, изменение цвета склеры, мидриаз, фотофобия, миопия, усиленное слезоотделение.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД, прилив крови, инфаркт миокарда, стенокардия, тахикардия, сердцебиение, увеличение ЧСС; редко - фибрилляция предсердий, депрессия интервала ST на ЭКГ, пониженная амплитуда зубца T на ЭКГ.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель; нечасто - воспаление верхних дыхательных путей, гиперемия дыхательных путей, дисфония, аллергический ринит, раздражение глотки, отек слизистой оболочки гайморовых пазух, кашлевой синдром верхних дыхательных путей, ринорея; редко - боли в гортани, храп.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота; часто - желудочно-пищеводный рефлюкс, рвота, запор, диарея, метеоризм, боли в животе, зубная боль, диспепсия, вздутие живота, сухость во рту; нечасто - гематохезия, гастрит, нарушение привычного ритма опорожнения кишечника, отрыжка, афтозный стоматит, боли в деснах; редко - рвота с кровью, изменения стула, обложенный язык.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, кожный зуд; нечасто - эритема, акне, гипергидроз, повышение потоотделения ночью; редко - тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия, боль в спине; нечасто - мышечные спазмы, грудные боли, относящиеся к скелетной мускулатуре; редко - анкилоз, хондрит ребра.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - поллакиурия, никтурия; редко - глюкозурия, полиурия.

Со стороны половой системы: нечасто - меноррагия; редко - бели, сексуальная дисфункция.

Общие и местные реакции: часто - боли в грудной клетке, усталость; нечасто - дискомфорт в грудной клетке, гриппоподобный синдром, повышенная температура тела, пирексия, астения, недомогание; редко - чувство холода, киста.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - отклонение от нормы биохимических показателей функции печени; редко - отклонение от нормы результатов анализа семенной жидкости, повышение концентрации С-реактивного белка, снижение концентрации кальция в крови.

* Оценка частоты по данным пострегистрационного наблюдательного исследования в когортах.

Механизм действия

Биктегравир является ингибитором переноса цепи интегразой (ингибитор интегразы), который связывается с активным участком интегразы и блокирует этап переноса цепи в процессе интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который имеет ключевое значение в цикле репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Биктегравир обладает активностью против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ) и аналог 2’-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабина трифосфат подавляет репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к терминации цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В (ВГВ).

Тенофовира алафенамид является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ), представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2’-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки и, благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином A, тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксил, в нагрузке тенофовиром мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и макрофагов. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.

Противовирусная активность in vitro

Противовирусная активность биктегравира в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4+ Т-лимфоцитах. Значения 50% эффективной концентрации (ЭК₅₀) биктегравира находились в диапазоне от <0.05 до 6.6 нмоль. Скорректированная по белку 95% эффективная концентрация (ЭК₉₅) биктегравира составила 361 нмоль (0.162 мкг/мл) в отношении дикого типа ВИЧ-1. Биктегравир показал противовирусную активность в отношении групп ВИЧ-1 (M, N, O), в т.ч. субтипы A, B, C, D, E, F и G (ЭК₅₀ от <0.05 до 1.71 нмоль), и активность против ВИЧ-2 (ЭК₅₀ = 1.1 нмоль).

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и МКПК. Значения ЭК₅₀ эмтрицитабина находились в диапазоне от 0.0013 до 0.64 мкмоль. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении субтипов A, B, C, D, E, F и G ВИЧ-1 (ЭК₅₀ от 0.007 до 0.075 мкмоль) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК₅₀ от 0.007 до 1.5 мкмоль).

Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 подтипа В оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4+ Т-лимфоцитах. Значения ЭК₅₀ тенофовира алафенамида находились в диапазоне от 2.0 до 14.7 нмоль. Продемонстрирована активность тенофовира алафенамида в культуре клеток в отношении всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), в т.ч. в отношении субтипов A, B, C, D, E, F и G (EC₅₀ в диапазоне от 0.10 до 12.0 нмоль), и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК₅₀ в диапазоне от 0.91 до 2.63 нмоль).

Резистентность

In vitro

В культурах клеток были выделены штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к биктегравиру. В одном из выделенных штаммов обнаружены замены M50I и R263K с сокращением чувствительности к биктегравиру в 1.3, 2.2 и 2.9 раз для замен M50I, R263K и M50I+R263K, соответственно. Во втором выделенном штамме были обнаружены замены T66I и S153F со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 0.4, 1.9 и 0.5 раз для замен T66I, S153F и T66I+S153F, соответственно.

Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с заменами M184V/I в ОТ ВИЧ-1 в культуре клеток.

Замена K65R в ОТ ВИЧ-1 приводила к снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к тенофовира алафенамиду; кроме того, временно наблюдалась замена K70E в ОТ ВИЧ-1. Замена K65R приводила к слабому снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. В in vitro исследованиях отбора лекарственной резистентности к тенофовира алафенамиду развития резистентности высокого уровня при продленном культивировании обнаружено не было.

В исследованиях Фазы 3 у пациентов, получавших препарат Биктарви (как среди ранее не получавших лечения, так и среди пациентов с вирусологической супрессией), не было обнаружено ВИЧ-1 с возникшей на фоне лечения генотипической или фенотипической устойчивостью к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (n=11 с уровнем РНК ВИЧ-1 ≥200 копий/мл на момент подтвержденной вирусологической неудачи на 48-й неделе или при преждевременном прекращении приема исследуемого препарата (во всех исследованиях), или на 96-й или 144-й неделе (только у пациентов, ранее не получавших лечения). На момент включения в исследование у одного ранее не получавшего лечения пациента имелись мутации резистентности к ингибитору интегразы Q148H+G140S и уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл с 4-й по 144-ю неделю. Дополнительно, 6 пациентов имели мутацию резистентности к ингибитору интегразы T97A; у всех уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл на 144-й неделе или на последнем визите.

Перекрестная резистентность

Чувствительность к биктегравиру оценивали на 64 резистентных к ингибиторам интегразы клинических изолятах (20 с единичной заменой и 44 с 2 и более заменами). Из них все мутантные изоляты с одной и двумя мутациями с отсутствием Q148H/K/R и 10 из 24 изолятов с мутацией Q148H/K/R с дополнительными заменами резистентности ингибитора интегразы характеризовались сокращением чувствительности к биктегравиру в ≤2.5 раза; сокращение чувствительности к биктегравиру более чем в 2.5 раза было обнаружено в 14 из 24 изолятов, содержащих замены G140A/C/S и Q148H/R/K в гене интегразы. Из них в 9 из 14 изолятов имелись дополнительные мутации в регионах L74M, T97A и E138A/K. В другом исследовании сайт-специфические мутанты с мутациями G118R и T97A+G118R характеризовались снижением чувствительности к биктегравиру в 3.4 и 2.8 раза, соответственно. Значение этих данных относительно перекрестной резистентности еще предстоит установить в условиях клинической практики.

Биктегравир продемонстрировал эквивалентную противовирусную активность против 5 ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)-резистентных, 3 НИОТ-резистентных и 4 резистентных к ингибиторам протеазы ВИЧ-1 мутантных клонов по сравнению с диким штаммом.

Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрестную устойчивость к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Замены K65R и K70E приводили к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, с сохранением чувствительности к зидовудину. ВИЧ-1 с резистентностью к нескольким нуклеозидам и двойной вставочной мутацией T69S и комплексной мутацией Q151M, включающей K65R, показали сниженную чувствительность к тенофовира алафенамиду.

Варениклин с высокой аффинностью и селективностью связывается с α4β2 н-холинорецепторами головного мозга, в отношении которых он является как частичным агонистом (но в меньшей степени, чем никотин), так и антагонистом в присутствии никотина.

Электрофизиологические исследования in vitro и нейробиохимические исследования in vivo показали, что варениклин связывается с α4β2 н-холинорецепторами и стимулирует их, но в значительно меньшей степени, чем никотин. Никотин конкурентно связывается с тем же участком рецептора, к которому варениклин обладает более высоким сродством. Таким образом, варениклин эффективно блокирует способность никотина стимулировать α4β2 н-холинорецепторы и активировать мезолимбическую дофаминовую систему - нейрональный механизм, который лежит в основе реализации механизмов формирования никотиновой зависимости (получение удовольствия от курения).

Варениклин обладает высокой селективностью и в большей степени связывается с подтипом α4β2-рецептора, чем с другими никотиновыми подтипами рецепторов (α3β4, α7, α1βγδ) или другими рецепторами и транспортными белками. Эффективность варениклина как средства для лечения никотиновой зависимости обусловлена его частичным агонизмом в отношении α4β2 н-холинорецепторов, связывание с которыми уменьшает тягу к курению и облегчает проявление синдрома "отмены", одновременно приводя к снижению чувства удовольствия от курения (антагонизм в присутствии никотина).

При применении у взрослых пациентов варениклин продемонстрировал снижение тяги к курению и проявлений синдрома отмены. Увеличение длительности приема варениклина до 24 недель (дополнительно 12 недель к стандартному курсу) приводило к увеличению его эффективности. Варениклин был также эффективен для отказа от курения при повторном применении у пациентов, которые ранее прекращали курить с помощью варениклина.

Варениклин также был эффективен при выборе пациентом собственной даты прекращения курения ("гибкий" курс приема).

Варениклин был эффективен для отказа от курения у пациентов с ХОБЛ, в т.ч. и при длительном наблюдении (52 недели от начала лечения), у кардиологических пациентов с острыми и хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями (включая госпитализированных в стационар с острым коронарным синдромом - нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда с подъемом и без подъема сегмента ST), как для полного прекращения курения, так и для снижения числа выкуриваемых сигарет. Продемонстрирована эффективность и безопасность применения варениклина для отказа от курения у пациентов с психиатрическими заболеваниями в анамнезе.

Дети и подростки

При применении у детей и подростков с 12-летнего возраста при стандартном 12-недельном курсе лечения как в стандартной (1 мг), так и уменьшенной дозе (до 0.5 мг), в зависимости от массы тела (≤55 кг и >55 кг) и возраста (от 12 до 16 лет и от 17 до 19 лет), было показано, что терапия варениклином не приводила к увеличению частоты продолжительного воздержания от курения с 9 по 12 недели лечения по сравнению с плацебо. Профиль безопасности варениклина в этом исследовании соответствует показателям исследований во взрослой группе (см. раздел "Побочные эффекты").

Биктегравир

Всасывание

После приема внутрь B/F/TAF (биктегравир/эмтрицитабин/тенофовира алафенамида фумарат, Биктарви ) C_max биктегравира в плазме достигается через 2-4 ч. По отношению к приему натощак, прием препарата B/F/TAF с пищей с умеренным (~600 ккал, 27% жира) или высоким (~800 ккал, 50% жира) содержанием жира приводил к повышению AUC биктегравира (24%). Умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат B/F/TAF может приниматься, как натощак, так и во время еды.

На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1 инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики биктегравира составляли: C_max - 6.15 мкг/мл (22.9%), AUC_tau - 102 мкг×ч/мл (26.9%), и C_trough - 2.61 мкг/мл (35.2%).

Распределение

Связывание биктегравира с белками плазмы человека in vitro составляло >99% (свободная фракция приблизительно 0.25%). Соотношение концентрации биктегравира в крови и плазме in vitro составляло 0.64.

Фармакокинетические параметры биктегравира при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 100 мг.

Метаболизм

Большая часть биктегравира в организме человека подвергается метаболизму. В исследованиях с изучением фенотипа in vitro было обнаружено, что биктегравир метаболизируется преимущественно с помощью CYP3A и UGT1A1. После однократного приема внутрь [¹⁴C]-биктегравира около 60% дозы, полученной из кала, содержали неизмененное исходное вещество, десфторгидрокси-BIC-цистеин-конъюгат, и другие второстепенные окислительные метаболиты. Тридцать пять процентов от принятой дозы было выделено из мочи и представляло собой глюкуронид биктегравира и другие второстепенные окислительные метаболиты и их конъюгаты II фазы. Почечный клиренс неизмененного исходного вещества был минимальным.

Выведение

Биктегравир выводится преимущественно за счет метаболизма в печени. Почечная экскреция неизмененного биктегравира является незначительной (около 1% от принятой дозы). Т_1/2 из плазмы составляет 17.3 ч.

Тенофовира алафенамида фумарат

Всасывание

После приема внутрь препарата B/F/TAF тенофовира алафенамид быстро абсорбируется с достижением C_max через 0.5-2 ч. По сравнению с приемом натощак, прием тенофовира алафенамида с пищей с умеренным (~600 ккал, 27% жира) или высоким (~800 ккал, 50% жира) содержанием жира приводил к повышению AUC_last на 48% и 63% соответственно. Эти умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат B/F/TAF может приниматься, как натощак, так и во время еды.

На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1 инфицированных взрослых средние (коэффициент вариации, КВ%) параметры фармакокинетики тенофовира алафенамида составляли: C_max - 0.121 мкг/мл (15.4%) и AUC_tau - 0.142 мкг×ч/мл (17.3%).

Распределение

Связывание тенофовира с белками плазмы человека in vitro составляло 0.7% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0.01-25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы человека ex vivo в образцах, полученных во время клинических исследований, составляло приблизительно 80%.

Экспозиция тенофовира алафенамида является пропорциональной дозе в диапазоне доз от 8 до 125 мг.

Метаболизм

Метаболизм является основным путем элиминации тенофовира алафенамида у человека, составляет приблизительно 80% от принятой внутрь дозы. В исследованиях in vitro было показано, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) с помощью катепсина А в МКПК (в т.ч. лимфоцитах и других клетках-мишенях ВИЧ) и макрофагах; а также с помощью карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах. In vivo, тенофовира алафенамид гидролизируется в клетках до тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита, тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях прием внутрь тенофовира алафенамида в дозе 25 мг приводил к достижению концентрации тенофовира в МКПК в 4 раза выше и в плазме на 90% ниже, чем прием внутрь тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 245 мг.

Выведение

Тенофовира алафенамид выводится из организма после его биотрансформации в тенофовир. Медиана Т_1/2 тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляет 0.51 ч и 32.37 ч соответственно. Тенофовир выводится почками, как с помощью клубочковой фильтрации, так и посредством активной канальцевой секреции. Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида является незначительной и составляет менее 1% от выводимой с мочой дозы.

Эмтрицитабин

Всасывание

После приема препарата B/F/TAF внутрь эмтрицитабин быстро абсорбируется с достижением C_max через 1.5-2 ч. Средняя абсолютная биодоступность эмтрицитабина из твердых капсул 200 мг составляла 93%. Прием пищи не влиял на системную экспозицию эмтрицитабина, и препарат B/F/TAF может приниматься, как натощак, так и во время еды.

На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1 инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики эмтрицитабина составляли: C_max - 2.13 мкг/мл (34.7%), AUC_tau - 12.3 мкг×ч/мл (29.2%), и C_trough - 0.096 мкг/мл (37.4%).

Распределение

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0.02 до 200 мкг/мл. В момент достижения C_max в плазме среднее соотношение концентраций в плазме и крови было приблизительно 1.0, а среднее соотношение концентраций в сперме и плазме составляло около 4.0.

Фармакокинетические параметры эмтрицитабина при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 200 мг.

Метаболизм

После приема [¹⁴C]-эмтрицитабина, препарат выделялся полностью с мочой (около 86%) и калом (около 14%). 13% дозы обнаруживали в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Метаболизм эмтрицитабина включает окисление его тиольной части с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (около 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-О-глюкуронида (около 4% от дозы). Новых метаболитов не было выявлено.

Выведение

Эмтрицитабин выводится, в основном, почками за счет клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Т_1/2 эмтрицитабина из плазмы составлял приблизительно 10 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Тяжелая почечная недостаточность (расчетный КК ≥15 и <30 мл/мин).

Клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах биктегравира, тенофовира алафенамида и тенофовира между здоровыми участниками исследований и пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин) в исследованиях Фазы 1 не наблюдалось. В отдельном исследовании Фазы 1 с эмтрицитабином средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) была выше (33.7 мкг×ч/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11.8 мкг×ч/мл). Безопасность препарата Биктарви не была установлена у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетный КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин).

Терминальная стадия почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин).

Экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, принимавших эмтрицитабин + тенофовира алафенамид в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) в исследовании Фазы 3b, были значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. В ходе продолжения исследования Фазы 3b, более низкая концентрация (С_through) биктегравира наблюдалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, принимавших препарат Биктарви , при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, но различие не было оценено как клинически значимое. Дополнительных нежелательных реакций у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, в этом исследовании не было обнаружено (см. раздел "Побочное действие").

Отсутствуют фармакокинетические данные для биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), не находящихся на постоянном гемодиализе. Безопасность препарата Биктарви у таких пациентов не установлена.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести клинически значимые изменения фармакокинетики биктегравира отсутствовали. У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась; тем не менее, эмтрицитабин не подвергается значительному метаболизму в печени, поэтому влияние печеночной недостаточности на его метаболизм ограничено. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида или его метаболита тенофовира.

Возраст, пол и расовая принадлежность

Фармакокинетика биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира практически не оценивалась у пациентов пожилого возраста (≥65 лет). В популяционном анализе, в котором были объединены данные, полученные в исследованиях у взрослых, не было выявлено каких-либо клинических различий, связанных с возрастом, полом или расовой принадлежностью, при оценке экспозиции биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.

Дети

Средняя концентрация С_trough биктегравира у 50 детей в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела не менее 35 кг, которые принимали препарат Биктарви в клиническом исследовании Фазы 2/3, была ниже по сравнению с взрослыми после приема препарата Биктарви , но различие не рассматривалось как клинически значимое, исходя из отношения экспозиции и ответа на лечение; экспозиции эмтрицитабина и тенофовира алафенамида фумарата у этой группы детей были схожими с таковыми у взрослых.

Средняя С_max биктегравира и экспозиции эмтрицитабина и тенофовира алафенамида (AUC и С_max), полученные у 50 детей в возрасте от 6 до 12 лет и с массой тела не менее 25 кг, которые принимали препарат Биктарви в клиническом исследовании Фазы 2/3, были выше, чем экспозиции у взрослых. Тем не менее, увеличение не рассматривалось как клинически значимое, т.к. профили безопасности у взрослых и детей были аналогичными.

Всасывание

C_max в плазме крови, как правило, достигается через 3-4 ч после приема внутрь. При последующих приемах у здоровых добровольцев равновесное состояние достигалось в течение 4 дней. Препарат практически полностью всасывается после приема внутрь и обладает высокой системной биодоступностью, не связанной с приемом пищи и временем приема в течение дня.

Распределение

Варениклин распределяется в тканях и проникает через ГЭБ, попадая в головной мозг. Степень связывания с белками плазмы крови низкая (≤20%) и не зависит от возраста и функции почек. Кажущийся V_d в равновесном состоянии составляет 415 л. У грызунов варениклин выделяется с грудным молоком и проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм

Варениклин подвергается минимальной биотрансформации: 92% дозы выводится почками в неизмененном виде и менее 10% - в виде метаболитов. Среди метаболитов варениклина в моче обнаружены N-карбамилглюкуронид варениклина и гидроксиварениклин. В плазме крови варениклин на 91% циркулирует в неизмененном виде. Среди циркулирующих метаболитов обнаружены N-карбамилглюкуронид варениклина и N-глюкозилварениклин.

Исследования in vitro продемонстрировали, что варениклин не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 (ингибирующая концентрация 50 > 6400 нг/мл). Были протестированы следующие изоферменты цитохрома Р450: 1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, и 3А4/5. Также в гепатоцитах человека in vitro было показано, что варениклин не индуцирует активность изоферментов 1А2 и 3А4 цитохрома Р450. Таким образом, маловероятно, что варениклин будет влиять на препараты, которые преимущественно метаболизируются изоферментами цитохрома Р450.

Выведение

T_1/2 варениклина составляет около 24 ч. Выведение варениклина почками осуществляется, в основном, путем клубочковой фильтрации в сочетании с активной канальцевой секрецией посредством органических катионных белков переносчиков ОСТ2.

Линейность/нелинейность фармакокинетика варениклина

Фармакокинетика варениклина линейна при однократном (от 0.1 до 3 мг) и многократном (от 1 до 3 мг/сут) приеме.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Как показали фармакокинетические исследования и фармакокинетический популяционный анализ фармакокинетика варениклина существенно не зависит от возраста, расы, пола, статуса курения или сопутствующей терапии.

Нарушение функции почек. Фармакокинетика варениклина не изменялась у пациентов нарушением функции почек легкой степени (КК >50 мл/мин и ≤80 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК ≥30 мл/мин и ≤50 мл/мин) AUC варениклина увеличилась в 1.5 раза по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин). У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) AUC варениклина увеличилась в 2.1 раза. У больных с терминальной стадией почечной недостаточности варениклин эффективно удалялся при гемодиализе.

Нарушение функции печени. Учитывая отсутствие выраженного метаболизма варениклина в печени, фармакокинетика варениклина не должна изменяться у больных с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика варениклина у пожилых людей с нормальной функцией почек (возраст от 65 до 75 лет) не изменяется. Рекомендации по применению варениклина у пациентов пожилого возраста с нарушение функции почек указаны в разделе "Режим дозирования".

Беременность

На сегодняшний день отсутствуют или имеются ограниченные данные (менее чем 300 сообщений об исходах беременности) о применении биктегравира или тенофовира алафенамида у беременных. Большое количество данных по беременным женщинам (более 1000 исходов) демонстрирует отсутствие врожденных пороков или токсических явлений у плода/новорожденного, связанных с применением эмтрицитабина.

В исследованиях на животных не было выявлено прямых или косвенных вредных эффектов эмтрицитабина в отношении фертильности, беременности, развития плода, родов и постнатального развития. В исследованиях на животных с раздельным применением биктегравира и тенофовира алафенамида не было обнаружено признаков вредного воздействия препаратов на параметры фертильности, беременности или развития плода.

Препарат Биктарви следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Сведения о том, выделяются ли биктегравир или тенофовира алафенамид с грудным молоком, отсутствуют. Эмтрицитабин выделяется с грудным молоком. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что биктегравир определяли в плазме новорожденных крыс, вероятно, из-за его присутствия в молоке, без влияния на состояние крысят. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что тенофовир выделяется с грудным молоком.

На сегодняшний день недостаточно информации относительно влияния всех компонентов препарата Биктарви на новорожденных/детей раннего возраста, в связи с этим, препарат Биктарви противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Во избежание вертикальной передачи ВИЧ младенцу ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание ни при каких обстоятельствах.

Влияние на репродуктивную функцию

Данные о влиянии препарата Биктарви на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных влияние биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида на спаривание или показатели фертильности отсутствовало.

Беременность

Было получено умеренное количество данных по беременным женщинам (результаты оценки исходов 300-1000 беременностей), которые свидетельствовали об отсутствии токсического воздействия варениклина на плод/новорожденного, приводящего к порокам физического развития.

В ходе исследований на животных было выявлено токсическое воздействие на репродуктивную сферу. В качестве меры предосторожности применение во время беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

Сведений о выделении варениклина с грудным молоком у женщин нет. В исследованиях на животных было показано, что варениклин выделяется с грудным молоком. В качестве меры предосторожности применение при грудном вскармливании противопоказано.

Фертильность

Клинические данные о влиянии варениклина на фертильность отсутствуют.

Доклинические исследования показали отсутствие негативного влияния варениклина на фертильность в стандартных исследованиях на крысах. Женщинам детородного возраста следует воздержаться от планирования беременности во время лечения варениклином.

Несмотря на то, что доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии значительно снижает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключить нельзя. Необходимо принимать меры предосторожности для предупреждения передачи согласно местным рекомендациям.

Пациенты с сочетанной инфекцией, обусловленной ВИЧ и вирусом гепатита В или С

Получающие антиретровирусную терапию пациенты с хроническим гепатитом В или С подвергаются повышенному риску тяжелых или потенциально приводящих к летальному исходу неблагоприятных реакций со стороны печени.

Данные относительно безопасности и эффективности препарата Биктарви у пациентов с сочетанной инфекцией, вызванной ВИЧ-1 и вирусом гепатита С (ВГС), ограничены.

Препарат Биктарви содержит тенофовира алафенамид, который обладает активностью против вируса гепатита В (ВГВ).

Прерывание терапии препаратом Биктарви у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, прервавших прием препарата Биктарви , при помощи последующего как клинического, так и лабораторного наблюдения в течение хотя бы нескольких месяцев после отмены лечения.

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность препарата Биктарви у пациентов со значимыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены.

Пациенты с уже имеющейся печеночной дисфункцией, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени в процессе комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) и должны находиться под наблюдением согласно общепринятой практике. В случае появления признаков обострения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть прерывание или приостановление лечения.

Масса тела и метаболические параметры

В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, уровня липидов и концентрации глюкозы в крови. Эти изменения могут частично быть связаны с борьбой с заболеванием и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения, тогда как убедительные доказательства, связывающие набор массы тела с какой-либо особой схемой лечения, отсутствуют. Для контроля содержания липидов и глюкозы в крови следует обращаться к рекомендациям по лечению ВИЧ. Расстройства липидного обмена необходимо лечить принятыми в клинической практике методами.

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного действия

Аналоги нуклеозидов/нуклеотидов могут оказывать воздействие на митохондриальную функцию в различной степени, что наиболее ярко выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; это главным образом касается схем лечения, включающих зидовудин. К основным описанным побочным реакциям относятся гематологические заболевания (анемия, нейтропения) и метаболические расстройства (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти осложнения зачастую носят временный характер. Изредка регистрируются неврологические нарушения с поздним началом (гипертония, судороги, аномальное поведение). Носят ли неврологические нарушения такого рода временный или стойкий характер, в настоящее время неизвестно. Полученные данные необходимо принимать во внимание для каждого подвергавшегося в утробе воздействию нуклеозидных/нуклеотидных аналогов ребенка, у которого обнаруживаются серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера. Полученные данные не затрагивают действующие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и вызывать тяжелые клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Соответствующие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и вызванную Pneumocystis jirovecii пневмонию. Любые воспалительные симптомы нужно оценивать и назначать лечение при необходимости.

Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоимунные гепатиты) на фоне восстановления иммунитета, однако отмеченное время начала заболевания сильно отличалось, и эти случаи могли возникать через много месяцев после начала лечения.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих препарат Биктарви или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и прочие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с сопутствующими ВИЧ заболеваниями.

Остеонекроз

Хотя этиология заболевания считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженную иммуносупрессию, повышенный ИМТ), сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долговременном применении кАРТ. Пациентам необходимо порекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они почувствуют боль и ломоту в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении.

Нефротоксичность

Нельзя исключать потенциальный риск развития нефротоксичности в результате длительного воздействия низких уровней тенофовира при применении тенофовира алафенамида.

Взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на постоянном гемодиализе

В основном, следует избегать применения препарата Биктарви в данной популяции, хотя он может применяться у взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск (см. раздел "Режим дозирования"). В исследовании эмтрицитабина + тенофовира алафенамида в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) у инфицированных ВИЧ-1 взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, эффективность сохранялась на протяжении 96 недель, при этом экспозиция эмтрицитабина была значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Эффективность также сохранялась в ходе продолжения этого исследования, в котором 10 пациентов были переведены на препарат Биктарви на 48 недель. Несмотря на то, что дополнительных нежелательных реакций не было обнаружено, значение повышения экспозиции эмтрицитабина остается неясным (см. разделы "Фармакокинетика" и "Побочное действие").

Назначение совместно с другими лекарственными препаратами

Препарат Биктарви не следует применять натощак одновременно с антацидными препаратами, содержащими магний или алюминий, или с пищевыми добавками или лекарственными средствами, в состав которых входит железо. Препарат Биктарви следует принимать не менее чем за 2 ч до или во время еды через 2 ч после приема антацидных препаратов, содержащих магний и/или алюминий. Препарат Биктарви следует принимать не менее чем за 2 ч до приема пищевых добавок или лекарственных средств, содержащих железо, или во время еды (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Некоторые лекарственные препараты не рекомендуется применять одновременно с препаратом Биктарви : атазанавир, карбамазепин, циклоспорин (для в/в применения или приема внутрь), окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифапентин, сукральфат.

Препарат Биктарви не следует назначать одновременно с другими антиретровирусными препаратами.

Вспомогательные вещества

Препарат Биктарви содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке, т.е. практически не содержит натрия.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата Биктарви были подтверждены для лечения ВИЧ-1 инфекции у детей в возрасте от 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг.

Применение препарата Биктарви у детей в возрасте от 6 до 18 лет с массой тела не менее 25 кг оценивалось в ходе исследований у взрослых, а также в ходе открытого клинического исследования Фазы 2/3 у 50 детей с вирусологической супрессией в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 35 кг, принимавших препарат Биктарви в течение 48 недель, и у 50 детей с вирусологической супрессией в возрасте от 6 до 12 лет с массой тела не менее 25 кг, принимавших препарат Биктарви в течение 24 недель. Показатели безопасности и эффективности препарата Биктарви у данных групп пациентов были схожи с таковыми у взрослых. Клинически значимых различий в экспозиции компонентов препарата Биктарви не выявлено (см. разделы "Фармакокинетика" и "Побочное действие").

Безопасность и эффективность препарата Биктарви у детей возрасте до 6 лет с массой тела менее 25 кг не установлены.

Безопасность и эффективность препарата Биктарви у детей с нарушениями функции печени и/или почек не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует проинформировать о возможном возникновении головокружения на фоне применения компонентов препарата Биктарви (см. раздел "Побочное действие").

Влияние отказа от курения на организм

Физиологические изменения, которые возникают после отказа от курения на фоне или без лечения препаратом Чампикс , могут изменять фармакокинетику или фармакодинамику некоторых лекарственных препаратов, для которых может потребоваться коррекция доз (например, для теофиллина, варфарина и инсулина). Т.к. курение индуцирует изофермент CYP1A2, отвыкание от курения может приводить к повышению концентрации субстратов этого изофермента в плазме крови.

Нейропсихиатрические симптомы

По итогам постмаркетинговых наблюдений за пациентами, принимавшими Чампикс , сообщалось об изменениях поведения, нарушениях памяти, состояниях страха, психозах, перепадах настроения, проявлениях агрессивности, депрессиях, суицидальном поведении, а также о появлении мыслей о суициде и попыток суицида. При сравнительном анализе риска тяжелых нейропсихиатрических явлений у пациентов с психическими заболеваниями в анамнезе и без них, которые получали терапию варениклином, бупропионом, никотинзаместительной терапией в форме пластырей или плацебо для отказа от курения, было показано, что терапия варениклином не была связана с повышенным риском нежелательных нейропсихиатрических явлений.

Депрессивное психическое состояние, редко связанное с мыслями о суициде и с попытками суицида, может являться симптомом отказа от потребления никотина.

Врачи должны осознавать, что у пациентов, которые пытались отказаться от курения с помощью лечения или без него, могут возникать нейропсихиатрические симптомы. Если при лечении варениклином возникают тяжелые нейропсихиатрические симптомы, пациенты должны незамедлительно прекратить прием варениклина и обратиться к врачу, который должен повторно взвесить возможности для лечения.

Психиатрические заболевания в анамнезе

Отказ от курения с помощью медикаментозной терапии или без нее был связан с ухудшением течения основных психиатрических заболеваний (например, депрессий).

При наблюдении за пациентами с психиатрическими заболеваниями в анамнезе, получавшими терапию для отказа от курения, нежелательные психиатрические явления регистрировали чаще, чем у пациентов без такого заболевания в анамнезе, независимо от выбранного метода терапии для отказа от курения. При терапии препаратом Чампикс для отказа от курения у пациентов с психиатрическими заболеваниями в анамнезе не было отмечено повышения риска развития серьезных нейропсихиатрических нежелательных явлений. Также не поступало сообщений о совершенных суицидах.

Пациентам с психиатрическим заболеванием в анамнезе рекомендуется соблюдать осторожность, и такие пациенты должны получить соответствующую консультацию.

Судорожные припадки

Из клинических исследований, а также из опыта после вывода препарата на рынок пациенты с судорожными припадками в анамнезе и без них, получавшие лечение препаратом Чампикс , сообщали об эпизодах развития судорожных припадков. Пациентам с судорожными припадками в анамнезе или с другими жалобами, сопряженными с судорогами, следует соблюдать осторожность при приеме препарата Чампикс .

Отмена терапии

Отмена терапии препаратом Чампикс у до 3% пациентов была связана с повышением раздражительности, потребностью в курении, депрессией и/или сонливостью. Врач должен соответствующим образом проинформировать пациента и обсудить необходимость или возможность постепенного уменьшения дозы вплоть до полного прекращения приема препарата.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Курение представляет собой независимый и значимый фактор риска сердечно-сосудистых заболевания. Препарат Чампикс повышал вероятность воздержания от курения в течение одного года по сравнению с применением плацебо у пациентов, страдающих острыми (включая нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда) и хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Пациенты, принимающие варениклин, должны сообщить лечащему врачу о появлении новых симптомов сердечно-сосудистого заболевания или усугублении уже имеющихся. Пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью в случае возникновения симптомов, характерных для инфаркта миокарда или инсульта.

Реакции гиперчувствительности

Из опыта постмаркетинговых наблюдений получены сообщения о реакциях гиперчувствительности, включая сосудистые отеки у пациентов, получавших лечение варениклином. При этом клиническими симптомами, помимо прочего, были отеки лица, полости рта (языка, губ, десен), шеи (глотки и трахеи) и конечностей. В редких случаях сообщалось об опасных для жизни сосудистых отеках, которые ввиду имевшейся угрозы для органов дыхания требовали экстренной медицинской помощи. Пациенты с подобными симптомами должны прекратить лечение варениклином и немедленно обратиться за медицинской помощью.

Кожные реакции

Из опыта постмаркетинговых наблюдений получены сообщения о редких, но тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему у пациентов, получавших лечение варениклином. Поскольку эти кожные реакции могут представлять угрозу для жизни, пациенты при первых проявлениях кожных высыпаний или кожной реакции должны прекратить лечение варениклином и незамедлительно обратиться за медицинской помощью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами

Чампикс может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами, машинами и механизмами. Чампикс может вызывать ощущения головокружения и сонливость, и поэтому способен влиять на способность управлять транспортными средствами, машинами и механизмами. Следует обратить внимание пациентов на то, что им следует воздержаться от управления транспортным средством, сложными машинами и механизмами и осуществлять другие потенциально опасные виды деятельности, если будет установлено, что это лекарственное средство мешает надлежащему осуществлению таких видов деятельности. Пациентам следует оценить свою реакцию на лекарственный препарат, прежде чем приступать к управлению автомобилем, сложной техникой или выполнению других потенциально опасных задач.

Исследования взаимодействия препарата Биктарви с другими лекарственными средствами проводили только с участием взрослых людей.

Биктарви не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, для лечения инфекции ВГВ.

Биктегравир

Биктегравир метаболизируется под действием цитохрома CYP3A и UGT1A1. Одновременное применение биктегравира и лекарственных средств, потенциально индуцирующих как CYP3A, так и UGT1A1, таких, как рифампицин или зверобой продырявленный, может привести к существенному снижению концентрации биктегравира в плазме, что может сопровождаться снижением терапевтического эффекта препарата Биктарви и развитием резистентности к нему, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Одновременное применение биктегравира с лекарственными препаратами, потенциально подавляющими как CYP3A, так и UGT1A1, такими, как атазанавир, может привести к значительному повышению концентрации биктегравира в плазме. В связи с этим одновременное назначение не рекомендуется.

Биктегравир является субстратом как P-gp, так и BCRP. Клиническое значение этого свойства неизвестно. В связи с этим следует с осторожностью применять биктегравир с препаратами, которые подавляют P-gp и/или BCRP (например, антибиотиками группы макролидов, циклоспорином, верапамилом, дронедароном, глекапревиром/пибрентасвиром) (см. также приведенную ниже таблицу 2).

Биктегравир подавляет транспортер органических катионов 2 (ОСТ2) и транспортер множественной резистентности и выведения токсинов 1 (MATE1) in vitro. Одновременное применение препарата Биктарви с субстратом OCT2 и MATE1 метформином не приводит к клинически значимому повышению экспозиции метформина. Препарат Биктарви можно назначать одновременно с субстратами OCT2 и MATE1.

Биктегравир не является ни ингибитором, ни индуктором CYP in vivo.

Эмтрицитабин

Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетического взаимодействия между препаратами показали, что вероятность опосредованного цитохромом CYP взаимодействия эмтрицитабина с другими лекарственными препаратами является низкой.

Совместное применение эмтрицитабина с лекарственными препаратами, которые выводятся путем активной канальцевой секреции, может повышать концентрации эмтрицитабина и/или совместно принимаемого лекарственного препарата. Лекарственные препараты, снижающие функцию почек, могут увеличивать концентрации эмтрицитабина.

Тенофовира алафенамид

Тенофовира алафенамид переносится P-gp и BCRP. Одновременное применение препарата Биктарви с лекарственными препаратами, оказывающими выраженное влияние на активность P-gp и BCRP, может привести к изменению абсорбции тенофовира алафенамида. Ожидается, что лекарственные препараты, которые стимулируют активность P-gp (например, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), будут снижать абсорбцию тенофовира алафенамида, что может привести к потере терапевтического эффекта препарата Биктарви и развитию резистентности к нему. Одновременное применение препарата Биктарви с другими лекарственными препаратами, которые подавляют активность P-gp и BCRP, может привести к повышению абсорбции и концентрации в плазме тенофовира алафенамида.

Тенофовира алафенамид не является ингибитором или индуктором CYP3A in vivo.

Другие взаимодействия

Взаимодействие между препаратом Биктарви или его отдельными компонентами и применяемыми одновременно лекарственными препаратами представлено в таблице 2 (повышение обозначено символом "↑", снижение - символом "↓", а отсутствие изменений - символом "↔"; границы отсутствия эффекта находятся в диапазоне 70-143%).

Таблица 2. Взаимодействие между препаратом Биктарви или его отдельными компонентами и другими лекарственными препаратами

¹ Это исследование было выполнено с применением биктегравира 75 мг однократно.

² Это исследование было выполнено с применением биктегравира/тенофовира алафенамида/эмтрицитабина 75/25/200 мг 1 раз/сут.

³ Исследование, выполненное с дополнительным применением 100 мг воксилапревира для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у ВИЧ-инфицированных пациентов.

⁴ Это исследование было выполнено с применением эмтрицитабина/тенофовира алафенамида 200/25 мг 1 раз/сут.

⁵ Антацидный препарат с максимальной активностью содержал 80 мг алюминия гидроксида, 80 мг магния гидроксида и 8 мг симетикона на 1 мл.

⁶ Это исследование было выполнено с применением кобистата/тенофовира алафенамида/элвитегравира/эмтрицитабина 150/10/150/200/ мг 1 раз/сут.

На основании результатов исследований межлекарственного взаимодействия, проведенных с применением препарата Биктарви или компонентов препарата Биктарви , не было выявлено и не ожидалось никакого клинически значимого межлекарственного взаимодействия между компонентами препарата Биктарви и следующими лекарственными препаратами: амлодипин, аторвастатин, бупренорфин, дроспиренон, фамцикловир, фамотидин, флутиказон, метадон, налоксон, норбупренорфин, омепразол или розувастатин.

Основываясь на фармакологических свойствах и клинических данных, клинически значимого взаимодействия варениклина с другими препаратами не выявлено. Коррекции дозы варениклина или перечисленных ниже препаратов при одновременном применении не требуется.

В исследованиях in vitro было показано, что активная секреция варениклина через почки опосредована транспортером органических катионов человека (ОСТ2). При одновременном применении с ингибиторами ОСТ2 не требуется коррекция дозы варениклина, т.к. не ожидается значительного увеличения системной экспозиции варениклина тартрата.

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что варениклин не изменяет фармакокинетику препаратов, которые метаболизируются под действием изоферментов системы цитохрома Р450. Поскольку клиренс варениклина менее чем на 10% осуществляется за счет метаболизма, маловероятно, что вещества, влияющие на активность данной ферментной системы, могут повлиять на фармакокинетику варениклина, в связи с чем коррекция дозы препарата Чампикс не требуется.

Варениклин в терапевтических концентрациях не подавляет почечный транспорт белков у человека. Следовательно, варениклин не должен влиять на фармакокинетику лекарственных средств, которые выводятся за счет почечной секреции (в частности, метформина).

Метформин

Варениклин не влияет на фармакокинетику метформина. Метформин не вызывает изменение фармакокинетики варениклина.

Циметидин

Циметидин вызывает увеличение AUC варениклина на 29% за счет снижения его почечного клиренса. У пациентов с нормальной функцией почек или с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени следует избегать одновременного применения циметидина и варениклина.

Дигоксин

Варениклин не влияет на фармакокинетику дигоксина в равновесном состоянии.

Варфарин

Варениклин не изменяет фармакокинетику варфарина и не влияет на протромбиновое время (MHO). Прекращение курения само по себе может привести к изменению фармакокинетики варфарина.

Алкоголь

Данные об одновременном применении варениклина и алкоголя ограничены. В ходе пострегистрационного применения варениклина сообщалось о случаях усиления токсического действия алкоголя. Причинно-следственная связь между этими случаями и применением варениклина не была установлена.

Применение в сочетании с другими средствами против курения

Бупропион

Варениклин не влияет на фармакокинетику бупропиона в равновесном состоянии.

Никотинзаместительная терапия (НЗТ)

При одновременном применении варениклина и пластырей, содержащих никотин, в течение 12 дней у курильщиков было выявлено статистически значимое снижение среднего систолического АД (на 2.6 мм рт.ст.) в последний день исследования. При этом частота возникновения тошноты, головной боли, рвоты, головокружения, диспепсии и усталости на фоне комбинированной терапии была выше, чем на фоне одной НЗТ.

Безопасность и эффективность варениклина в сочетании с другими средствами против табакокурения не изучались.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности (см. раздел "Побочное действие"). Лечение передозировки препарата Биктарви включает в себя общие поддерживающие меры, в т.ч. контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Специальный антидот в случае передозировки препарата Биктарви отсутствует. Биктегравир обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет в значительной степени выведен путем гемодиализа или перитонеального диализа. Эмтрицитабин можно удалить посредством гемодиализа, который выводит приблизительно 30% дозы эмтрицитабина за период диализа длительностью 3 ч, если он начат в пределах 1.5 ч после приема эмтрицитабина. Тенофовир эффективно удаляется путем гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Неизвестно, можно ли удалить эмтрицитабин или тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Случаев передозировки варениклина в регистрационных клинических исследованиях не зарегистрировано.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Варениклин выводится при гемодиализе у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, однако опыта применения гемодиализа при передозировке нет.