Биктарви и Дупиксент

• лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей в возрасте от 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг при отсутствии каких-либо мутаций, связанных с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы, эмтрицитабину или тенофовиру.

• атопический дерматит среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов от 6 лет и старше при недостаточном ответе на терапию топическими лекарственными препаратами или в случае, когда такие препараты не рекомендованы к применению. Препарат Дупиксент может применяться в монотерапии или одновременно с топическими лекарственными препаратами;
• в качестве дополнительной поддерживающей терапии бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов в возрасте 12 лет и старше с эозинофильным фенотипом или у пациентов с гормональнозависимой бронхиальной астмой, получающих пероральные ГКС;
• в качестве дополнительной поддерживающей терапии взрослых пациентов с плохо контролируемым тяжелым хроническим полипозным риносинуситом.

Лечение должно начинаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Рекомендуемая доза препарата Биктарви – 1 таблетка в сутки (для приема внутрь) независимо от приема пищи. Таблетки не рекомендуется разжевывать, измельчать или разламывать.

Если пропуск приема дозы препарата составляет менее 18 ч от обычного времени приема, пациент должен как можно скорее принять препарат Биктарви и продолжить обычную схему лечения. Если прием дозы препарата пропущен более чем на 18 ч, пациенту не нужно принимать эту дозу, а следует просто продолжить прием препарата по обычной схеме.

В случае возникновения рвоты в течение 1 ч после приема препарата Биктарви пациенту следует принять еще одну таблетку. В случае возникновения рвоты позже чем через 1 ч после приема препарата Биктарви в дополнительном приеме еще одной таблетки нет необходимости.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы препарата Биктарви у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется (см. разделы "Фармакокинетика" и "Побочное действие").

Нарушение функции почек

Коррекция дозы препарата Биктарви у взрослых пациентов с расчетным КК ≥30 мл/мин не требуется.

Коррекция дозы препарата Биктарви у взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, не требуется. Тем не менее, в основном следует избегать применения препарата Биктарви , хотя он может применяться у таких пациентов, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания"). В дни проведения гемодиализа препарат Биктарви следует применять после завершения сеанса гемодиализа.

Препарат Биктарви противопоказано применять у взрослых пациентов с расчетным КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин или у взрослых пациентов с расчетным КК <15 мл/мин, которым не проводится постоянный гемодиализ, т.к. безопасность препарата у данной популяции не установлена (см. раздел "Фармакокинетика"). Препарат Биктарви противопоказано применять детям с нарушениями функции почек, т.к. безопасность препарата у данной популяции не установлена.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата Биктарви для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайльд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайльд-Пью) степенью тяжести печеночной недостаточности не требуется. Действие препарата Биктарви у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайльд-Пью) не исследовано, поэтому прием препарата Биктарви пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности противопоказан (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания"). Препарат Биктарви противопоказано применять детям с нарушениями функции печени, т.к. безопасность препарата у данной популяции не установлена.

Дети

Рекомендуемая доза препарата Биктарви (50 мг биктегравира/25 мг тенофовира алафенамида фумарата/200 мг эмтрицитабина) для детей в возрасте от 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг – 1 таблетка в сутки (для приема внутрь) независимо от приема пищи.

Безопасность и эффективность препарата Биктарви у детей в возрасте до 6 лет с массой тела менее 25 кг не установлены. Данные отсутствуют.

Препарат Дупиксент вводят п/к.

Атопический дерматит

Рекомендуемая доза препарата Дупиксент у взрослых пациентов:

• начальная доза - 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее - по 300 мг каждые 2 недели. В зависимости от индивидуального терапевтического ответа доза может быть увеличена до 300 мг еженедельно.

Рекомендуемая доза препарата Дупиксент у пациентов в возрасте 6-17 лет:

• для пациентов с массой тела от 15 до <30 кг: начальная доза – 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее по 300 мг каждые 4 недели;
• для пациентов с массой тела от 30 до <60 кг: начальная доза - 400 мг (2 инъекции по 200 мг), далее по 200 мг каждые 2 недели;
• для пациентов с массой тела 60 кг и более: начальная доза - 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее по 300 мг каждые 2 недели.

Бронхиальная астма

Рекомендуемая доза препарата Дупиксент у взрослых пациентов и детей (12 лет и старше):

• начальная доза - 400 мг (2 инъекции по 200 мг), далее - по 200 мг каждые 2 недели. В зависимости от индивидуального терапевтического ответа доза может быть увеличена до 300 мг каждые 2 недели;
• начальная доза - 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее - по 300 мг каждые 2 недели для пациентов с глюкокортикостероидозависимой бронхиальной астмой или сопутствующим среднетяжелым или тяжелым атопическим дерматитом, при котором показано применение препарата Дупиксент .

Хронический полипозный риносинусит

В случае пропуска дозы пациент должен получить инъекцию как можно скорее и затем продолжить лечение в соответствии с назначенным ему режимом введения препарата.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность препарата Дупиксент у детей до 6 лет и подростков с атопическим дерматитом, бронхиальной астмой и у пациентов с хроническим полипозным риносинуситом младше 18 лет не установлена.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Отсутствуют данные по применению препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.

У пациентов с легкой или средней степенью тяжести почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Отсутствуют данные по применению препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Не требуется коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела для пациентов с бронхиальной астмой старше 12 лет и взрослых пациентов с атопическим дерматитом и хроническим полипозным риносинуситом.

Для пациентов 6-17 лет с атопическим дерматитом рекомендованная доза 300 мг каждые 4 недели (с массой тела 15-<30 кг), 200 мг каждые 2 недели (с массой тела 30-<60 кг) и 300 мг каждые 2 недели (с массой тела более 60 кг).

Способ применения

Перед введением препарата следует осмотреть его на предмет наличия в растворе твердых частиц или появления нехарактерной окраски раствора. Если в препарате содержатся твердые частицы или у раствора появилась нехарактерная окраска, вводить препарат нельзя.

Раствор в предварительно заполненном шприце с системой защиты или предварительно заполненном шприце перед проведением инъекции препарата Дупиксент должен нагреться до комнатной температуры. Для этого рекомендуется выдержать его при комнатной температуре в течение 45 мин (для дозировки 300 мг) или 30 мин (для дозировки 200 мг).

В случае необходимости предварительно заполненный шприц можно хранить при комнатной температуре (до 25°С) в течение максимум 14 дней. Препарат нельзя хранить при температуре выше 25°С. После извлечения из холодильника Дупиксент следует использовать в течение 14 дней или утилизировать.

Шприцы следует защищать от нагревания и воздействия прямого солнечного света.

Если начальная доза составляет 600 мг, следует сделать две инъекции по 300 мг в разные места для инъекций.

Если начальная доза составляет 400 мг, следует сделать две инъекции по 200 мг в разные места для инъекций.

Лечение препаратом Дупиксент следует проводить под медицинским наблюдением. Инъекцию препарата может делать себе либо сам пациент, либо лицо, ухаживающее за ним.

Необходимо до начала применения препарата Дупиксент обучить пациентов и/или ухаживающих за ними лиц подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент , согласно указаниям в "Инструкции по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент , 300 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце с системой защиты", "Инструкции по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент , 300 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце" и "Инструкции по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент , 200 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце с системой защиты".

Препарат Дупиксент может вводиться самим пациентом п/к с помощью предварительно заполненного одноразового шприца в область бедра или живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка. Если инъекцию проводит другой человек, препарат также можно вводить в верхнюю часть плеча.

Рекомендуется менять места инъекций при каждом введении препарата.

Инъекцию препарата Дупиксент не следует проводить в участки с болезненной и поврежденной кожей, в места с кровоподтеками или рубцами.

Все остатки неиспользованного препарата и расходные материалы необходимо утилизировать в соответствии с требованиями местного законодательства.

Инструкция по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент 300 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце с системой защиты

Перед началом применения препарата Дупиксент в предварительно заполненном одноразовом шприце с системой защиты внимательно прочитайте эту инструкцию.

Элементы предварительно заполненного одноразового шприца с системой защиты показаны на рисунке ниже:

Данное устройство представляет собой предварительно заполненный одноразовый шприц с системой защиты (далее называется "шприц"). В нем содержится раствор для п/к введения, содержащий 300 мг препарата Дупиксент .

Важная информация

• Не пытайтесь провести инъекцию самостоятельно или с помощью кого-то до тех пор, пока лечащий врач или медицинский работник не обучат Вас правильной технике проведения подкожной инъекции.
• Перед использованием шприца внимательно прочитайте информацию по его использованию.
• Узнайте у своего лечащего врача, как часто необходимо проводить инъекции препарата Дупиксент .
• Попросите своего лечащего врача или медицинского работника показать, как правильно пользоваться шприцем, перед тем как в первый раз самостоятельно провести инъекцию препарата Дупиксент .
• Рекомендуется менять место инъекции при каждом введении препарата.
• Не используйте шприц, если он упал на твердую поверхность или поврежден.
• Нельзя использовать шприц, если отсутствует колпачок иглы, или он не был надежно зафиксирован.
• Не дотрагивайтесь до штока поршня до тех пор, пока не будете готовы провести инъекцию.
• Не проводите инъекции через одежду.
• Не пытайтесь удалить воздушные пузырьки из шприца.
• Для того чтобы снизить риск случайного укола иглой, каждый предварительно заполненный одноразовый шприц оборудован устройством безопасности с системой защиты, которое автоматически активируется, закрывая иглу, после того, как проведена инъекция.
• Не тяните шток поршня назад.
• Шприц не подлежит повторному использованию.

Как хранить шприц

• Храните шприцы в недоступном для детей месте.
• Храните неиспользуемые шприцы в оригинальной картонной упаковке в холодильнике при температуре от 2°C до 8°C.
• После извлечения из холодильника шприц следует оставить на 45 мин при комнатной температуре и дать возможность ему нагреться перед тем, как делать инъекцию препарата Дупиксент .
• Шприцы можно хранить при комнатной температуре в течение не более чем 14 дней.
• Не встряхивайте шприц.
• Не подвергайте шприц тепловому воздействию.
• Не замораживайте шприц.
• Не допускайте воздействия на шприц прямых солнечных лучей.

Шаг 1. Извлечение шприца из упаковки

Извлеките шприц из картонной упаковки, взяв его за середину корпуса.

Не снимайте колпачок иглы до момента проведения инъекции.

Нельзя использовать шприц, если он упал на твердую поверхность или поврежден.

Шаг 2. Подготовка

Убедитесь, что в наличии есть все необходимое для проведения инъекции:

• предварительно заполненный шприц;
• 1 салфетка, смоченная спиртом*;
• 1 ватный тампон или марлевая салфетка*;
• устойчивый к проколам контейнер* (см. Шаг 12).

* Не содержатся в картонной упаковке.

Внимательно проверьте маркировку:

• проверьте дату истечения срока годности;
• убедитесь в том, что у Вас правильный препарат и правильная доза.

Нельзя использовать шприц после истечения срока годности, указанного на этикетке.

Шаг 3. Проверка

Осмотрите раствор через смотровое окно на шприце: проверьте, является ли раствор прозрачным, является ли жидкость бесцветной или имеющей светло-желтый оттенок.

Примечание: Вы можете обнаружить воздушные пузырьки, это нормально.

Нельзя использовать шприц, если жидкость изменила цвет или помутнела, или если в ней есть заметные хлопья или частицы.

Шаг 4. Подождите 45 мин

Положите шприц на плоскую поверхность не менее чем на 45 мин, пусть шприц нагреется до комнатной температуры.

Не нагревайте шприц.

Не подвергайте шприц прямому воздействию солнечных лучей.

Шприц нельзя хранить при комнатной температуре более 14 дней.

Шаг 5. Выбор места инъекции

Выберите место инъекции

• Вы можете сделать инъекцию в наружную поверхность бедра или в переднюю часть живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка;
• Если инъекцию осуществляет другой человек, для инъекции также можно использовать участок кожи в верхней части плеча.

Инъекции препарата Дупиксент не следует осуществлять на участках с болезненной или поврежденной кожей, кровоподтеками или рубцами.

Шаг 6. Обработка места инъекции

• Вымойте руки.
• Протрите участок кожи, предназначенный для инъекции салфеткой, смоченной спиртом.
• Дайте коже высохнуть перед проведением инъекции.

Не дотрагивайтесь до обработанного участка кожи руками и не дуйте на него перед проведением инъекции.

Шаг 7. Удаление колпачка иглы

Держите шприц за середину корпуса, игла должна быть направлена в сторону от Вас; снимите колпачок с иглы.

Не надевайте колпачок обратно на иглу.

Не касайтесь иглы.

Лекарственный препарат необходимо ввести сразу же после удаления колпачка иглы.

Шаг 8. Формирование складки кожи

Сформируйте складку кожи в месте инъекции, как показано на рисунке.

Шаг 9. Введение иглы

Полностью введите иглу в сформированную складку кожи под углом приблизительно 45°.

Шаг 10. Введение раствора

Ослабьте сформированную складку кожи.

Медленно и непрерывно нажимайте на шток поршня для введения всего раствора, пока шприц не опустеет.

Примечание: Вы почувствуете некоторое сопротивление. Это нормально.

Шаг 11. Завершение инъекции и извлечение иглы

Поднимите большой палец, снимая давление со штока поршня, игла будет втянута внутрь защитного колпачка для иглы; затем удалите шприц из места инъекции.

Слегка прижмите ватный тампон или марлевую салфетку к месту инъекции, если заметите кровь.

Не надевайте колпачок иглы снова на иглу.

Не растирайте кожу после инъекции.

Шаг 12. Утилизация

После использования следует поместить шприц и колпачок иглы в устойчивый к проколам контейнер.

Не надевайте колпачок иглы снова на иглу.

Храните контейнер в недоступном для детей месте.

Инструкция по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент 300 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце

Перед началом применения препарата Дупиксент в предварительно заполненном одноразовом шприце внимательно прочитайте эту инструкцию.

Элементы предварительно заполненного шприца показаны на рисунке ниже:

*Шприц может иметь твердый или мягкий колпачок иглы

Данное устройство представляет собой предварительно заполненный одноразовый шприц (далее называется "шприц"). В нем содержится раствор для подкожного введения, содержащий 300 мг препарата Дупиксент .

Важная информация

• Не пытайтесь провести инъекцию самостоятельно или с помощью кого-то до тех пор, пока лечащий врач или медицинский работник не обучат Вас правильной технике проведения подкожной инъекции.
• Перед использованием шприца внимательно прочитайте информацию по его использованию.
• Узнайте у своего лечащего врача, как часто Вам необходимо проводить инъекции препарата Дупиксент .
• Попросите своего лечащего врача или медицинского работника показать, как правильно пользоваться шприцем, перед тем как в первый раз самостоятельно провести инъекцию препарата Дупиксент .
• Рекомендуется менять место инъекции при каждом введении препарата.
• Не используйте шприц, если он поврежден.
• Нельзя использовать шприц, если отсутствует колпачок иглы или он не был надежно зафиксирован.
• Не дотрагивайтесь до штока поршня до тех пор, пока Вы не будете готовы провести инъекцию.
• Не проводите инъекции через одежду.
• Не пытайтесь удалить воздушные пузырьки из шприца.
• Не тяните шток поршня назад.
• Шприц не подлежит повторному использованию.

Как хранить шприц

• Храните шприцы в недоступном для детей месте.
• Храните неиспользуемые шприцы в оригинальной картонной упаковке в холодильнике при температуре от 2°C до 8°C.
• После извлечения из холодильника шприц следует оставить на 45 мин при комнатной температуре и дать возможность ему нагреться перед тем, как проводить инъекцию препарата Дупиксент .
• Шприцы можно хранить при комнатной температуре в течение не более чем 14 дней.
• Не встряхивайте шприц.
• Не подвергайте шприц тепловому воздействию;
• Не замораживайте шприц.
• Не допускайте воздействия на шприц прямых солнечных лучей.

Шаг 1. Извлечение шприца из упаковки

Извлеките шприц из картонной упаковки, взяв его за середину корпуса.

Не снимайте колпачок иглы до момента проведения инъекции.

Нельзя использовать шприц, если он был поврежден.

Шаг 2. Подготовка

Убедитесь, что у Вас есть все необходимое для проведения инъекции:

• предварительно заполненный шприц;
• 1 салфетка, смоченная спиртом*;
• 1 ватный тампон или марлевая салфетка*;
• устойчивый к проколам контейнер* (см. Шаг 12).

* Не содержатся в картонной упаковке.

Внимательно проверьте маркировку:

• проверьте дату истечения срока годности;
• убедитесь в том, что у Вас правильный препарат и правильная доза.

Нельзя использовать шприц после истечения срока годности, указанного на этикетке.

Шаг 3. Проверка

Осмотрите раствор в шприце: проверьте, является ли раствор прозрачным, является ли жидкость бесцветной или имеющей светло-желтый оттенок.

Примечание: Вы можете обнаружить воздушные пузырьки, это нормально.

Нельзя использовать шприц, если жидкость изменила цвет или помутнела, или если в ней есть заметные хлопья или частицы.

Шаг 4. Подождите 45 мин

Положите шприц на плоскую поверхность не менее чем на 45 мин; пусть шприц нагреется до комнатной температуры.

Не нагревайте шприц.

Не подвергайте шприц прямому воздействию солнечных лучей.

Шприц нельзя хранить при комнатной температуре более 14 дней.

Шаг 5. Выбор места инъекции

Выберите место инъекции.

• Вы можете сделать инъекцию в наружную поверхность бедра или в переднюю часть живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка.
• Если инъекцию осуществляет другой человек, для инъекции также можно использовать участок кожи в верхней части плеча.

Инъекции препарата Дупиксент не следует осуществлять на участках с болезненной или поврежденной кожей, кровоподтеками или рубцами.

Этап 6. Обработка участка инъекции

• Вымойте руки.
• Протрите участок кожи, предназначенный для инъекции салфеткой, смоченной спиртом.
• Дайте коже высохнуть перед проведением инъекции.
• Не дотрагивайтесь до обработанного участка кожи руками и не дуйте на него перед проведением инъекции.

Шаг 7. Удаление колпачка иглы

Держите шприц за середину корпуса, игла должна быть направлена в сторону от Вас; снимите колпачок иглы.

Не надевайте колпачок иглы обратно на иглу.

Не касайтесь иглы.

Лекарственный препарат необходимо ввести сразу же после удаления колпачка иглы.

Шаг 8. Формирование складки кожи

Сформируйте складку кожи на участке инъекции, как показано на рисунке.

Шаг 9. Введение иглы

Полностью введите иглу в сформированную складку под углом приблизительно 45°.

Шаг 10. Введение раствора

Ослабьте сформированную складку кожи.

Медленно и непрерывно нажимайте на шток поршня для введения всего раствора, пока шприц не опустеет.

Примечание: Вы почувствуете некоторое сопротивление. Это нормально.

Шаг 11. Извлечение иглы

Извлеките иглу из кожи под тем же углом, под которым она была введена.

Не надевайте колпачок иглы снова на иглу.

Слегка прижмите ватный тампон или марлевую салфетку к месту инъекции, если Вы заметите кровь.

Не растирайте кожу после инъекции.

Шаг 12. Утилизация

После использования следует поместить шприц и колпачок иглы в устойчивый к проколам контейнер.

Не надевайте колпачок иглы снова на иглу.

Храните контейнер в недоступном для детей месте.

Инструкция по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент 200 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце с системой защиты

Перед началом применения препарата Дупиксент в предварительно заполненном одноразовом шприце с системой защиты внимательно прочитайте эту инструкцию.

Элементы предварительно заполненного одноразового шприца с системой защиты показаны на рисунке ниже:

Данное устройство представляет собой предварительно заполненный одноразовый шприц с системой защиты (далее называется "шприц"). В нем содержится раствор для подкожного введения, содержащий 200 мг препарата Дупиксент .

Важная информация

• Не пытайтесь провести инъекцию самостоятельно или с помощью кого-то до тех пор, пока лечащий врач или медицинский работник не обучат Вас правильной технике проведения подкожной инъекции.
• Перед использованием шприца внимательно прочитайте информацию по его использованию.
• Узнайте у своего лечащего врача, как часто Вам необходимо проводить инъекции препарата Дупиксент .
• Попросите своего лечащего врача или медицинского работника показать, как правильно пользоваться шприцем, перед тем как в первый раз самостоятельно провести инъекцию препарата Дупиксент .
• Рекомендуется менять место инъекции при каждом введении препарата.
• Не используйте шприц, если он упал на твердую поверхность или поврежден.
• Нельзя использовать шприц, если отсутствует колпачок иглы, или он не был надежно зафиксирован.
• Не дотрагивайтесь до штока поршня до тех пор, пока вы не будете готовы провести инъекцию.
• Не проводите инъекции через одежду.
• Не пытайтесь удалить воздушные пузырьки из шприца.
• Для того чтобы снизить риск случайного укола иглой, каждый предварительно заполненный одноразовый шприц оборудован устройством безопасности с системой защиты, которое автоматически активируется, закрывая иглу, после того, как Вы провели инъекцию.
• Не тяните шток поршня назад.
• Шприц не подлежит повторному использованию.

Как хранить шприц

• Храните шприцы в недоступном для детей месте.
• Храните неиспользуемые шприцы в оригинальной картонной упаковке в холодильнике при температуре от 2°C до 8°C.
• После извлечения из холодильника шприц следует оставить на 30 мин при комнатной температуре и дать возможность ему нагреться перед тем, как делать инъекцию препарата Дупиксент .
• Шприцы можно хранить при комнатной температуре в течение не более чем 14 дней.
• Не встряхивайте шприц.
• Не подвергайте шприц тепловому воздействию.
• Не замораживайте шприц.
• Не допускайте воздействия на шприц прямых солнечных лучей.

Шаг 1. Извлечение шприца из упаковки

Извлеките шприц из картонной упаковки, взяв его за середину корпуса.

Не снимайте колпачок иглы до момента проведения инъекции.

Нельзя использовать шприц, если он упал на твердую поверхность или поврежден.

Шаг 2. Подготовка

Убедитесь, что у Вас есть все необходимое для проведения инъекции:

• предварительно заполненный шприц;
• 1 салфетка, смоченная спиртом*;
• 1 ватный тампон или марлевая салфетка*;
• устойчивый к проколам контейнер* (см. Шаг 12).

* Не содержатся в картонной упаковке.

Внимательно проверьте маркировку:

• проверьте дату истечения срока годности;
• убедитесь в том, что у Вас правильный препарат и правильная доза.

Нельзя использовать шприц после истечения срока годности, указанного на этикетке.

Шаг 3. Проверка

Осмотрите раствор через смотровое окно на шприце: проверьте, является ли раствор прозрачным, является ли жидкость бесцветной или имеющей светло-желтый оттенок.

Примечание: Вы можете обнаружить воздушные пузырьки, это нормально.

Нельзя использовать шприц, если жидкость изменила цвет или помутнела, или если в ней есть заметные хлопья или частицы.

Шаг 4. Подождите 30 мин

Положите шприц на плоскую поверхность не менее чем на 30 мин; пусть шприц нагреется до комнатной температуры.

Не нагревайте шприц.

Не подвергайте шприц прямому воздействию солнечных лучей.

Шприц нельзя хранить при комнатной температуре более 14 дней.

Шаг 5. Выбор места инъекции

Выберите место инъекции.

• Вы можете сделать инъекцию в наружную поверхность бедра или в переднюю часть живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка.
• Если инъекцию осуществляет другой человек, для инъекции также можно использовать участок кожи в верхней части плеча.

Инъекции препарата Дупиксент не следует осуществлять на участках с болезненной или поврежденной кожей, кровоподтеками или рубцами.

Шаг 6. Обработка места инъекции

• Вымойте руки.
• Протрите участок кожи, предназначенный для инъекции салфеткой, смоченной спиртом.
• Дайте коже высохнуть перед проведением инъекции.
• Не дотрагивайтесь до обработанного участка кожи руками и не дуйте на него перед проведением инъекции.

Шаг 7. Удаление колпачка иглы

Держите шприц за середину корпуса, игла должна быть направлена в сторону от Вас; снимите колпачок с иглы.

Не надевайте колпачок обратно на иглу.

Не касайтесь иглы.

Лекарственный препарат необходимо ввести сразу же после удаления колпачка иглы.

Шаг 8. Формирование складки кожи

Сформируйте складку кожи в месте инъекции, как показано на рисунке.

Шаг 9. Введение иглы

Полностью введите иглу в сформированную складку кожи под углом приблизительно 45°.

Шаг 10. Введение раствора

Ослабьте сформированную складку кожи.

Медленно и непрерывно нажимайте на шток поршня для введения всего раствора, пока шприц не опустеет.

Примечание: Вы почувствуете некоторое сопротивление. Это нормально.

Шаг 11. Завершение инъекции и извлечение иглы

Поднимите большой палец, снимая давление со штока поршня, игла будет втянута внутрь защитного колпачка для иглы, а затем удалите шприц из места инъекции.

Слегка прижмите ватный тампон или марлевую салфетку к месту инъекции, если Вы заметите кровь.

Не надевайте колпачок иглы снова на иглу.

Не растирайте кожу после инъекции.

Шаг 12. Утилизация

После использования следует поместить шприц и колпачок иглы в устойчивый к проколам контейнер.

Не надевайте колпачок иглы снова на иглу.

Храните контейнер в недоступном для детей месте.

• повышенная чувствительность к биктегравиру, тенофовира алафенамиду, эмтрицитабину или любому другому компоненту препарата;
• совместное применение с рифампицином и зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum);
• дети в возрасте до 6 лет с массой тела менее 25 кг (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции);
• период грудного вскармливания;
• пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлены);
• пациенты со значимыми сопутствующими заболеваниями печени (эффективность и безопасность не установлены);
• взрослые пациенты с тяжелой почечной недостаточностью с расчетным КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин (безопасность у данной популяции не установлена);
• взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным КК <15 мл/мин, которым не осуществляется постоянный гемодиализ (безопасность у данной популяции не установлена);
• дети с нарушением функции печени и/или почек (безопасность у данной популяции не установлена).

С осторожностью

• пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ;
• у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью), включая хронический активный гепатит;
• взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным КК <15 мл/мин, которым осуществляется постоянный гемодиализ;
• одновременно со следующими препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"):
  • лекарственные препараты, ингибирующие P-гликопротеин (P-gp) и/или белок резистентности рака молочной железы (BCRP) - верапамил, дронедарон, глекапревир/пибрентасвир;
  • антибиотики группы макролидов - азитромицин и кларитромицин;
  • пероральные противодиабетические препараты - метформин у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести.
• совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"):
  • препараты, потенциально ингибирующие изоферменты CYP3A и UGT1A1 - атазанавир;
  • антимикобактериальные препараты - рифабутин, рифапентин;
  • противосудорожные препараты - карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
  • сукральфат;
  • иммунодепрессанты - циклоспорин (для в/в применения или для приема внутрь).
• следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"):
  • антацидные лекарственные препараты, содержащие магний или алюминий, а также содержащие железо пищевые добавки или лекарственные средства, применяемые натощак;
  • лекарственные препараты, содержащие тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемые для лечения вирусного гепатита В (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
  • противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1 (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

• повышенная чувствительность к дупилумабу или любому из вспомогательных веществ препарата;
• детский возраст до 6 лет у пациентов с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения и бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения в связи с неустановленными эффективностью и безопасностью;
• детский возраст до 12 лет у пациентов с бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения в связи с неустановленной эффективностью и безопасностью.

С осторожностью

При беременности (только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода).

Сводные данные по профилю безопасности

Оценка нежелательных реакций основана на данных по безопасности по результатам всех исследований Фаз 2 и 3 с применением препарата Биктарви и полученных в пострегистрационном периоде. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях в течение 144 недель у пациентов, ранее не получавших терапию, были головная боль (5%), диарея (5%) и тошнота (4%).

Сводная таблица нежелательных реакций

Нежелательные реакции в таблице 1 перечислены согласно классам систем органов и частоте встречаемости. Категории частоты определены следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

Таблица 1. Список нежелательных реакций¹

¹ За исключением ангионевротического отека, анемии, крапивницы и синдрома Стивенса-Джонсона (см. примечания 2-5), все нежелательные реакции были выявлены в клинических исследованиях с применением препарата Биктарви . Частота возникновения определялась в клинических исследованиях Фазы 3 с применением препарата Биктарви при участии ранее не получавших лечения пациентов в течение 144 недель.

² Эта нежелательная реакция не выявлялась в клинических исследованиях с применением препаратов, содержащих эмтрицитабин + тенофовир, но обнаруживалась в клинических исследованиях или в пострегистрационном периоде при применении эмтрицитабина с другими антиретровирусными препаратами.

³ Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препаратов, содержащих эмтрицитабин.

⁴ Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препаратов, содержащих тенофовира алафенамид.

⁵ Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препарата Биктарви . Частота рассчитывалась с помощью 3/X, где Х представляет собой совокупное количество субъектов, принимавших препарат Биктарви в клинических исследованиях (N=3963).

Описание отдельных нежелательных реакций

Параметры метаболизма

Масса тела, концентрации липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться в ходе антиретровирусной терапии (см. раздел "Особые указания").

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции. Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти явления могли возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел "Особые указания").

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или при длительной кАРТ. Частота таких случаев неизвестна (см. раздел "Особые указания").

Изменения уровня креатинина в сыворотке

Обнаружено, что биктегравир повышает содержание креатинина в сыворотке крови за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина без воздействия на клубочковую фильтрацию, однако эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови возникало к 4-й неделе лечения и оставалось стабильным в течение 144 недель. В двух рандомизированных, двойных слепых клинических исследованиях медиана (Q1, Q3) уровня креатинина в сыворотке повышалась на 0.11 (0.03; 0.19) мг/дл (9.7 [2.7; 16.8] мкмоль/л), 0.11 (0.04; 0.19) мг/дл (9.7 [3.5; 16.8] мкмоль/л) и 0.12 (0.06; 0.21) мг/дл (10.6 [5.3; 18.6] мкмоль/л) к 144 неделе по сравнению с исходным уровнем в группах препарата Биктарви , абакавира/долутегравира/ламивудина и долутегравира + эмтрицитабина/тенофовира алафенамида соответственно. В клинических исследованиях не зафиксировано случаев прерывания лечения из-за развития нежелательных явлений со стороны почек в группе пациентов, принимавших Биктарви на протяжении 144 недель.

Изменения уровня билирубина

В двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях повышение уровня общего билирубина наблюдалось у 17% ранее не получавших лечения пациентов на фоне терапии препаратом Биктарви в течение 144 недель. Повышение было, как правило, 1 (12%) или 2 (4%) степени (≥1.0-2.5 × ВГН), и не было связано с нежелательными реакциями или другими лабораторными отклонениями со стороны печени. Пятеро пациентов, принимавших препарат Биктарви (1%), имели повышение уровня общего билирубина 3 степени, что было учтено, как не относящееся к исследуемому препарату. В клинических исследованиях не было случаев прерывания лечения из-за развития нежелательных явлений со стороны печени в группе Биктарви в течение 144 недель.

Другие особые группы пациентов

Пациенты с коинфекцией гепатита В и ВИЧ

У 16 взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, получавших препарат Биктарви (8 ранее не получавших лечение взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ в исследовании Фазы 3; 8 взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ с вирусной супрессией в исследовании Фазы 3), профиль безопасности препарата Биктарви был аналогичен таковому у пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1 (см. раздел "Фармакологическое действие").

Пациенты пожилого возраста

В 2 клинических исследованиях и одном специальном клиническом исследовании с включением пациентов в возрасте 65 лет и старше (оценка 86 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией в возрасте 65 лет и старше) принимало участие 111 пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые получали препарат Биктарви . У этих пациентов не наблюдалось различий в профиле безопасности препарата Биктарви .

Пациенты с нарушением функции почек

Безопасность эмтрицитабина + тенофовира алафенамида оценивалась у 55 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе и получавших эмтрицитабин + тенофовира алафенамид в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) на протяжении 96 недель в рамках открытого несравнительного клинического исследования. В ходе продолжения этого исследования 10 пациентов были переведены на препарат Биктарви на 48 недель. Дополнительных нежелательных реакций у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, в этом исследовании не было обнаружено (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Дети

Безопасность препарата Биктарви оценивалась у 50 ВИЧ-1 инфицированных пациентов с вирусологической супрессией в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела не менее 35 кг на протяжении 48 недель, а также у 50 пациентов с вирусологической супрессией в возрасте от 6 до 12 лет и с массой тела не менее 25 кг на протяжении 24 недель в ходе открытого клинического исследования Фазы 2/3. В этом исследовании профиль безопасности препарата Биктарви был схожим с таковым у взрослых. Новых нежелательных реакций или отклонений лабораторных показателей от нормы не выявлено по сравнению с таковыми у взрослых пациентов.

Атопический дерматит

Для описания частоты встречаемости нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным частоту встречаемости нежелательной реакции).

Таблица 1. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с атопическим дерматитом^a

^* Пострегистрационные данные.

^a Объединенные данные плацебо-контролируемых клинических исследований с проведением монотерапии (SOLO1, SOLO2 и исследования по подбору доз 2 фазы) и плацебо-контролируемого исследования CHRONOS с одновременным применением топических ГКС для лечения атопического дерматита; пациенты получали препарат в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели и 300 мг 1 раз в неделю с или без топических ГКС в течение 16 недель.

^b В клинических исследованиях случаи с герпетическими инфекциями (Herpes simplex) проявлялись поражениями кожи и слизистых оболочек, обычно были легкой или средней степени тяжести и не включали герпетическую экзему. О случаях герпетической экземы сообщалось отдельно, частота таких случаев была ниже у пациентов, получавших препарат Дупиксент , по сравнению с группой плацебо.

Подростки в возрасте от 12 до 17 лет

Безопасность применения препарата Дупиксент была оценена в исследовании с 250 пациентами в возрасте от 12 до 17 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения (AD-1526). Профиль безопасности в течение 16 недель был сопоставим с профилем безопасности взрослых пациентов, принимавших участие в исследованиях.

Безопасность при длительном применении препарата Дупиксент была оценена в долгосрочном открытом продолженном исследовании с участием пациентов в возрасте 12-17 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения (AD-1434). Профиль безопасности в течение 52 недель был сравним с профилем безопасности пациентов, принимавших участие в 16-недельном исследовании (AD-1526). Профиль безопасности при длительном применении препарата Дупиксент подростками соответствовал таковому у взрослых пациентов. Профиль безопасности комбинированного лечения препаратом Дупиксент в сочетании с топическими ГКС в течение 52 недель соответствует профилю его безопасности, наблюдавшемуся к 16-й неделе.

Дети в возрасте от 6 до 11 лет

Безопасность препарата Дупиксент изучали в исследовании при участии 367 пациентов в возрасте от 6 до 11 лет с тяжелым атопическим дерматитом (AD-1652). Профиль безопасности препарата Дупиксент в сочетании с топическими ГКС у этих пациентов, наблюдение за которыми вели до 16 недели включительно, оказался сопоставимым с профилем безопасности препарата в исследованиях с участием взрослых пациентов и подростков с атопическим дерматитом.

Долгосрочная безопасность препарата Дупиксент в сочетании с топическими ГКС оценивали в открытом продолженном исследовании у 368 пациентов в возрасте от 6 до 11 лет с атопическим дерматитом (AD-1434). На момент включения в исследование AD-1434 у 110 (29.9%) пациентов был среднетяжелый атопический дерматит, а у 72 (19.6%) пациентов был тяжелый атопический дерматит. Профиль безопасности препарата Дупиксент в сочетании с топическими ГКС у пациентов, наблюдение за которыми вели в течение 52 недель, был схожим с профилем безопасности, установленным на 16 неделе в исследовании AD-1652. Долгосрочный профиль безопасности препарата Дупиксент в сочетании с топическими ГКС у детей был сопоставим с таковым у взрослых пациентов и подростков с атопическим дерматитом.

Бронхиальная астма

Таблица 2. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой

* Пострегистрационные данные.

Долгосрочную безопасность препарата Дупиксент оценивали в открытом продленном исследовании с участием 2282 пациентов в возрасте от 12 лет и старше со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой (TRAVERSE). В этом исследовании наблюдение продолжалось в течение 96 недель, что составило 3169 пациенто-лет кумулятивного воздействия препарата Дупиксент . Профиль безопасности препарата Дупиксент в исследовании TRAVERSE соответствовал профилю безопасности, зарегистрированному в базовых исследованиях по лечению астмы в течение 52 недель. Не было выявлено дополнительных нежелательных реакций.

Хронический полипозный риносинусит

Таблица 3. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с хроническим полипозным риносинуситом

* Пострегистрационные данные.

Описание отдельных нежелательных реакций

Явления, связанные с конъюнктивитом и кератитом

Конъюнктивит и кератит чаще всего наблюдались у пациентов с атопическим дерматитом, получавших препарат Дупиксент . У большинства пациентов конъюнктивит или кератит разрешался полностью или частично в течение периода лечения. Среди пациентов с астмой частота конъюнктивита и кератита была низкой и сходной между группами, получавшим препарат Дупиксент и плацебо. У пациентов с хроническим полипозным риносинуситом частота конъюнктивита была низкой, хотя частота в группе, получавших препарат Дупиксент была выше, чем в группе плацебо. В программе клинических исследований у пациентов с хроническим полипозным риносинуситом не было зарегистрировано ни одного случая кератита (см. раздел "Особые указания").

Герпетическая экзема и Herpes zoster

В клинических исследованиях у пациентов с атопическим дерматитом частота герпетической экземы была схожей в группах, получающих препарат Дупиксент и в группе плацебо. По данным 16-недельных исследований монотерапии Herpes zoster был зарегистрирован в <0.1% случаев в группе, получающей Дупиксент (<1 на 100 пациенто-лет) и <1% в группе плацебо (1 на 100 пациенто-лет). В 52-недельном клиническом исследовании с одновременным применением топических ГКС (CHRONOS) Herpes zoster был зарегистрирован в 1% случаев в группе, получающей Дупиксент + топические ГКС (1 на 100 пациенто-лет) и в 2% в группе плацебо (2 на 100 пациенто-лет). В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой частота Herpes zoster была схожей в группах, получающих препарат Дупиксент или плацебо.

Гиперчувствительность

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию и сывороточную болезнь или реакциях, подобных сывороточной болезни (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Эозинофилы

У пациентов, получавших препарат Дупиксент , наблюдалось более высокое среднее начальное увеличение от исходного уровня эозинофилов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Количество эозинофилов снижалось почти до базовых уровней во время исследования. В рамках открытого продленного исследования у пациентов с бронхиальной астмой количество эозинофилов продолжало снижаться ниже исходного уровня.

Частота эозинофилии, вызванной лечением (≥500 клеток/мкл), была сходной в группах пациентов, получавших препарат Дупиксент и плацебо. Эозинофилия, вызванная лечением (≥5000 клеток/мкл), была зарегистрирована менее чем у 2% пациентов, получавших препарат Дупиксент , и менее чем у 0.5% пациентов, получавших плацебо.

Инфекции

Количество серьезных инфекций у пациентов с атопическим дерматитом, бронхиальной астмой и хроническим полипозным риносинуситом было сопоставимо у пациентов, принимавших Дупиксент и плацебо.

В первичных исследованиях безопасности клинических исследованиях пациентов с атопическим дерматитом не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или серьезных инфекций во время лечения препаратом Дупиксент по сравнению с плацебо. В 16-недельных первичных клинических исследованиях безопасности, в которых проводилась монотерапия препаратом Дупиксент , были зарегистрированы серьезные инфекции у 0.5% пациентов, получавших дупилумаб и у 1.0% пациентов, получавших плацебо. В 52-недельном исследовании CHRONOS серьезные инфекции были зарегистрированы у 0.2% пациентов, получавших препарат Дупиксент и у 0.6% пациентов, получавших плацебо.

В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или серьезных инфекций во время лечения препаратом Дупиксент по сравнению с плацебо. В 24-недельном клиническом исследовании были зарегистрированы серьезные инфекции у 1.0% пациентов, получавших дупилумаб, и у 1.1% пациентов, получавших плацебо. В 52-недельном исследовании QUEST серьезные инфекции были зарегистрированы у 1.3% пациентов, получавших дупилумаб, и у 1.4% пациентов, получавших плацебо.

В клинических исследованиях у пациентов с хроническим полипозным риносинуситом не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций. В 24-недельном клиническом исследовании серьезные инфекции были зарегистрированы у 0.7% пациентов, получавших Дупиксент и у 1.1% пациентов, получавших плацебо.

В ходе исследования SINUS-52 продолжительностью 52 недели инфекции были зарегистрированы у 1.3% пациентов, получавших дупилумаб, и у 1.3% пациентов, получавших плацебо.

Сердечно-сосудистые события

В 1-летнем плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с бронхиальной астмой (QUEST) сердечно-сосудистые тромбоэмболические события (сердечно-сосудистые смерти, нефатальные инфаркты миокарда и нефатальные инсульты) были зарегистрированы в 1 случае (0.2%) в группе пациентов, получавших Дупиксент 200 мг 1 раз в 2 недели; в 4 случаях (0.6%) в группе пациентов, получавших Дупиксент 300 мг 1 раз в 2 недели и в 2 случаях (0.3%) в группе плацебо. В 1-летнем плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с атопическим дерматитом (CHRONOS) сердечно-сосудистые тромбоэмболические события (сердечно-сосудистые смерти, нефатальные инфаркты миокарда и нефатальные инсульты) были зарегистрированы в 1 случае (0.9%) в группе пациентов, получавших Дупиксент 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС; в 0 случаев (0.0%) в группе пациентов, получавших Дупиксент 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС и в 1 случае (0.3%) в группе плацебо + топические ГКС.

Иммуногенность

Как и все белковые лекарственные препараты, препарат Дупиксент обладает потенциалом иммуногенности.

Примерно у 5% пациентов с атопическим дерматитом, бронхиальной астмой или хроническим полипозным риносинуситом, которые получали препарат Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели в течение 52 недель, отмечалось образование антител против дупилумаба (АТ); приблизительно у 2% пациентов АТ стойко сохранялись и приблизительно 2% имели нейтрализующие антитела. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов детского возраста (от 6 до 11 лет) с атопическим дерматитом, которые получали препарат Дупиксент в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели или 300 мг 1 раз в 4 недели в течение 16 недель.

Приблизительно у 16% подростков с атопическим дерматитом, получавших препарат Дупиксент в дозе 300 мг или 200 мг 1 раз в 2 недели в течение 16 недель, отмечалось образование антител к дупилумабу; приблизительно у 3% зарегистрирован стойкий ответ со стороны АТ, и приблизительно у 5% пациентов были выявлены нейтрализующие антитела.

Примерно у 9% пациентов с бронхиальной астмой, которые получали препарат Дупиксент в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели в течение 52 недель, отмечалось образование антител к дупилумабу; приблизительно у 4% АТ стойко сохранялись и приблизительно 4% имели нейтрализующие антитела.

Независимо от возраста и популяции примерно у 2-4% пациентов в группах плацебо в 52-недельных исследованиях имелись антитела к дупилумабу; приблизительно у 2% антитела устойчиво сохранялись и приблизительно 1% имел нейтрализующие антитела.

Реакция образования антител обычно не влияла на системную экспозицию, безопасность или эффективность препарата Дупиксент . Менее чем у 1% пациентов, получавших препарат Дупиксент в зарегистрированной дозе, были выявлены высокие титры антител к препарату, ассоциирующиеся со снижением его системной экспозиции и эффективности. Кроме того, у одного пациента была обнаружена сывороточная болезнь, а у другого реакция, подобная сывороточной болезни (<0.1%), ассоциировавшиеся с высокими титрами антител (см. раздел "Особые указания").

Наблюдаемая частота стойкого сохранения АТ и нейтрализующей активности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемого аналитического метода. Кроме того, наблюдаемая частота АТ-положительного статуса в анализе может зависеть от нескольких факторов, в т.ч. методики анализа, способа обработки проб, времени сбора проб, сопутствующих препаратов, а также статуса основного заболевания в каждом отдельном случае. По этим причинам сравнение частоты образования антител к дупилумабу с частотой выработки антител к другим препаратам может ввести в заблуждение.

Механизм действия

Биктегравир является ингибитором переноса цепи интегразой (ингибитор интегразы), который связывается с активным участком интегразы и блокирует этап переноса цепи в процессе интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который имеет ключевое значение в цикле репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Биктегравир обладает активностью против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ) и аналог 2’-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабина трифосфат подавляет репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к терминации цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В (ВГВ).

Тенофовира алафенамид является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ), представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2’-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки и, благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином A, тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксил, в нагрузке тенофовиром мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и макрофагов. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.

Противовирусная активность in vitro

Противовирусная активность биктегравира в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4+ Т-лимфоцитах. Значения 50% эффективной концентрации (ЭК₅₀) биктегравира находились в диапазоне от <0.05 до 6.6 нмоль. Скорректированная по белку 95% эффективная концентрация (ЭК₉₅) биктегравира составила 361 нмоль (0.162 мкг/мл) в отношении дикого типа ВИЧ-1. Биктегравир показал противовирусную активность в отношении групп ВИЧ-1 (M, N, O), в т.ч. субтипы A, B, C, D, E, F и G (ЭК₅₀ от <0.05 до 1.71 нмоль), и активность против ВИЧ-2 (ЭК₅₀ = 1.1 нмоль).

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и МКПК. Значения ЭК₅₀ эмтрицитабина находились в диапазоне от 0.0013 до 0.64 мкмоль. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении субтипов A, B, C, D, E, F и G ВИЧ-1 (ЭК₅₀ от 0.007 до 0.075 мкмоль) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК₅₀ от 0.007 до 1.5 мкмоль).

Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 подтипа В оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4+ Т-лимфоцитах. Значения ЭК₅₀ тенофовира алафенамида находились в диапазоне от 2.0 до 14.7 нмоль. Продемонстрирована активность тенофовира алафенамида в культуре клеток в отношении всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), в т.ч. в отношении субтипов A, B, C, D, E, F и G (EC₅₀ в диапазоне от 0.10 до 12.0 нмоль), и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК₅₀ в диапазоне от 0.91 до 2.63 нмоль).

Резистентность

In vitro

В культурах клеток были выделены штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к биктегравиру. В одном из выделенных штаммов обнаружены замены M50I и R263K с сокращением чувствительности к биктегравиру в 1.3, 2.2 и 2.9 раз для замен M50I, R263K и M50I+R263K, соответственно. Во втором выделенном штамме были обнаружены замены T66I и S153F со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 0.4, 1.9 и 0.5 раз для замен T66I, S153F и T66I+S153F, соответственно.

Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с заменами M184V/I в ОТ ВИЧ-1 в культуре клеток.

Замена K65R в ОТ ВИЧ-1 приводила к снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к тенофовира алафенамиду; кроме того, временно наблюдалась замена K70E в ОТ ВИЧ-1. Замена K65R приводила к слабому снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. В in vitro исследованиях отбора лекарственной резистентности к тенофовира алафенамиду развития резистентности высокого уровня при продленном культивировании обнаружено не было.

В исследованиях Фазы 3 у пациентов, получавших препарат Биктарви (как среди ранее не получавших лечения, так и среди пациентов с вирусологической супрессией), не было обнаружено ВИЧ-1 с возникшей на фоне лечения генотипической или фенотипической устойчивостью к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (n=11 с уровнем РНК ВИЧ-1 ≥200 копий/мл на момент подтвержденной вирусологической неудачи на 48-й неделе или при преждевременном прекращении приема исследуемого препарата (во всех исследованиях), или на 96-й или 144-й неделе (только у пациентов, ранее не получавших лечения). На момент включения в исследование у одного ранее не получавшего лечения пациента имелись мутации резистентности к ингибитору интегразы Q148H+G140S и уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл с 4-й по 144-ю неделю. Дополнительно, 6 пациентов имели мутацию резистентности к ингибитору интегразы T97A; у всех уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл на 144-й неделе или на последнем визите.

Перекрестная резистентность

Чувствительность к биктегравиру оценивали на 64 резистентных к ингибиторам интегразы клинических изолятах (20 с единичной заменой и 44 с 2 и более заменами). Из них все мутантные изоляты с одной и двумя мутациями с отсутствием Q148H/K/R и 10 из 24 изолятов с мутацией Q148H/K/R с дополнительными заменами резистентности ингибитора интегразы характеризовались сокращением чувствительности к биктегравиру в ≤2.5 раза; сокращение чувствительности к биктегравиру более чем в 2.5 раза было обнаружено в 14 из 24 изолятов, содержащих замены G140A/C/S и Q148H/R/K в гене интегразы. Из них в 9 из 14 изолятов имелись дополнительные мутации в регионах L74M, T97A и E138A/K. В другом исследовании сайт-специфические мутанты с мутациями G118R и T97A+G118R характеризовались снижением чувствительности к биктегравиру в 3.4 и 2.8 раза, соответственно. Значение этих данных относительно перекрестной резистентности еще предстоит установить в условиях клинической практики.

Биктегравир продемонстрировал эквивалентную противовирусную активность против 5 ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)-резистентных, 3 НИОТ-резистентных и 4 резистентных к ингибиторам протеазы ВИЧ-1 мутантных клонов по сравнению с диким штаммом.

Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрестную устойчивость к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Замены K65R и K70E приводили к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, с сохранением чувствительности к зидовудину. ВИЧ-1 с резистентностью к нескольким нуклеозидам и двойной вставочной мутацией T69S и комплексной мутацией Q151M, включающей K65R, показали сниженную чувствительность к тенофовира алафенамиду.

Механизм действия

Препарат Дупиксент является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом (IgG4), которое блокирует передачу сигналов интерлейкина-4 (ИЛ-4) и интерлейкина-13 (ИЛ-13) путем специфического связывания с IL-4Rα-субъединицей, общей для рецепторных комплексов ИЛ-4 и ИЛ-13. Препарат Дупиксент блокирует передачу сигналов ИЛ-4 через рецепторы I типа (IL-4Rα/γc) и общую передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 через рецепторы II типа (IL-4Rα/IL-13Rα). ИЛ-4 и ИЛ-13 являются ключевыми цитокинами воспаления 2 типа (в т.ч. продуцируемые и Th2-лимфоцитами), вовлеченными в патогенез атопических заболеваний.

Воспаление 2 типа играет важную роль в патогенезе многих атопических заболеваний, включая бронхиальную астму, способствует ограничению воздушного потока и увеличивает риск обострений. ИЛ-4 и ИЛ-13 выступают в качестве основных факторов воспаления 2 типа, активируя множественные типы клеток (например, тучные клетки, лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги) и индуцируя множественные медиаторы (например, иммуноглобулин Е, гистамин, эйкозаноиды, лейкотриены, хемокины и цитокины, включая эотаксин/CCL11, TARC/CCL17 и ИЛ-5), участвующие в воспалении 2 типа. Блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом у пациентов снижает концентрации многих из этих маркеров воспаления 2 типа, включая иммуноглобулин Е, периостин и множественные провоспалительные цитокины и хемокины (например, эотаксин, TARC), а также снижает уровень фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) - маркер воспаления в легких. Было показано, что блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом в гуманизированных моделях животных предотвращает последующие действия этих цитокинов и хемокинов, в т.ч. гиперплазию бокаловидных клеток, гиперреактивность гладкомышечных клеток дыхательных путей, эозинофильное воспаление в легких, другие воспалительные процессы в легких, а также предотвращает нарушение функции легких; при этом снижение выраженности эозинофильного воспаления в легких происходит независимо от нормального или повышенного уровня эозинофилов в крови.

Дупилумаб производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК в суспензионной культуре клеток яичника китайского хомячка.

Дупилумаб имеет молекулярную массу приблизительно 147 кДа.

Фармакодинамика

Атопический дерматит

В клинических исследованиях лечение препаратом Дупиксент приводило к снижению в сыворотке крови концентраций биомаркеров, связанных с цитокинами воспаления 2 типа, таких как тимус-ассоциированного регуляторного хемокина (TARC/CCL17), общего сывороточного иммуноглобулина Е и аллерген-специфического иммуноглобулина Е. Также наблюдалось снижение активности ЛДГ, биомаркера, связанного со степенью тяжести атопического дерматита и его активностью. Препарат Дупиксент уже в начале 2-й недели лечения вызывал супрессию хемокина TARC по сравнению с плацебо, с тенденцией продолжения его снижения до максимальной и устойчивой супрессии к 12-й неделе лечения.

У пациентов, получавших препарат Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели и в дозе 300 мг 1 раз в неделю, общий сывороточный иммуноглобулин Е к 52-й неделе терапии снизился на -74.8% и -73.9% (медиана изменения по сравнению с исходным уровнем), соответственно, по сравнению с -0% в группе плацебо. Аналогичные тенденции наблюдались в отношении антиген-специфических иммуноглобулинов Е, в т.ч. энтеротоксина А, специфического для золотистого стафилококка (S. aureus), аллергенов трав и деревьев.

Бронхиальная астма

В соответствии с ингибированием передачи сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13, лечение дупилумабом заметно уменьшало уровень FeNO и концентрации эотаксина-3, общего иммуноглобулина Е, аллерген-специфического иммуноглобулина Е, TARC и периостина у пациентов с бронхиальной астмой по сравнению с плацебо. Эти снижения уровней биомаркеров воспаления были сопоставимы для режимов дозирования 200 мг 1 раз в 2 недели и 300 мг 1 раз в 2 недели и были близки к максимальному подавлению через 2 недели лечения, за исключением иммуноглобулина Е, который уменьшался медленнее. Описанные эффекты были устойчивыми во время лечения.

Хронический полипозный риносинусит

У участников исследований с хроническим полипозным риносинуситом (ХПРС) на фоне лечения дупилумабом также наблюдалось снижение в моче уровня лейкотриена 4 (LTE4), маркера, связанного с активацией тучных клеток, базофилов и эозинофилов.

Клиническая эффективность

Атопический дерматит

Эффективность и безопасность препарата Дупиксент в монотерапии или в сочетании с топическими ГКС оценивали в трех основных рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях (SOLO1, SOLO2 и CHRONOS) с участием 2119 пациентов в возрасте 18 лет и старше со среднетяжелым и тяжелым течением атопического дерматита.

16-недельные исследования монотерапии (SOLO1 и SOLO2)

Показателя общей оценки исследователя (IGA) 0 или 1 ("чистая" или "почти чистая кожа") к 16-й неделе лечения в клиническом исследовании SOLO1 достигли 37.9% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, и 37.2% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в неделю, против 10.3% пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO2 - 36.1% и 36.4% против 8.5% пациентов соответственно.

Улучшение не менее чем на 75% от исходного значения по индексу тяжести и площади экземы (EASI-75) к 16-й неделе лечения в исследовании SOLO1 достигли 51.3% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, и 52.5% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в неделю, против 14.7% пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO2 - 44.2% и 48.1% против 11.9% соответственно.

Не менее чем 4-бального уменьшения зуда по пиковым значениям числовой шкалы оценки выраженности зуда NRS к 16-й неделе лечения в исследовании SOLO1 достигли 40.8% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, и 40.3% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в неделю, против 12.3% пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO2 - 36.0% и 39.0% пациентов против 9.5% соответственно. Значительно больший процент пациентов, получавших Дупиксент , достигал быстрого улучшения по шкале оценки тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо (определяемого как ≥4-балльное улучшение уже на 2-й неделе), причем процент пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжал увеличиваться в течение всего периода лечения.

Эффекты лечения в подгруппах (с распределением на подгруппы по массе тела, возрасту, полу, расе и сопутствующей терапии, в т.ч. с применением иммунодепрессантов) в исследованиях SOLO1 и SOLO2 в целом согласуются с результатами, полученными в общей исследуемой популяции.

52-недельное клиническое исследование с одновременным применением топических ГКС (CHRONOS)

IGA 0 или 1 к 16-й неделе лечения достигли 38.7% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС, и 39.2% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, против 12.4% пациентов в группе плацебо, а к 52-й неделе - 36.0% и 40.0% против 12.5% пациентов соответственно.

EASI-75 к 16-й неделе лечения достигли 68.9% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС, и 63.9% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, против 23.2% пациентов в группе плацебо + топические ГКС, а к 52-й неделе - 65.2% и 64.1% против 21.6% пациентов соответственно.

Не менее чем 4-бального улучшения по шкале тяжести зуда NRS к 16-й неделе лечения достигли 58.8% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС, и 50.8% пациентов, получавших препарат Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, против 19.7% пациентов в группе плацебо + топические ГКС, а к 52-й неделе - 51.2% и 39.0% против 12.9% пациентов соответственно. Более значительный процент пациентов, получавших препарат Дупиксент + топические ГКС, достигал быстрого улучшения по шкале тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо + топические ГКС (определяемого как > 4-балльное улучшение уже на 2-й неделе; р <0.05), причем доля пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжала увеличиваться в течение всего периода лечения.

Эффекты лечения в подгруппах (с распределением по массе тела, возрасту, полу, расе и сопутствующей терапии, в т.ч. с применением иммунодепрессантов) в исследовании CHRONOS в целом согласуются с результатами, полученными в общей исследуемой популяции.

Клиническая эффективность у пациентов, которым не рекомендовалось лечение циклоспорином

У пациентов, которым не рекомендовалось лечение циклоспорином или оно было неэффективно, монотерапия препаратом Дупиксент в обеих группах лечения, приводила к значительному улучшению признаков и симптомов атопического дерматита по сравнению с плацебо. Больший процент пациентов, получавших Дупиксент , по сравнению с группой плацебо достигал IGA 0 или 1 и снижения по сравнению с исходным значением на ≥2 балла к 16-й неделе (29.5% против 6.8%), EASI-75 к 16-й неделе (38% против 11.4%), а также снижения не менее чем на 4 балла индекса тяжести зуда от исходного значения к 16-й неделе (34.9% по сравнению с 8%) (р <0.001 для всех 3 конечных точек). Аналогичные результаты наблюдались у пациентов, получавших Дупиксент одновременно с топическими ГКС. Эффективность комбинации препарата Дупиксент + топические ГКС сохранялась до 52-й недели терапии.

Подростки в возрасте от 12 до 17 лет

Эффективность и безопасность применения препарата Дупиксент в монотерапии у пациентов оценивалась в мультицентровом, рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании (AD-1536) с участием 251 пациента в возрасте от 12 до 17 лет с атопическим дерматитом средне-тяжелого и тяжелого течения. Соответствующие пациенты, включенные в данное исследование, продемонстрировали неадекватный ответ на предварительную терапию топическими препаратами.

Пациенты получали: начальную дозу 400 мг препарата Дупиксент (2 инъекции по 200 мг) с последующим введением 200 мг каждые 2 недели для пациентов с базовой массой тела менее 60 кг или начальную дозу препарата Дупиксент 600 мг (2 инъекции по 300 мг) с последующим введением 300 мг каждые 2 недели для пациентов с базовой массой тела более 60 кг; либо начальную дозу препарата Дупиксент 600 мг (2 инъекции по 300 мг) с последующим введением 300 мг каждые 4 недели независимо от массы тела; либо плацебо.

Дупиксент вводят п/к. При необходимости контролировать недопустимые симптомы пациентам разрешалось получать скоропомощное лечение по решению исследователя. Пациенты, которые получали такое лечение, были оценены как не отвечающие на терапию препаратом Дупиксент .

В данном исследовании средний возраст пациентов составлял 14.5 лет, средний вес 59.4 кг, 41.0% пациентов были женщины, 62.5% белокожие, 15.1% азиаты и 12.0% темнокожие. В целом, 92.0% пациентов имели как минимум одно коморбидное аллергическое состояние; у 65.5% пациентов наблюдался аллергический ринит; у 53.6% пациентов была бронхиальная астма и у 68% пациентов наблюдалась пищевая аллергия.

Клинический ответ

Показателя общей оценки исследователя (IGA) 0 или 1 ("чистая" или "почти чистая кожа") к 16-й неделе лечения в исследовании AD-1526 достигли 24.4% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели (≥ 60 кг) или 200 мг 1 раз в 2 недели (< 60 кг) против 2.4% пациентов в группе плацебо.

Улучшение не менее чем на 75% от исходного значения по индексу тяжести и площади экземы (EASI-75) к 16-й неделе достигли 41.5% пациентов, получавших Дупиксент против 8.2% пациентов в группе плацебо.

Не менее чем 4-бального уменьшения зуда по пиковым значениям числовой шкалы оценки выраженности зуда (NRS) к 16-й неделе лечения в исследовании достигли 36,6 % пациентов, получавших Дупиксент , против 4.8% пациентов в группе плацебо. Значительно больший процент пациентов, получавших Дупиксент , достигал быстрого улучшения по шкале оценки тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо (определяемого как ≥ 4-балльное улучшение уже на 2-й неделе), причем процент пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжал увеличиваться в течение всего периода лечения.

Значительно большее соотношение пациентов, рандомизированных на терапию препаратом Дупиксент , достигли быстрого улучшения по шкале оценки выраженности зуда (NRS) по сравнению с плацебо (улучшение более чем в 4 раза уже на 4-й неделе; номинальное значение p <0.001) и доля пациентов, ответивших на терапию по шкале NRS, наблюдалась в сочетании с улучшением объективных признаков атопического дерматита.

Долгосрочные исследования эффективности терапии препаратом Дупиксент у пациентов подросткового возраста с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения, которые принимали участие в предыдущих клинических исследованиях препарата Дупиксент , были оценены в открытом продолженном исследовании (AD-1434). Данные в отношении эффективности, полученные в данном исследовании, предполагают, что клиническое преимущество, полученное на 16-й неделе терапии, является стабильным в течение 52 недель терапии.

Дети в возрасте от 6 до 11 лет

Эффективность и безопасность применения препарата Дупиксент у пациентов детского возраста в сочетании с топическими ГКС изучалась в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (AD-1652) с участием 367 пациентов в возрасте от 6 до 11 лет с атопическим дерматитом, характеризующимся значениями IGA ≥4 (по шкале от 0 до 4), EASI ≥21 (по шкале от 0 до 72), а также минимальной пораженной площади поверхности тела ≥15%. У подходящих пациентов, включенных в это исследование, ранее наблюдался недостаточный ответ на топические препараты. Пациентов стратифицировали в зависимости от массы тела на исходном уровне (<30 кг, ≥30 кг).

Пациенты в группе, получавшей препарат Дупиксент 1 раз в 2 недели + топические ГКС с исходной массой тела <30 кг получали начальную дозу препарата 200 мг/сут и затем по 100 мг 1 раз в 2 недели со 2 по 14 неделю, а пациенты с исходной массой тела ≥30 кг получали первоначальную дозу препарата Дупиксент 400 мг/сут и затем 200 мг 1 раз в 2 недели со 2 по 14 неделю. Пациенты в группе, получавшей препарат Дупиксент 1 раз в 4 недели + топические ГКС получали первоначальную дозу препарата 600 мг/сут и затем 300 мг 1 раз в 4 недели с 4 по 12 неделю, независимо от массы тела. Пациентам было разрешено получать резервную терапию по усмотрению исследователя. Пациенты, получавшие резервную терапию, расценивались как не отвечающие на терапию препаратом Дупиксент .

В данном исследовании средний возраст составлял 8.5 лет, средняя масса тела 29.8 кг, 50.1% пациентов были женского пола, 69.2% были белыми, 16.9% были темнокожими и 7.6% были азиатами.

В целом, 91.7% пациентов имели как минимум одно коморбидное аллергическое состояние; у 64.4% наблюдалась пищевая аллергия, у 62.7% – другие виды аллергии, у 60.2% наблюдался аллергический ринит, у 46.7% пациентов наблюдалась бронхиальная астма.

Клинический ответ

Показателя общей оценки исследователя (IGA) 0 или 1 ("чистая" или "почти чистая кожа") к 16-й неделе лечения в исследовании AD-1652 достигли 29.5% пациентов c массой тела менее 30 кг, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 4 недели, против 13.1% в группе плацебо; 39.0% пациентов с массой тела 30 и более кг, получавших Дупиксент в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели, против 9.7% в группе плацебо.

Улучшение не менее чем на 75% от исходного значения по индексу тяжести и площади экземы (EASI-75) к 16-й неделе лечения в исследовании AD-1652 достигли 75.4% пациентов c массой тела менее 30 кг, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 4 недели, против 27.9% в группе плацебо; 74.6% пациентов с массой тела 30 и более кг, получавших Дупиксент в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели, против 25.8% в группе плацебо.

Не менее чем 4-бального уменьшения зуда по пиковым значениям числовой шкалы оценки выраженности зуда (NRS) к 16-й неделе лечения в исследовании AD-1652 достигли 54.1% пациентов c массой тела менее 30 кг, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 4 недели, против 11.7% в группе плацебо; 61.4% пациентов с массой тела 30 и более кг, получавших Дупиксент в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели, против 12.9% в группе плацебо.

Значительно больший процент пациентов, получавших Дупиксент , достигал быстрого улучшения по шкале оценки тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо (определяемого как ≥ 4-балльное улучшение уже на 2-й неделе), причем процент пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжал увеличиваться в течение всего периода лечения.

Значительно больший процент пациентов, рандомизированных на терапию препаратом Дупиксент в сочетании с топическими ГКС, достиг быстрого улучшения по шкале оценки выраженности зуда (NRS) по сравнению с плацебо (улучшение ≥4 балла на 4-й неделе).

Долгосрочная эффективность терапии препаратом Дупиксент в сочетании с топическими ГКС у пациентов детского возраста с атопическим дерматитом, которые принимали участие в предшествующих клинических исследованиях препарата Дупиксент в сочетании с топическими ГКС изучалась в продолженном открытом исследовании (AD-1434). Данные по эффективности из этого исследования позволяют предположить, что клиническое улучшение, наблюдавшееся на 16 неделе, сохранялось в течение 52 недель терапии включительно.

Бронхиальная астма

Было проведено три рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследования в параллельных группах (DRI12544, QUEST и VENTURE) продолжительностью от 24 до 52 недель с участием 2888 пациентов (в возрасте 12 лет и старше). Во все три исследования пациенты были включены независимо от минимального исходного уровня эозинофилов или другого биомаркера воспаления 2 типа (например, уровня FeNO или иммуноглобулина Е).

Обострения бронхиальной астмы

В исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE оценивали частоту тяжелых обострений астмы независимо от минимального количества эозинофилов или любых других биомаркеров воспаления 2 типа (например, FeNO или иммуноглобулин Е) в начале исследования. В общей популяции, независимо от содержания эозинофилов и других биомаркеров воспаления 2 типа, у пациентов, получавших 200 или 300 мг препарата Дупиксент 1 раз в 2 недели, произошло значительное снижение частоты тяжелых обострений астмы по сравнению с группой плацебо. В исследованиях DRI12544 и QUEST частота тяжелых обострений при применении препарата Дупиксент в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели снижалась на 70% и 48%; а при применении в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели - на 70% и 46% соответственно; и на 59% в исследовании VENTURE.

В объединенном анализе исследований DRI12544 и QUEST частота тяжелых обострений, приводящих к госпитализации и/или посещениям отделений неотложной помощи, снизилась на 25.5% и 46.9% при применении препарата Дупиксент в дозах 200 мг или 300 мг 1 раз в 2 недели соответственно.

Кумулятивное среднее число тяжелых обострений было более низкое у пациентов, получавших препарат Дупиксент по сравнению с плацебо в исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE (в общей популяции и в популяции с исходным числом эозинофилов ≥150 клеток/мкл или FeNO ≥25 ppb) в течение 24- или 52-недельного периода лечения в обеих группах режимов дозирования препарата.

В исследовании QUEST у пациентов, получавших ингаляционные ГКС в средней дозе, наблюдалось сходное снижение частоты тяжелых обострений астмы по сравнению с пациентами, получавшими ингаляционные ГКС в высокой дозе.

Функция легких

Клинически значимое увеличение предбронходилатационного значения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) наблюдалось на 12-й неделе в общей популяции независимо от уровня эозинофилов или других биомаркеров воспаления 2 типа (например, FeNO или иммуноглобулин Е). В исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE, по сравнению с плацебо, большее улучшение ОФВ1 наблюдалось также у пациентов с FeNO ≥25 ppb. Улучшение ОФВ1 было одинаковым, независимо от того, получали ли пациенты ингаляционные ГКС в средней дозе, ингаляционные ГКС в высокой дозе или пероральные ГКС.

Значительные улучшения ОФВ1 наблюдались уже в течение второй недели (DRI12544, QUEST и VENTURE) после первой инъекции препарата Дупиксент в дозе как 200 мг, так и 300 мг и сохранялись в течение 24 недель (DRI12544 и VENTURE) и 52 недель (QUEST).

Скорректированная средняя разность абсолютных значений ОФВ1 была 0.20 л и 0.14 л в группах, получавших Дупиксент 200 мг 1 раз в 2 недели, по сравнению с плацебо; 0.16 и 0.13 л в группах, получавших 300 мг 1 раз в 2 недели по сравнению с плацебо, соответственно в исследованиях DRI12544 и QUEST. Соответствующее процентное изменение ОФВ1 составляло от 9.2 до 11.9% для дозы 200 мг 1 раз в 2 недели и от 9.4 до 11.7% для дозы 300 мг 1 раз в 2 недели. Скорректированная средняя разность абсолютных значений пре-бронходилатационного ОФВ1 от исходного уровня к 24-й неделе (достаточное время для достижения максимального снижения дозы пероральных ГКС) в исследовании VENTURE составила 0.22 л в группе применения препарата Дупиксент по сравнению с плацебо, что соответствовало улучшению на 15.1% по сравнению с исходным уровнем.

Кроме того, у пациентов, получавших препарат Дупиксент , значительно улучшился пост-бронходилатационный показатель ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем на 12-й и 52-й неделях по сравнению с плацебо, что указывает на то, что препарат Дупиксент улучшает фиксированную обструкцию дыхательных путей. В группе применения препарата Дупиксент в течение года наблюдения не было зарегистрировано снижения функции легких с учетом значения пост-бронходилатационного значения ОФВ1.

Снижение дозы пероральных ГКС

В исследовании VENTURE оценивалось влияние препарата Дупиксент на снижение применения поддерживающих пероральных ГКС. Исходная средняя доза пероральных кортикостероидов составляла 11.75 мг в группе плацебо и 10.75 мг в группе, получавшей препарат Дупиксент . По сравнению с плацебо, у пациентов, получавших Дупиксент , отмечалось большее снижение ежедневной дозы пероральных ГКС при сохранении контроля над астмой. Среднее общее снижение ежедневной дозы пероральных ГКС при сохранении контроля над астмой составляло 70.1% по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших Дупиксент и 41.9% в группе плацебо.

Исходы, сообщаемые пациентами

Кроме того, во всех 3 исследованиях Дупиксент обеспечил клинически значимое улучшение показателей контроля бронхиальной астмы в общей популяции по сравнению с группой плацебо, о чем свидетельствуют показатели ACQ-5 и соответствующее улучшение качества жизни, измеренное по шкале AQLQ(S). Улучшение показателей ACQ-5 и AQLQ(S) были зарегистрированы уже через 2 недели, и это улучшение сохранялось на протяжении 24 недель в исследовании DRI12544 и 52 недель в исследовании QUEST. В общей популяции исследования QUEST доля пациентов, ответивших на лечение, что выражалось в достижении минимального клинически значимого различия показателей ACQ-5 и AQLQ(S), была существенно выше к 52-й неделе в группе, получавшей обе дозы препарата Дупиксент .

Долгосрочное продленное исследование (TRAVERSE)

Долгосрочную эффективность препарата Дупиксент у 2282 взрослых и подростков со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой, и у взрослых пациентов с гормонозависимой астмой, которые принимали участие в предыдущих клинических исследованиях препарата Дупиксент , оценивали в рамках открытого продленного исследования (TRAVERSE). В данном исследовании препарата Дупиксент улучшение клинических показателей, в т.ч. снижение количества обострений и улучшение функции легких, сохранялось в течение 96 недель. У пациентов с гормонозависимой астмой, несмотря на продолжающееся снижение или отмену пероральных ГКС, отмечалось снижение количества обострений и устойчивое улучшение функции легких в течение 96 недель.

Частота тяжелых обострений в течение 96 недель составила 0.3 и 0.27; а улучшение ОФВ1 от исходного значения - 0.33 л (21.1%) и 0.42 л (27.3%) у пациентов с уровнем эозинофилов в крови ≥150 клеток/мкл и ≥300 клеток/мкл соответственно. Аналогичное сохранение эффекта наблюдалось и по параметрам ACQ-5 и AQLQ(S). Аналогичные результаты отмечались и в подгруппе пациентов, получавших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов.

Хронический полипозный риносинусит

Программа клинических исследований применения препарата при ХПРС включала два рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследования в параллельных группах (SINUS-24 и SINUS-52) с участием 724 пациентов в возрасте 18 лет и старше, получающих базисную терапию интраназальными кортикостероидами. Эти исследования включали пациентов с тяжелым течением ХПРС, несмотря на ранее проведенное хирургическое вмешательство на придаточных пазухах носа или лечение системными кортикостероидами на протяжении последних 2 лет. В ходе исследования было разрешено лечение системными кортикостероидами или хирургическое вмешательство по решению исследователя. В исследовании SINUS-24 в общей сложности 276 пациентов были рандомизированы либо в группу Дупиксент 300 мг (n=143), либо в группу плацебо (n=133), инъекции осуществляли 1 раз в 2 недели на протяжении 24 недель. В исследовании SINUS-52 в общей сложности 448 пациентов были рандомизированы либо в группу препарата Дупиксент 300 мг 1 раз в 2 недели на протяжении 52 недель (n=150), либо в группу препарата Дупиксент 300 мг 1 раз в 2 недели на протяжении 24 недель, а затем 300 мг 1 раз в 4 недели до недели 52 (n=145), либо в группу плацебо (n=153). При компьютерной томографии у всех пациентов было выявлено снижение пневматизации придаточных пазух носа, оценка проводилась по шкале Лунд-Маккея (ШЛМ) при компьютерной томографии придаточных пазух носа, при этом у 73-90% пациентов отмечалось снижение пневматизации всех придаточных пазух носа. Пациенты были стратифицированы в зависимости от наличия в анамнезе хирургических вмешательств и бронхиальной астмы/аспирин-индуцированного респираторного заболевания (АИРЗ, аспириновой астмы). Хирургическое вмешательство на придаточных пазух носа ранее выполнялось у 63% пациентов, в среднем 2.0 хирургических вмешательства, 74% участников на протяжении последних 2 лет получали системные кортикостероиды, среднее количество курсов за последние 2 года составляло 1.6. У 59% пациентов имелась сопутствующая бронхиальная астма, а у 28% - АИРЗ.

Комбинированными первичными конечными точками было изменение балла выраженности полипоза при эндоскопической риноскопии (по шкале NPS от 0 до 8 баллов) относительно исходного уровня к 24-й неделе (централизованная маскированная оценка результатов), а также изменение балла заложенности носа/назальной обструкции относительно исходного уровня к 24-й неделе (усредненный балл за 28 дней, шкала NC от 0 до 3 баллов), определяемое самим пациентом на основании ежедневных записей в дневнике. В обоих исследованиях вторичные конечные точки на 24 неделе включали изменения по сравнению с исходным уровнем таких показателей, как: балл по ШЛМ, оцененный при компьютерной томографии придаточных пазух носа (КТ ППН), количественная оценка выраженности симптомов (TSS), тест на идентификацию запахов Пенсильванского университета (UPSIT), ежедневная оценка снижения обоняния и опросник для оценки исхода болезней носа и околоносовых пазух из 22 вопросов (SNOT-22). Была выполнена обобщающая результаты двух исследований оценка уменьшения доли пациентов, которым не требовалось неотложное применение курсов системных кортикостероидов и/или хирургических вмешательств на придаточных пазухах носа, а также улучшения показателя ОФВ1 в подгруппе пациентов с бронхиальной астмой. Статистически и клинически значимая эффективность наблюдалась в отношении улучшения выраженности полипоза носа по шкале NPS на 24 неделе в SINUS-24 (скорректированная средняя разность -2.06 по сравнению с группой плацебо) и в SINUS-52 на 24 и 52 неделе с дальнейшим прогрессивным улучшением (скорректированная средняя разность -1.8 и -2.4 по сравнению с группой плацебо при терапии препаратом Дупиксент 300 мг 1 раз в 2 недели, соответственно на 24 и 52 неделях). У пациентов, получавших препарат Дупиксент , отмечалось значимое снижение заложенности носа/назальной обструкции по сравнению с плацебо на 24 неделе в SINUS-24 (скорректированная средняя разность -0.89 по сравнению с группой плацебо) и на 24 и 52 неделе в SINUS-52 (скорректированная средняя разность -0,87 и -0.98 по сравнению с группой плацебо при терапии препаратом Дупиксент 300 мг 1 раз в 2 недели, соответственно на 24 и 52 неделях). В обоих исследованиях значимое улучшение в отношении заложенности носа/назальной обструкции относительно исходного уровня по шкале NC и ежедневной оценки снижения обоняния отмечалось уже при первой оценке на 4 неделе. Значимое снижение балла по ШЛМ, оцененного при КТ ППН, наблюдалось на 24 неделе в SINUS-24 (скорректированная средняя разность -7.44 по сравнению с группой плацебо) и в SINUS-52 на 24 неделе с дальнейшим улучшением к 52 неделе (скорректированная средняя разность -5.13 и -6.94 по сравнению с группой плацебо при терапии препаратом Дупиксент 300 мг 1 раз в 2 недели, соответственно на 24 и 52 неделях). Обобщающая результаты двух исследований оценка продемонстрировала снижение доли пациентов, которым не требовалось неотложное применение курсов системных кортикостероидов, на 74%, хирургических вмешательств на придаточных пазухах носа - на 83%, при применении препарата Дупиксент по сравнению с плацебо. В подгруппе пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой отмечалось значимое улучшение показателей пред-бронходилатационного ОФВ1 на 24 неделе терапии препаратом Дупиксент вне зависимости от исходного уровня эозинофилов: скорректированная средняя разность от исходного уровня ОФВ1 на 24 неделе для дозы препарата Дупиксент 300 мг 1 раз в 2 недели составила 0.14 л против -0.07 л в группе плацебо, разность 0.21 л. Эффективность в отношении первичных конечных точек - изменения балла выраженности полипоза по шкале NPS и изменение балла заложенности носа/назальной обструкции по шкале NC относительно исходного уровня к 24-й неделе - и ключевой вторичной конечной точки (балл по ШЛМ, оцененный при КТ ППН) в подгруппах пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой или АИРЗ была схожей с общей популяцией пациентов с хроническим полипозным риносинуситом.

Биктегравир

Всасывание

После приема внутрь B/F/TAF (биктегравир/эмтрицитабин/тенофовира алафенамида фумарат, Биктарви ) C_max биктегравира в плазме достигается через 2-4 ч. По отношению к приему натощак, прием препарата B/F/TAF с пищей с умеренным (~600 ккал, 27% жира) или высоким (~800 ккал, 50% жира) содержанием жира приводил к повышению AUC биктегравира (24%). Умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат B/F/TAF может приниматься, как натощак, так и во время еды.

На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1 инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики биктегравира составляли: C_max - 6.15 мкг/мл (22.9%), AUC_tau - 102 мкг×ч/мл (26.9%), и C_trough - 2.61 мкг/мл (35.2%).

Распределение

Связывание биктегравира с белками плазмы человека in vitro составляло >99% (свободная фракция приблизительно 0.25%). Соотношение концентрации биктегравира в крови и плазме in vitro составляло 0.64.

Фармакокинетические параметры биктегравира при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 100 мг.

Метаболизм

Большая часть биктегравира в организме человека подвергается метаболизму. В исследованиях с изучением фенотипа in vitro было обнаружено, что биктегравир метаболизируется преимущественно с помощью CYP3A и UGT1A1. После однократного приема внутрь [¹⁴C]-биктегравира около 60% дозы, полученной из кала, содержали неизмененное исходное вещество, десфторгидрокси-BIC-цистеин-конъюгат, и другие второстепенные окислительные метаболиты. Тридцать пять процентов от принятой дозы было выделено из мочи и представляло собой глюкуронид биктегравира и другие второстепенные окислительные метаболиты и их конъюгаты II фазы. Почечный клиренс неизмененного исходного вещества был минимальным.

Выведение

Биктегравир выводится преимущественно за счет метаболизма в печени. Почечная экскреция неизмененного биктегравира является незначительной (около 1% от принятой дозы). Т_1/2 из плазмы составляет 17.3 ч.

Тенофовира алафенамида фумарат

Всасывание

После приема внутрь препарата B/F/TAF тенофовира алафенамид быстро абсорбируется с достижением C_max через 0.5-2 ч. По сравнению с приемом натощак, прием тенофовира алафенамида с пищей с умеренным (~600 ккал, 27% жира) или высоким (~800 ккал, 50% жира) содержанием жира приводил к повышению AUC_last на 48% и 63% соответственно. Эти умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат B/F/TAF может приниматься, как натощак, так и во время еды.

На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1 инфицированных взрослых средние (коэффициент вариации, КВ%) параметры фармакокинетики тенофовира алафенамида составляли: C_max - 0.121 мкг/мл (15.4%) и AUC_tau - 0.142 мкг×ч/мл (17.3%).

Распределение

Связывание тенофовира с белками плазмы человека in vitro составляло 0.7% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0.01-25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы человека ex vivo в образцах, полученных во время клинических исследований, составляло приблизительно 80%.

Экспозиция тенофовира алафенамида является пропорциональной дозе в диапазоне доз от 8 до 125 мг.

Метаболизм

Метаболизм является основным путем элиминации тенофовира алафенамида у человека, составляет приблизительно 80% от принятой внутрь дозы. В исследованиях in vitro было показано, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) с помощью катепсина А в МКПК (в т.ч. лимфоцитах и других клетках-мишенях ВИЧ) и макрофагах; а также с помощью карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах. In vivo, тенофовира алафенамид гидролизируется в клетках до тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита, тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях прием внутрь тенофовира алафенамида в дозе 25 мг приводил к достижению концентрации тенофовира в МКПК в 4 раза выше и в плазме на 90% ниже, чем прием внутрь тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 245 мг.

Выведение

Тенофовира алафенамид выводится из организма после его биотрансформации в тенофовир. Медиана Т_1/2 тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляет 0.51 ч и 32.37 ч соответственно. Тенофовир выводится почками, как с помощью клубочковой фильтрации, так и посредством активной канальцевой секреции. Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида является незначительной и составляет менее 1% от выводимой с мочой дозы.

Эмтрицитабин

Всасывание

После приема препарата B/F/TAF внутрь эмтрицитабин быстро абсорбируется с достижением C_max через 1.5-2 ч. Средняя абсолютная биодоступность эмтрицитабина из твердых капсул 200 мг составляла 93%. Прием пищи не влиял на системную экспозицию эмтрицитабина, и препарат B/F/TAF может приниматься, как натощак, так и во время еды.

На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1 инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики эмтрицитабина составляли: C_max - 2.13 мкг/мл (34.7%), AUC_tau - 12.3 мкг×ч/мл (29.2%), и C_trough - 0.096 мкг/мл (37.4%).

Распределение

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0.02 до 200 мкг/мл. В момент достижения C_max в плазме среднее соотношение концентраций в плазме и крови было приблизительно 1.0, а среднее соотношение концентраций в сперме и плазме составляло около 4.0.

Фармакокинетические параметры эмтрицитабина при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 200 мг.

Метаболизм

После приема [¹⁴C]-эмтрицитабина, препарат выделялся полностью с мочой (около 86%) и калом (около 14%). 13% дозы обнаруживали в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Метаболизм эмтрицитабина включает окисление его тиольной части с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (около 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-О-глюкуронида (около 4% от дозы). Новых метаболитов не было выявлено.

Выведение

Эмтрицитабин выводится, в основном, почками за счет клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Т_1/2 эмтрицитабина из плазмы составлял приблизительно 10 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Тяжелая почечная недостаточность (расчетный КК ≥15 и <30 мл/мин).

Клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах биктегравира, тенофовира алафенамида и тенофовира между здоровыми участниками исследований и пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин) в исследованиях Фазы 1 не наблюдалось. В отдельном исследовании Фазы 1 с эмтрицитабином средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) была выше (33.7 мкг×ч/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11.8 мкг×ч/мл). Безопасность препарата Биктарви не была установлена у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетный КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин).

Терминальная стадия почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин).

Экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, принимавших эмтрицитабин + тенофовира алафенамид в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) в исследовании Фазы 3b, были значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. В ходе продолжения исследования Фазы 3b, более низкая концентрация (С_through) биктегравира наблюдалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, принимавших препарат Биктарви , при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, но различие не было оценено как клинически значимое. Дополнительных нежелательных реакций у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, в этом исследовании не было обнаружено (см. раздел "Побочное действие").

Отсутствуют фармакокинетические данные для биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), не находящихся на постоянном гемодиализе. Безопасность препарата Биктарви у таких пациентов не установлена.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести клинически значимые изменения фармакокинетики биктегравира отсутствовали. У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась; тем не менее, эмтрицитабин не подвергается значительному метаболизму в печени, поэтому влияние печеночной недостаточности на его метаболизм ограничено. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида или его метаболита тенофовира.

Возраст, пол и расовая принадлежность

Фармакокинетика биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира практически не оценивалась у пациентов пожилого возраста (≥65 лет). В популяционном анализе, в котором были объединены данные, полученные в исследованиях у взрослых, не было выявлено каких-либо клинических различий, связанных с возрастом, полом или расовой принадлежностью, при оценке экспозиции биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.

Дети

Средняя концентрация С_trough биктегравира у 50 детей в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела не менее 35 кг, которые принимали препарат Биктарви в клиническом исследовании Фазы 2/3, была ниже по сравнению с взрослыми после приема препарата Биктарви , но различие не рассматривалось как клинически значимое, исходя из отношения экспозиции и ответа на лечение; экспозиции эмтрицитабина и тенофовира алафенамида фумарата у этой группы детей были схожими с таковыми у взрослых.

Средняя С_max биктегравира и экспозиции эмтрицитабина и тенофовира алафенамида (AUC и С_max), полученные у 50 детей в возрасте от 6 до 12 лет и с массой тела не менее 25 кг, которые принимали препарат Биктарви в клиническом исследовании Фазы 2/3, были выше, чем экспозиции у взрослых. Тем не менее, увеличение не рассматривалось как клинически значимое, т.к. профили безопасности у взрослых и детей были аналогичными.

Фармакокинетика дупилумаба аналогична у пациентов с атопическим дерматитом, бронхиальной астмой и хроническим полипозным риносинуситом.

Всасывание

После однократного п/к введения 75-600 мг дупилумаба медиана времени достижения C_max в сыворотке крови (T_max) составляла 3-7 дней. Абсолютная биодоступность дупилумаба после введения п/к дозы сходна между пациентами с атопическим дерматитом, бронхиальной астмой и хроническим полипозным риносинуситом и составляет 61-64% (установлена при популяционном фармакокинетическом анализе).

Введение однократной нагрузочной дозы в первый день приводит к быстрому достижению клинически эффективных концентраций в течение 2 недель.

При схеме лечения 200 мг или 300 мг 1 раз в 2 недели, начиная с нагрузочной дозы 400 мг или 600 мг, C_ss дупилумаба обычно достигаются в среднем к 16-й неделе лечения. В состоянии достижения C_ss средняя остаточная концентрация перед введением следующей дозы составляла 39 мг/л при применении 200 мг 1 раз в 2 недели и 70-80 мг/л при применении 300 мг 1 раз в 2 недели.

При еженедельном п/к введении 300 мг препарата Дупиксент , начиная с нагрузочной дозы 600 мг, C_ss обычно достигаются в среднем после 13 недель лечения. В состоянии достижения C_ss средняя остаточная концентрация перед введением следующей дозы составляла 189 мг/л.

Линейность дозы

Из-за нелинейности клиренса системная экспозиция дупилумаба, определяемая по AUC, увеличивается быстрее, непропорционально увеличению дозы после однократного п/к введения препарата в дозах от 75 мг до 600 мг.

Распределение

V_d дупилумаба составляет приблизительно 4.6 л, что указывает на его распределение главным образом в сосудистой системе.

Метаболизм

Поскольку дупилумаб является белком, специальных исследований его метаболизма не проводилось. Предполагается, что дупилумаб расщепляется до низкомолекулярных пептидов и отдельных аминокислот.

Выведение

Выведение дупилумаба осуществляется параллельно линейными и нелинейными путями. При более высоких концентрациях выведение дупилумаба осуществляется главным образом через ненасыщаемый протеолитический путь, в то время как при более низких концентрациях выведение препарата преимущественно осуществляется через нелинейное насыщаемое связывание с мишенью IL-4Rα.

После введения последней дозы в состоянии равновесной концентрации медиана времени до неопределяемых концентраций дупилумаба, составляет 9 недель при введении 200 мг 1 раз в 2 недели, 10-12 недель при введении 300 мг 1 раз в 2 недели и 13 недель при введении 300 мг 1 раз в неделю.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол пациента не влиял на фармакокинетические показатели препарата Дупиксент .

Возраст пациентов не влиял на фармакокинетические показатели препарата Дупиксент .

Пациенты пожилого возраста. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей возраст пациентов не влиял на эффективность и безопасность препарата Дупиксент .

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность препарата Дупиксент были установлены у пациентов в возрасте 6 лет и старше со среднетяжелым и тяжелым атопическим дерматитом. Безопасность и эффективность у детей, подростков и взрослых были сопоставимы. Безопасность и эффективность у детей в возрасте младше 6 лет с атопическим дерматитом не изучена.

Бронхиальная астма. Долгосрочную безопасность и эффективность препарата Дупиксент оценивали у 89 пациентов подросткового возраста со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой, которые были включены в открытое продленное исследование (TRAVERSE). В исследовании наблюдение продолжалось в течение 96 недель, что составило 99 пациенто-лет кумулятивного воздействия препарата Дупиксент . Профиль безопасности препарата Дупиксент в исследовании TRAVERSE соответствовал профилю безопасности, зарегистрированному в базовых исследованиях по лечению астмы в течение 52 недель терапии. Дополнительных нежелательных реакций выявлено не было. В этом исследовании клиническая польза препарата Дупиксент , включая уменьшение количества обострений и улучшение функции легких, наблюдаемое в базовых исследованиях лечения пациентов с астмой, сохранялась до 96-й недели.

Безопасность и эффективность препарата у детей младше 12 лет с бронхиальной астмой не изучалась. Профиль нежелательных реакций у подростков сопоставим с таковым у взрослых (см. раздел "Побочное действие").

Хронический полипозный риносинусит. Обычно хронический полипозный риносинусит не встречается у детей. Фармакокинетика дупилумаба не изучалась у детей (пациентов младше 18 лет) с хроническим полипозным риносинуситом.

Расовая принадлежность. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа расовая принадлежность не влияла на фармакокинетические показатели препарата Дупиксент .

Печеночная недостаточность. Дупилумаб представляет собой моноклональное антитело, поэтому не ожидается, что он подвергается значительной печеночной элиминации. Клинические исследования для оценки влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику дупилумаба не проводились.

Почечная недостаточность. Дупилумаб представляет собой моноклональное антитело, поэтому не ожидается, что он подвергается значительной почечной элиминации. Клинические исследования для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику дупилумаба не проводились. Результаты популяционных фармакокинетических анализов показали, что нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести существенным образом не влияет на системную экспозицию дупилумаба. Нет данных о применении дупилумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Масса тела. Не требуется коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела для пациентов с бронхиальной астмой в возрасте старше 12 лет и взрослых пациентов с атопическим дерматитом.

Для пациентов в возрасте 6-17 лет с атопическим дерматитом рекомендованная доза 300 мг каждые 4 недели (с массой тела 15-<30 кг), 200 мг каждые 2 недели (с массой тела 30-<60 кг) и 300 мг каждые две недели (с массой тела более 60 кг).

Беременность

На сегодняшний день отсутствуют или имеются ограниченные данные (менее чем 300 сообщений об исходах беременности) о применении биктегравира или тенофовира алафенамида у беременных. Большое количество данных по беременным женщинам (более 1000 исходов) демонстрирует отсутствие врожденных пороков или токсических явлений у плода/новорожденного, связанных с применением эмтрицитабина.

В исследованиях на животных не было выявлено прямых или косвенных вредных эффектов эмтрицитабина в отношении фертильности, беременности, развития плода, родов и постнатального развития. В исследованиях на животных с раздельным применением биктегравира и тенофовира алафенамида не было обнаружено признаков вредного воздействия препаратов на параметры фертильности, беременности или развития плода.

Препарат Биктарви следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Сведения о том, выделяются ли биктегравир или тенофовира алафенамид с грудным молоком, отсутствуют. Эмтрицитабин выделяется с грудным молоком. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что биктегравир определяли в плазме новорожденных крыс, вероятно, из-за его присутствия в молоке, без влияния на состояние крысят. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что тенофовир выделяется с грудным молоком.

На сегодняшний день недостаточно информации относительно влияния всех компонентов препарата Биктарви на новорожденных/детей раннего возраста, в связи с этим, препарат Биктарви противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Во избежание вертикальной передачи ВИЧ младенцу ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание ни при каких обстоятельствах.

Влияние на репродуктивную функцию

Данные о влиянии препарата Биктарви на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных влияние биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида на спаривание или показатели фертильности отсутствовало.

Беременность

Имеются лишь ограниченные данные по применению дупилумаба у беременных женщин. В исследованиях, проведенных на животных, прямых и косвенных неблагоприятных эффектов в отношении репродуктивной токсичности не обнаружено. Препарат Дупиксент можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, экскретируется ли дупилумаб с грудным молоком человека. С учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимущества дальнейшего применения препарата для матери следует принять решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата Дупиксент в течение периода грудного вскармливания.

Противопоказания: детский возраст до 6 лет у пациентов с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения и бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения в связи с неустановленными эффективностью и безопасностью; детский возраст до 12 лет у пациентов с бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения в связи с неустановленной эффективностью и безопасностью.

Несмотря на то, что доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии значительно снижает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключить нельзя. Необходимо принимать меры предосторожности для предупреждения передачи согласно местным рекомендациям.

Пациенты с сочетанной инфекцией, обусловленной ВИЧ и вирусом гепатита В или С

Получающие антиретровирусную терапию пациенты с хроническим гепатитом В или С подвергаются повышенному риску тяжелых или потенциально приводящих к летальному исходу неблагоприятных реакций со стороны печени.

Данные относительно безопасности и эффективности препарата Биктарви у пациентов с сочетанной инфекцией, вызванной ВИЧ-1 и вирусом гепатита С (ВГС), ограничены.

Препарат Биктарви содержит тенофовира алафенамид, который обладает активностью против вируса гепатита В (ВГВ).

Прерывание терапии препаратом Биктарви у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, прервавших прием препарата Биктарви , при помощи последующего как клинического, так и лабораторного наблюдения в течение хотя бы нескольких месяцев после отмены лечения.

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность препарата Биктарви у пациентов со значимыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены.

Пациенты с уже имеющейся печеночной дисфункцией, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени в процессе комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) и должны находиться под наблюдением согласно общепринятой практике. В случае появления признаков обострения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть прерывание или приостановление лечения.

Масса тела и метаболические параметры

В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, уровня липидов и концентрации глюкозы в крови. Эти изменения могут частично быть связаны с борьбой с заболеванием и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения, тогда как убедительные доказательства, связывающие набор массы тела с какой-либо особой схемой лечения, отсутствуют. Для контроля содержания липидов и глюкозы в крови следует обращаться к рекомендациям по лечению ВИЧ. Расстройства липидного обмена необходимо лечить принятыми в клинической практике методами.

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного действия

Аналоги нуклеозидов/нуклеотидов могут оказывать воздействие на митохондриальную функцию в различной степени, что наиболее ярко выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; это главным образом касается схем лечения, включающих зидовудин. К основным описанным побочным реакциям относятся гематологические заболевания (анемия, нейтропения) и метаболические расстройства (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти осложнения зачастую носят временный характер. Изредка регистрируются неврологические нарушения с поздним началом (гипертония, судороги, аномальное поведение). Носят ли неврологические нарушения такого рода временный или стойкий характер, в настоящее время неизвестно. Полученные данные необходимо принимать во внимание для каждого подвергавшегося в утробе воздействию нуклеозидных/нуклеотидных аналогов ребенка, у которого обнаруживаются серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера. Полученные данные не затрагивают действующие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и вызывать тяжелые клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Соответствующие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и вызванную Pneumocystis jirovecii пневмонию. Любые воспалительные симптомы нужно оценивать и назначать лечение при необходимости.

Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоимунные гепатиты) на фоне восстановления иммунитета, однако отмеченное время начала заболевания сильно отличалось, и эти случаи могли возникать через много месяцев после начала лечения.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих препарат Биктарви или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и прочие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с сопутствующими ВИЧ заболеваниями.

Остеонекроз

Хотя этиология заболевания считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженную иммуносупрессию, повышенный ИМТ), сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долговременном применении кАРТ. Пациентам необходимо порекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они почувствуют боль и ломоту в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении.

Нефротоксичность

Нельзя исключать потенциальный риск развития нефротоксичности в результате длительного воздействия низких уровней тенофовира при применении тенофовира алафенамида.

Взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на постоянном гемодиализе

В основном, следует избегать применения препарата Биктарви в данной популяции, хотя он может применяться у взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск (см. раздел "Режим дозирования"). В исследовании эмтрицитабина + тенофовира алафенамида в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) у инфицированных ВИЧ-1 взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, эффективность сохранялась на протяжении 96 недель, при этом экспозиция эмтрицитабина была значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Эффективность также сохранялась в ходе продолжения этого исследования, в котором 10 пациентов были переведены на препарат Биктарви на 48 недель. Несмотря на то, что дополнительных нежелательных реакций не было обнаружено, значение повышения экспозиции эмтрицитабина остается неясным (см. разделы "Фармакокинетика" и "Побочное действие").

Назначение совместно с другими лекарственными препаратами

Препарат Биктарви не следует применять натощак одновременно с антацидными препаратами, содержащими магний или алюминий, или с пищевыми добавками или лекарственными средствами, в состав которых входит железо. Препарат Биктарви следует принимать не менее чем за 2 ч до или во время еды через 2 ч после приема антацидных препаратов, содержащих магний и/или алюминий. Препарат Биктарви следует принимать не менее чем за 2 ч до приема пищевых добавок или лекарственных средств, содержащих железо, или во время еды (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Некоторые лекарственные препараты не рекомендуется применять одновременно с препаратом Биктарви : атазанавир, карбамазепин, циклоспорин (для в/в применения или приема внутрь), окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифапентин, сукральфат.

Препарат Биктарви не следует назначать одновременно с другими антиретровирусными препаратами.

Вспомогательные вещества

Препарат Биктарви содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке, т.е. практически не содержит натрия.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата Биктарви были подтверждены для лечения ВИЧ-1 инфекции у детей в возрасте от 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг.

Применение препарата Биктарви у детей в возрасте от 6 до 18 лет с массой тела не менее 25 кг оценивалось в ходе исследований у взрослых, а также в ходе открытого клинического исследования Фазы 2/3 у 50 детей с вирусологической супрессией в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 35 кг, принимавших препарат Биктарви в течение 48 недель, и у 50 детей с вирусологической супрессией в возрасте от 6 до 12 лет с массой тела не менее 25 кг, принимавших препарат Биктарви в течение 24 недель. Показатели безопасности и эффективности препарата Биктарви у данных групп пациентов были схожи с таковыми у взрослых. Клинически значимых различий в экспозиции компонентов препарата Биктарви не выявлено (см. разделы "Фармакокинетика" и "Побочное действие").

Безопасность и эффективность препарата Биктарви у детей возрасте до 6 лет с массой тела менее 25 кг не установлены.

Безопасность и эффективность препарата Биктарви у детей с нарушениями функции печени и/или почек не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует проинформировать о возможном возникновении головокружения на фоне применения компонентов препарата Биктарви (см. раздел "Побочное действие").

Гиперчувствительность

При возникновении системной реакции гиперчувствительности лечение препаратом Дупиксент должно быть немедленно прекращено, и начата соответствующая терапия.

В клинических исследованиях при применении препарата Дупиксент при атопическом дерматите сообщалось об одном случае развития реакции, подобной сывороточной болезни, и одном случае развития сывороточной болезни после введения препарата (обе нежелательные реакции расценивались как серьезные). В исследовании при применении препарата при бронхиальной астме сообщалось об одном случае развития анафилаксии после введения препарата Дупиксент (см. раздел "Побочное действие").

Конъюнктивит и явления, связанные с кератитом

Конъюнктивит и явления, связанные кератитом, чаще встречались у пациентов с атопическим дерматитом, получавших препарат Дупиксент . У некоторых пациентов наблюдалось нарушение зрения (например, затуманенное зрение), связанное с конъюнктивитом или кератитом (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты должны сообщать о первом появлении или ухудшении симптомов со стороны глаз своему лечащему врачу. Пациенты, получающие лечение препаратом Дупиксент , у которых развивался конъюнктивит, не проходящий после стандартного лечения, или признаки и симптомы кератита, должны пройти соответствующее офтальмологическое обследование (см. раздел "Побочное действие").

Эозинофильные состояния

У пациентов с бронхиальной астмой может развиться серьезная системная эозинофилия, иногда в виде клинических признаков эозинофильной пневмонии или васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, которые часто лечатся системными кортикостероидами. Эти события, как правило, но не всегда, могут быть связаны с сокращением приема пероральных кортикостероидов. Врачи должны быть внимательны к васкулитной сыпи, ухудшающимся легочным симптомам, сердечным осложнениям и/или нейропатии, возникающим у их пациентов с эозинофилией. Сообщалось о случаях эозинофильной пневмонии и васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, при применении препарата Дупиксент у взрослых пациентов, которые участвовали в клиническом исследовании препарата при бронхиальной астме. Связь между применением препарата Дупиксент и этими состояниями не была установлена.

Симптомы обострения бронхиальной астмы или ухудшающееся состояние

Препарат Дупиксент не следует назначать для лечения симптомов остро возникшего ухудшения или обострений астмы. Препарат Дупиксент не применяется для лечения острого бронхоспазма или астматического статуса.

Снижение дозы ГКС

Не следует резко прерывать применение системных, местных или ингаляционных ГКС после начала терапии препаратом Дупиксент . Сокращение дозы ГКС, при необходимости, должно быть постепенным и должно выполняться под непосредственным наблюдением врача. Уменьшение дозы ГКС может сопровождаться системными симптомами отмены и/или манифестацией состояний, которые ранее не проявлялись из-за системной терапии ГКС.

Гельминтозы (глистные инвазии)

Пациенты с обнаруженным гельминтозом не включались в клинические исследования. Неизвестно, может ли препарат Дупиксент повлиять на иммунный ответ при гельминтозах. Необходимо провести лечение пациентов с имеющимся гельминтозом перед тем, как начинать лечение препаратом Дупиксент . Если во время лечения препаратом Дупиксент пациент заражается гельминтозом, а антигельминтные препараты оказываются неэффективными, следует прекратить лечение препаратом Дупиксент до излечения паразитарного заболевания.

Сопутствующие атопические заболевания

Пациентам с атопическим дерматитом или ХПРС и с сопутствующей бронхиальной астмой следует рекомендовать не изменять своего лечения, не проконсультировавшись с лечащим врачом. Прекращая лечение препаратом Дупиксент , следует принимать во внимание возможные эффекты на течение других атопических заболеваний.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Дупиксент не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Исследования взаимодействия препарата Биктарви с другими лекарственными средствами проводили только с участием взрослых людей.

Биктарви не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, для лечения инфекции ВГВ.

Биктегравир

Биктегравир метаболизируется под действием цитохрома CYP3A и UGT1A1. Одновременное применение биктегравира и лекарственных средств, потенциально индуцирующих как CYP3A, так и UGT1A1, таких, как рифампицин или зверобой продырявленный, может привести к существенному снижению концентрации биктегравира в плазме, что может сопровождаться снижением терапевтического эффекта препарата Биктарви и развитием резистентности к нему, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Одновременное применение биктегравира с лекарственными препаратами, потенциально подавляющими как CYP3A, так и UGT1A1, такими, как атазанавир, может привести к значительному повышению концентрации биктегравира в плазме. В связи с этим одновременное назначение не рекомендуется.

Биктегравир является субстратом как P-gp, так и BCRP. Клиническое значение этого свойства неизвестно. В связи с этим следует с осторожностью применять биктегравир с препаратами, которые подавляют P-gp и/или BCRP (например, антибиотиками группы макролидов, циклоспорином, верапамилом, дронедароном, глекапревиром/пибрентасвиром) (см. также приведенную ниже таблицу 2).

Биктегравир подавляет транспортер органических катионов 2 (ОСТ2) и транспортер множественной резистентности и выведения токсинов 1 (MATE1) in vitro. Одновременное применение препарата Биктарви с субстратом OCT2 и MATE1 метформином не приводит к клинически значимому повышению экспозиции метформина. Препарат Биктарви можно назначать одновременно с субстратами OCT2 и MATE1.

Биктегравир не является ни ингибитором, ни индуктором CYP in vivo.

Эмтрицитабин

Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетического взаимодействия между препаратами показали, что вероятность опосредованного цитохромом CYP взаимодействия эмтрицитабина с другими лекарственными препаратами является низкой.

Совместное применение эмтрицитабина с лекарственными препаратами, которые выводятся путем активной канальцевой секреции, может повышать концентрации эмтрицитабина и/или совместно принимаемого лекарственного препарата. Лекарственные препараты, снижающие функцию почек, могут увеличивать концентрации эмтрицитабина.

Тенофовира алафенамид

Тенофовира алафенамид переносится P-gp и BCRP. Одновременное применение препарата Биктарви с лекарственными препаратами, оказывающими выраженное влияние на активность P-gp и BCRP, может привести к изменению абсорбции тенофовира алафенамида. Ожидается, что лекарственные препараты, которые стимулируют активность P-gp (например, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), будут снижать абсорбцию тенофовира алафенамида, что может привести к потере терапевтического эффекта препарата Биктарви и развитию резистентности к нему. Одновременное применение препарата Биктарви с другими лекарственными препаратами, которые подавляют активность P-gp и BCRP, может привести к повышению абсорбции и концентрации в плазме тенофовира алафенамида.

Тенофовира алафенамид не является ингибитором или индуктором CYP3A in vivo.

Другие взаимодействия

Взаимодействие между препаратом Биктарви или его отдельными компонентами и применяемыми одновременно лекарственными препаратами представлено в таблице 2 (повышение обозначено символом "↑", снижение - символом "↓", а отсутствие изменений - символом "↔"; границы отсутствия эффекта находятся в диапазоне 70-143%).

Таблица 2. Взаимодействие между препаратом Биктарви или его отдельными компонентами и другими лекарственными препаратами

¹ Это исследование было выполнено с применением биктегравира 75 мг однократно.

² Это исследование было выполнено с применением биктегравира/тенофовира алафенамида/эмтрицитабина 75/25/200 мг 1 раз/сут.

³ Исследование, выполненное с дополнительным применением 100 мг воксилапревира для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у ВИЧ-инфицированных пациентов.

⁴ Это исследование было выполнено с применением эмтрицитабина/тенофовира алафенамида 200/25 мг 1 раз/сут.

⁵ Антацидный препарат с максимальной активностью содержал 80 мг алюминия гидроксида, 80 мг магния гидроксида и 8 мг симетикона на 1 мл.

⁶ Это исследование было выполнено с применением кобистата/тенофовира алафенамида/элвитегравира/эмтрицитабина 150/10/150/200/ мг 1 раз/сут.

На основании результатов исследований межлекарственного взаимодействия, проведенных с применением препарата Биктарви или компонентов препарата Биктарви , не было выявлено и не ожидалось никакого клинически значимого межлекарственного взаимодействия между компонентами препарата Биктарви и следующими лекарственными препаратами: амлодипин, аторвастатин, бупренорфин, дроспиренон, фамцикловир, фамотидин, флутиказон, метадон, налоксон, норбупренорфин, омепразол или розувастатин.

Живые вакцины

Применение препарата Дупиксент с живыми вакцинами не изучалось. Во время лечения препаратом Дупиксент не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Неживые (инактивированные) вакцины

Иммунные реакции на вакцинацию изучались в исследовании, в котором пациенты с атопическим дерматитом получали еженедельно препарат Дупиксент в дозе 300 мг в течение 16 недель. После 12 недель терапии дупилумабом пациентов вакцинировали вакциной Tdap (Т-клеточно-зависимая, Adacel ) и менингококковой полисахаридной вакциной (Т-клеточно-независимая, Menomune ) и оценивали иммунные реакции по истечении 4 недель. У пациентов, получавших как дупилумаб, так и плацебо, реакции с образованием антител к противостолбнячной и менингококковой полисахаридной вакцинам были сходными. В этом исследовании не было обнаружено нежелательных взаимодействий между любой из этих неживых вакцин и дупилумабом.

Взаимодействие с субстратами изоферментов CYP450

В клиническом исследовании, проведенном у пациентов с атопическим дерматитом, оценивались эффекты дупилумаба на фармакокинетику субстратов изоферментов CYP. Данные, полученные в этом исследовании, не указывают на клинически значимое влияние дупилумаба на активность изоферментов CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2C9.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами для лечения бронхиальной астмы

Влияние дупилумаба на фармакокинетику одновременно назначаемых препаратов не ожидается. Данные, полученные на основании популяционного анализа, не указывают на влияние одновременно назначаемых препаратов на фармакокинетику дупилумаба у пациентов со среднетяжелым или тяжелым течением бронхиальной астмы.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности (см. раздел "Побочное действие"). Лечение передозировки препарата Биктарви включает в себя общие поддерживающие меры, в т.ч. контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Специальный антидот в случае передозировки препарата Биктарви отсутствует. Биктегравир обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет в значительной степени выведен путем гемодиализа или перитонеального диализа. Эмтрицитабин можно удалить посредством гемодиализа, который выводит приблизительно 30% дозы эмтрицитабина за период диализа длительностью 3 ч, если он начат в пределах 1.5 ч после приема эмтрицитабина. Тенофовир эффективно удаляется путем гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Неизвестно, можно ли удалить эмтрицитабин или тенофовир с помощью перитонеального диализа.

В клинических исследованиях не было выявлено проблем, связанных с безопасностью, при однократном в/в введении в дозах до 12 мг/кг.

Лечение: специфического антидота при передозировке препаратом Дупиксент не существует. В случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков и симптомов нежелательных явлений и незамедлительно назначать соответствующее симптоматическое лечение.