Биматан и Фозинап

Открытоугольная глаукома и офтальмогипертензия у взрослых (в качестве монотерапии или в сочетании с бета-адреноблокаторами).

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Рекомендуемая доза - одна капля препарата биматопроста в пораженный (ые) глаз (а) 1 раз/сут вечером. Не превышать рекомендуемую дозу.

При применении более одного офтальмологического препарата для местного применения необходимо соблюдать интервал 5 мин между введением каждого из них.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости.

Дозу устанавливают индивидуально.

При артериальной гипертензии рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг 1 раз/сут. Дозу следует подбирать в зависимости от динамики снижения АД. Дозы варьируют от 10 до 40 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза составляет 40 мг.

При хронической сердечной недостаточности рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг (1/2 таб. по 10 мг) 1 или 2 раза/сут. Максимальная суточная доза составляет 40 мг/сут.

Пациентам с нарушениями функции почек и/или печени, а также пациентам пожилого возраста коррекция режима дозирования не требуется.

Повышенная чувствительность к биматопросту; возраст до 18 лет.

• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• ангионевротический отек при применении других ингибиторов АПФ (в анамнезе);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• повышенная чувствительность к фозиноприлу и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности; гипонатриемии (риск дегидратации, артериальной гипотензии, хронической почечной недостаточности); двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки; аортальном стенозе; состоянии после трансплантации почки; при десенсибилизации; системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. системной красной волчанке, склеродермии) вследствие повышения риска развития нейтропении или агранулоцитоза; при гемодиализе; при цереброваскулярных заболеваниях (в т.ч. недостаточности мозгового кровообращения); ИБС; хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса по классификации NYHA; сахарном диабете; угнетении костномозгового кроветворения; гиперкалиемии; подагре; соблюдении диеты с ограничением соли; состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота, предшествующее лечение диуретиками); у пожилых пациентов.

Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить частоту на основе имеющихся данных).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение.

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивальная инъекция, зуд в глазах, рост ресниц; часто - поверхностный точечный кератит, эрозия роговицы, жжение в глазах, раздражение глаз, аллергический конъюнктивит, блефарит, снижение остроты зрения, астенопия, отек конъюнктивы, ощущение инородного тела в глазу, сухость глаза, боль в глазах, светобоязнь, слезотечение, выделения из глаз, нарушение зрения, усиление пигментации радужной оболочки, потемнение ресниц; нечасто - геморрагические нарушения со стороны сетчатки, увеит, кистоидный макулярный отек, ирит, блефароспазм, ретракция века, периорбитальная эритема; частота неизвестна - энофтальм. В очень редких случаях отмечалась кальцификация роговицы при применении фосфатсодержащих глазных капель пациентами с сопутствующим значительным повреждением роговицы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - отклонение от нормы биохимических показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - гирсутизм.

Общие реакции: нечасто - астения.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: инсульт, ишемия сосудов головного мозга, головокружение, головная боль, слабость, нарушение памяти; при применении в высоких дозах - бессонница, тревожность, депрессия, спутанность сознания, сонливость, парестезии.

Со стороны органов чувств: нарушения слуха и зрения, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, коллапс, тахикардия, ощущение сердцебиения, аритмии, стенокардия, инфаркт миокарда, "приливы" крови к коже лица, обморок, остановка сердца.

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, легочные инфильтраты, бронхоспазм, одышка, ринорея, фарингит, дисфония, носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, кишечная непроходимость, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, абдоминальные боли, рвота, запор, анорексия, стоматит, глоссит, дисфагия, метеоризм, нарушение аппетита, изменение массы тела, сухость во рту; отек слизистой оболочки кишечника (очень редко).

Со стороны мочевыделительной системы: развитие или усугубление симптомов хронической почечной недостаточности, протеинурия.

Со стороны органов кроветворения: лимфаденит.

Со стороны костно-мышечной системы: артрит.

Со стороны обмена веществ: подагра.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, гиперкалиемия, гипонатриемия; снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, повышение СОЭ, лейкопения, нейтропения, эозинофилия.

Влияние на плод: нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактуры конечностей, гипоплазия легких.

Противоглаукомное средство. Биматопрост - синтетический простамид, структурно связанный с простагландином F2α, который не действует через известные рецепторы простагландина. Биматопрост селективно имитирует эффекты недавно открытых биосинтезированных веществ, простамидов. Однако структура рецепторов простамида пока не была идентифицирована.

Снижает внутриглазное давление за счет увеличения оттока водянистой влаги через трабекулярную сеть и увеличения увеосклерального оттока.

Снижение внутриглазного давления начинается примерно через 4 ч после первого введения, максимальный эффект достигается примерно через 8-12 ч. Эффект длится в течение по крайней мере 24 ч.

По данным клинических исследований, не отмечено значимого влияния биматопроста на ЧСС и АД.

Ингибитор АПФ. Оказывает гипотензивное, вазодилатирующее, диуретическое и калийсберегающее действие. Фозиноприл препятствует превращению ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, в результате этого вазопрессорная активность и секреция альдостерона снижаются, что может приводить к незначительному повышению содержания ионов калия в сыворотке крови с одновременной потерей организмом ионов натрия и жидкости. В результате снижаются ОПСС и системное АД. Подавляет синтез альдостерона, ингибирует тканевые АПФ.

Фозиноприл угнетает метаболическую деградацию брадикинина, обладающего мощным вазопрессорным действием; за счет этого антигипертензивное действие препарата может усиливаться.

Снижение АД не сопровождается изменением ОЦК, мозгового и почечного кровотока, кровоснабжения внутренних органов, скелетных мышц, кожи, рефлекторной активности миокарда. При артериальной гипертензии и гипертрофии левого желудочка лечение приводит к снижению массы левого желудочка и уменьшению толщины межжелудочковой перегородки. Длительная терапия не приводит к метаболическим нарушениям. После приема внутрь гипотензивный эффект развивается в течение 1 ч, достигает максимума через 3-6 ч и сохраняется в течение 24 ч.

При хронической сердечной недостаточности положительные эффекты фозиноприла достигаются главным образом за счет подавления активности ренин-альдостероновой системы. Ингибирование АПФ приводит к снижению как преднагрузки, так и постнагрузки на миокард.

Фозиноприл способствует повышению толерантности к физической нагрузке, снижению тяжести течения хронической сердечной недостаточности.

Биматопрост хорошо проникает в роговицу и склеру человека in vitro. После инстилляции взрослым системная экспозиция биматопроста очень мала, накопления активного вещества не отмечено. После введения одной капли препарата в оба глаза 1 раз/сут в течение 2 недель концентрация в крови достигла максимума через 10 мин после введения дозы, а в течение 1.5 ч этот показатель оказался ниже уровня определения (0.025 нг/мл). Средние значения С_max и AUC_{0-24 ч} были примерно одинаковыми на 7 и 14 день - примерно 0.08 нг/мл и 0.09 нг×ч/мл соответственно, это указывает на то, что C_ss биматопроста была достигнута в течение 1 недели инстилляции. Биматопрост умеренно распределяется в тканях организма, а V_d в равновесном состоянии - 0.67 л/кг. В крови человека биматопрост находится в основном в плазме. Связывание биматопроста с белками плазмы составляет около 88%. Биматопрост достигает системного кровотока, в основном, в неизмененном виде. Затем происходит окисление, N-деэтилирование и глюкуронизация с образованием ряда метаболитов.

Биматопрост выводится в основном почками. До 67% дозы, введенным в/в здоровым взрослым добровольцам выводилось из организма с мочой, 25% - с калом. T_1/2 после в/в введения составил приблизительно 45 мин, общий клиренс из крови составил 1.5 л/ч/кг.

Всасывание

После приема внутрь абсорбция из ЖКТ составляет около 30-40%. Степень абсорбции не зависит от приема пищи, но скорость всасывания может быть замедлена. Время достижения C_max фозиноприлата в плазме крови составляет 3 ч и не зависит от принятой дозы.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - более 95%. Фозиноприлат имеет относительно малый V_d и в незначительной степени связан с клеточными компонентами крови. Не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Метаболизм фозиноприла под действием ферментов с образованием фозиноприлата происходит главным образом в печени и в слизистой оболочке ЖКТ.

Выведение

Фозиноприл выводится из организма в равной степени почками и через печень. При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек и печени T_1/2 фозиноприлата составляет около 11.5 ч. При хронической сердечной недостаточности T_1/2 составляет 14 ч.

Отсутствуют данные клинических исследований применения биматопроста при беременности. Применение биматопроста при беременности не рекомендуется, за исключением случаев наличия строгих показаний.

По данным доклинических исследований на животных показана репродуктивная токсичность при применении бимаптопроста в высоких, токсичных для организма матери дозах.

Неизвестно, выделяется ли биматопрост с грудным молоком у человека. В исследованиях на животных показано, что биматопрост выделяется с грудным молоком. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или продолжении/прекращении лечения биматопростом следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу от терапии для матери.

Фозинап противопоказан к применению при беременности. Применение препарата во II и III триместрах беременности вызывает повреждение или гибель развивающегося плода. За новорожденными, матери которых принимали ингибиторы АПФ при беременности, рекомендуется проводить тщательное наблюдение для своевременного выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Поскольку фозиноприлат выделяется с грудным молоком, при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Необходима осторожность при применении препаратов биматопроста для лечения пациентов с известными факторами риска макулярного отека (например, у пациентов с афакией, у пациентов с артифакией и разрывом задней капсулы хрусталика); у пациентов с тяжелыми глазными инфекциями в анамнезе (например, вызванными вирусом простого герпеса) или иритом/увеитом.

Отсутствует опыт применения биматопроста у пациентов с сопутствующими нарушениями функции внешнего дыхания, что требует соблюдения осторожности у таких пациентов. При проведении клинических исследований у пациентов с нарушениями функции внешнего дыхания не было отмечено никакого существенного неблагоприятного воздействия на дыхательную систему.

Не изучалось воздействие биматопроста на пациентов с AV-блокадой II и III степени и на пациентов с неконтролируемой застойной сердечной недостаточностью.

Прежде чем начать лечение, пациенты должны быть проинформированы о возможности роста ресниц, потемнения кожи век и увеличения пигментации радужной оболочки. Некоторые из этих изменений могут быть постоянными и могут привести к различиям во внешнем виде между глазами, когда лечению подвергается только один глаз. Изменение пигментации радужной оболочки происходит медленно и может быть незаметным в течение нескольких месяцев или лет. Наиболее часто изменение цвета радужной оболочки является постоянным. Изменение цвета радужной оболочки в большей степени связано с повышением содержания меланина в меланоцитах, нежели с увеличением количества меланоцитов. Долговременные эффекты повышения пигментации радужной оболочки неизвестны. В типичных случаях происходит распространение коричневого пигмента от области вокруг зрачка к корню радужки, в результате вся радужка или ее части приобретают более коричневый цвет. Применение биматопроста не оказывает влияния на невусы и лентиго радужной оболочки. Пигментация периорбитальной ткани является обратимой у некоторых пациентов.

С осторожностью применят у пациентов с факторами риска макулярного отека (пациенты с афакией, псевдоафакией и разрывом задней капсулы хрусталика).

Перед началом лечения требуется провести анализ проводившейся ранее антигипертензивной терапии, степени повышения АД, ограничения в рационе соли и/или жидкости и других клинических ситуаций.

По возможности, следует прекратить проводившееся ранее антигипертензивное лечение за несколько дней до начала лечения препаратом Фозинап .

Для уменьшения вероятности возникновения артериальной гипотензии диуретики следует отменить за 2-3 дня до начала лечения препаратом Фозинап .

До и во время лечения препаратом Фозинап необходимо контролировать АД, функцию почек, содержание ионов калия, креатинина, мочевины, концентрации электролитов и активность печеночных трансаминаз в крови.

Сообщалось о развитии ангионевротического отека у пациентов на фоне приема фозиноприла. При распространяющемся отеке языка, глотки или гортани может развиваться обструкция дыхательных путей с возможным летальным исходом. В случае развития подобных реакций необходимо прекратить прием препарата и принять меры неотложной терапии, в т.ч. п/к ввести раствор эпинефрина (адреналина) (1:1000).

Во время применения ингибиторов АПФ в редких случаях отмечался отек слизистой оболочки кишечника. Отек слизистой оболочки кишечника следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с жалобами на абдоминальные боли на фоне лечения ингибиторами АПФ. Симптомы исчезали после прекращения применения ингибиторов АПФ.

На фоне терапии ингибиторами АПФ возможно развитие анафилактических реакций при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран, а также во время плазмафереза ЛПНП с адсорбцией на декстрана сульфате. В таких случаях следует рассмотреть возможность использования диализных мембран другого типа или другого медикаментозного лечения.

Возможно развитие агранулоцитоза и подавление функции костного мозга во время лечения ингибиторами АПФ. Эти случаи чаще отмечаются у больных с нарушенной функцией почек, особенно при наличии системных заболеваний соединительной ткани (в т.ч. системной красной волчанки или склеродермии). Перед началом терапии ингибиторами АПФ и в процессе лечения проводят контроль общего числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы (1 раз/мес в первые 3-6 мес лечения и в первый год применения препарата у пациентов с повышенным риском нейтропении).

Симптоматическая артериальная гипотензия при применении ингибиторов АПФ наиболее часто развивается у пациентов после интенсивного лечения диуретиками, соблюдения диеты с ограниченным потреблением соли или при проведении почечного диализа. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения препарата.

У больных артериальной гипертензией с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, а также при одновременном применении диуретиков у пациентов с неизмененной функцией почек во время лечения ингибиторами АПФ может повышаться концентрация азота мочевины и креатинина сыворотки крови. Если эти эффекты не проходят после прекращения лечения, необходимо снижать дозы препарата Фозинап и/или диуретика.

В некоторых случаях у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью лечение ингибиторами АПФ может вызывать более выраженный антигипертензивный эффект, который может приводить к олигурии или азотемии с летальным исходом. Поэтому при лечении хронической сердечной недостаточности препаратом Фозинап необходим контроль состояния пациентов, особенно в течение первых 2 недель лечения, а также при любом увеличении дозы препарата Фозинап или диуретика.

При появлении заметной желтушности и выраженном повышении активности печеночных трансаминаз терапию препаратом Фозинап следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивное действие средств, применяющихся для проведения общей анестезии. Перед хирургическим вмешательством (в т.ч. в стоматологии) необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений или при жаркой погоде из-за риска дегидратации и артериальной гипотензии вследствие уменьшения ОЦК.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенной концентрации внимания, т.к. возможно развитие головокружения, особенно после приема начальной дозы препарата Фозинап .

Отмечалось снижение гипотензивного эффекта биматопроста при его совместном применении с другими аналогами простагландинов при терапии офтальмогипертензии или глаукомы.

Одновременное применение антацидов (в т.ч. алюминия гидроксида, магния гидроксида) может снижать абсорбцию фозиноприла (фозиноприл и указанные средства следует принимать с интервалом не менее 2 ч).

У больных, получающих фозиноприл одновременно с препаратами лития, возможно повышение концентрации лития в плазме крови и риск развития интоксикации литием (необходимо контролировать концентрацию лития в плазме крови).

При назначении фозиноприла следует учитывать, что индометацин и другие НПВС (в т.ч. ацетилсалициловая кислота в дозе, превышающей 3 г, и ингибиторы ЦОГ-2) могут снижать антигипертензивное действие ингибиторов АПФ, особенно у больных с низкорениновой артериальной гипертензией.

При совместном применении фозиноприла с диуретиками или в сочетании со строгой диетой, ограничивающей потребление натрия, или с гемодиализом возможно развитие выраженной артериальной гипотензии, особенно в первый час после приема начальной дозы фозиноприла.

При совместном применении фозиноприла с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками (в т.ч. с амилоридом, спиронолактоном, триамтереном), с добавками к пище, содержащими калий, повышается риск развития гиперкалиемии. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, одновременно принимающих калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители соли или другие средства, вызывающие гиперкалиемию (например, гепарин), ингибиторы АПФ повышают риск развития гиперкалиемии.

Фозиноприл усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины, инсулина.

При одновременном применении с аллопуринолом, цитостатическими средствами, иммунодепрессантами, прокаинамидом повышается риск развития лейкопении.

Эстрогены ослабляют гипотензивный эффект фозиноприла из-за его способности задерживать жидкость.

Антигипертензивные средства, опиоидные анальгетики, лекарственные средства для общей анестезии усиливают гипотензивное действие фозиноприла.

Биодоступность фозиноприла при одновременном применении с хлорталидоном, нифедипином, пропранололом, гидрохлоротиазидом, циметидином, метоклопрамидом, пропантелина бромидом, дигоксином, ацетилсалициловой кислотой и варфарином не меняется.

Симптомы: чрезмерное снижение АД, брадикардия, шок, нарушение водно-электролитного баланса, острая почечная недостаточность, ступор.

Лечение: прием препарата следует прекратить, показано промывание желудка, прием сорбентов (например, активированного угля), вазопрессорных средств, инфузии 0.9% раствора натрия хлорида и далее - симптоматическое и поддерживающее лечение. Применение гемодиализа неэффективно.