Аерран и Иплерон

• ингаляционная анестезия.

Инфаркт миокарда: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда.

Хроническая сердечная недостаточность: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA при сниженной фракции выброса левого желудочка (<35%).

Путь введения ингаляционный. Для соблюдения точности концентрации Аеррана следует применять специальные испарители, калиброванные для изофлурана.

Ниже приводится таблица минимальных альвеолярных концентраций Аеррана в зависимости от возраста в смеси с кислородом и закисью азота.

При применении Аеррана для вводной анестезии рекомендуется начальное применение концентрации 0.5%. Концентрации 1.3-3.0% приводят к хирургической стадии анестезии через 7-10 мин. Рекомендуется применение снотворных доз барбитуратов или других препаратов, таких как пропофол, этомидат илимидазолам для предотвращения возникновения кашля или ларингоспазма, которые могут возникнуть при вводном наркозе с применением только Аеррана или его комбинации с кислородом или комбинации с закисью азота.

Поддержание анестезии:

Поддержание анестезии при проведении хирургических вмешательств рекомендуется с применением концентраций 1.0-2.5% с одновременным введением N₂Oили O₂.

Более высокие концентрации 1.5-3.5% Аеррана могут быть необходимы при применении с одновременным введением чистого кислорода.

Выведение из анестезии:

Следует снизить концентрацию Аеррана до 0.5% к концу операции, или до 0% в фазе наложения швов на операционную рану, что обеспечивает быстрый вывод больного из анестезии.

Если введение всех анестетиков прекращено, следует проводить вентиляцию в течение некоторого времени на 100% кислороде до полного пробуждения больного.

Если вектор-газ - это смесь 50% О₂и 50% N₂O, объем минимальной альвеолярной концентрации Аррана составляет приблизительно 0.65%.

Принимают внутрь. Начальная доза - 25 мг 1 раз/сут. Увеличение дозы проводится постепенно под контролем содержания калия в крови. Рекомендуемая поддерживающая доза - 50 мг 1 раз/сут.

При одновременном применении препаратов, оказывающих слабое или умеренно выраженное ингибирующее действие на CYP3A4, например, амиодарона, дилтиазема и верапамила, флуконазола, эритромицина, саквинавира, доза эплеренона не должна превышать 25 мг 1 раз/сут.

• у больных с генетически детерминированной злокачественной гипертермией пли при подозрении на ее существование;
• больным с нарушением функции печени;
• желтуха;
• лихорадка неясной этиологии;
• лейкоцитоз или эозинофилия, которые возникли после предыдущею применения галогенированных анестетиков;
• хронические обструктивные заболевания легких, в т.ч. в анамнезе;
• при акушерских вмешательствах;
• у больных, применяющих неселективные ингибиторы МАО;
• повышенная чувствительность к галогенированным анестетикам.

C осторожностью используют у больных с циррозом печени, гепатитом, при миастении, внутричерепной гипертензии.

Клинически значимая гиперкалиемия; концентрация калия в сыворотке крови в начале лечения более 5 ммоль/л; умеренная или тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA); печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); одновременный прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или мощных ингибиторов CYP3A4, например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона; концентрация креатинина в плазме крови >2 мг/дл (или >177 ммоль/л) у мужчин или >1.8 мг/дл (или >159 ммоль/л) у женщин; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к эплеренону.

Как и другие препараты, подобного типа, применение Аеррана приводит к гиперметаболическому состоянию клеток скелетных мышц, что может вызвать увеличение потребления кислорода и развитие синдрома злокачественной гипертермии. Этот синдром включает: гиперкапнию, ригидность мышц, тахикардию, тахипноэ, цианоз, аритмию и нестабильное АД. Повышение интенсивности общего обмена может сопровождаться повышением температуры. Лечение должно включать отмену анестетика, в/в введение натрия дантролена и проведение симптоматической терапии.

Снижение АД - это дозозависимое побочное действие.

Увеличение ЧСС наиболее вероятно при гиперкапнии.

Подавление дыхательной функции - в редких случаях возможно развитие бронхоспазма.

Дрожь, тошнота, рвота - при выходе по окончании анестезии.

Возможны: нарушение функции печени, желтуха, некроз гепатоцитов; раздражающее действие на слизистые оболочки при проведении вводной анестезии, что может сопровождаться кашлем, угнетением дыхания и в редких случаях ларингоспазмом и бронхоспазмом; увеличение количества лейкоцитов, даже в отсутствие хирургического вмешательства; сыпь, сонливость, дрожь, транзиторное повышение уровня глюкозы, креатинина, угнетение дыхательного центра (остановка дыхания), усиление кровопотери во время операции по искусственному прерыванию беременности.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия; нечасто - дегидратация, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД; нечасто - фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность, ортостатическая гипотония, тромбоз артерий нижних конечностей.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота; нечастые - метеоризм, рвота.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - фарингит.

Со стороны кожных покровов: нечасто - повышенная потливость, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине, судороги в икроножных мышцах ног.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушение функции почек; нечасто - пиелонефрит.

Общие реакции: нечасто - астения, недомогание.

Лабораторные показатели: нечасто - повышение уровня остаточного азота мочевины, креатинина.

Аерран - галогенированный анестетик. Вызывает быстрое введение в общую анестезию. При применении препарата быстро подавляются глоточные и гортанные рефлексы, что облегчает проведение интубации.

Калийсберегающий диуретик. Эплеренон обладает относительной селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека по сравнению с глюкокортикоидными, прогестероновыми и андрогенными рецепторами и препятствует их связыванию с альдостероном - ключевым гормоном РААС, который участвует в регуляции АД и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое увеличение уровней ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. В последствие, секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или уровня циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью II-IV функционального класса по классификации NYHA добавление эплеренона к стандартной терапии приводило к прогнозируемому дозозависимому увеличению уровня альдостерона. В исследовании по изучению функции сердца и почек у пациентов также было установлено значительное увеличение уровня альдостерона в результате терапии эплереноном. Эти данные подтверждают блокаду минералокортикоидных рецепторов.

Аерран метаболизируется взначительно в меньшей степени, по сравнению с другими галогенированными анестетиками, такими как галотан или энфлуран. В среднем 95% Аеррана обнаруживается в выдыхаемом воздухе; 0.2% препарата введенного в организм метаболизируется до основного метаболита трифторуксусной кислоты. Средняя концентрация в сыворотке неорганического фторида у больных, получающих Аерран при анестезии – 3-4 мкмоль/л.

В организме Аерран подвергается незначительному метаболизму. В послеоперационном периоде только 0.17% от введенной дозы препарата определяется в качестве метаболитов в моче. У больных в течение 4 ч после анестезии с применением Аеррана концентрации неорганическогофторида в плазме менее 5 мкмоль/л, а снижение до нормальных показателей происходит втечение 24 ч после анестезии. Такие показатели не нарушают функции почек.

После приема эплеренона внутрь в дозе 100 мг абсолютная биодоступность составляет 69%. C_max в плазме крови достигается примерно через 2 ч после приема внутрь. C_max и AUC линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно - в дозе более 100 мг. C_ss достигается в течении 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Связывание эплеренона с белками плазмы составляет примерно 50%, преимущественно с альфа1-кислотной группой гликопротеинов. Расчетный V_d в равновесном состоянии составляет 50 (±7) л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.

Метаболизм эплеренона осуществляется, в основном, при участии изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.

T_1/2 эплеренона составляет около 3-5 ч, плазменный клиренс - примерно 10 л/ч. В неизмененном виде почками и через кишечник выводится менее 5% дозы эплеренона. После однократного приема внутрь меченого эплеренона около 32% дозы выводилось через кишечник и около 67% - почками.

Поскольку не существует достаточных данных, подтверждающих безопасность применения Аеррана при беременности, применение данного препарата беременным женщинам противопоказано.

Применение препарата возможно только при кратковременных акушерских вмешательствах, таких как кесарево сечение.

Следует прекратить грудное кормление в течение не менее 12 ч после окончания анестезии

Сведений о применении при беременности нет. Применять с осторожностью и только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает возможный риск для плода/ребенка.

Неизвестно, выделяется ли эплеренон с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Ниже приводится таблица минимальных альвеолярных концентраций Аеррана в зависимости от возраста в смеси с кислородом и закисью азота.

Во время вводного наркоза у детей, повышение слюноотделения и секреции бронхов может привести к возникновению ларингоспазма.

Аерран должен применяться только квалифицированными специалистами. Поскольку глубина анестезии может легко и быстро изменяться при применении препарата, следует использовать испарители, калиброванные специально для изофлурана. Степень снижения АД крови и подавления дыхательной активности свидетельствуют о степени аналгезии. Спонтанная дыхательная активность должна тщательно контролироваться и, при необходимости, поддерживаться.

Аерран. подобно другим ингаляционным анестетикам, при прохождении через высушенные абсорбенты углерода диоксида (СО₂), может образовывать углерода монооксид, что может приводить к повышению концентрации карбоксигемоглобина у некоторых больных. При подозрении на высыхание абсорбентов СО_2, следует сменить абсорбент перед применением Аеррана.

При применении галогенированных анестетиков, возможны в редких случаях нарушения функции печени, желтуха и некроз печени. Подобные реакции свидетельствуют о повышенной чувствительности к применяемому анестетику. Цирроз, вирусный гепатит или какие-либо другие заболевания печени могут служить основанием для выбора другого анестетика.

Аерран оказывает выраженное влияние на снижение дыхательной функции, которое усиливается при проведении премедикации наркотическими средствами или при совместном применении других ингаляционных препаратов. Следует тщательно контролировать респираторную активность и, при необходимости, применить вспомогательную вентиляцию. Данные по многократному проведению анестезии с применением Аеррана ограничены и не позволяют что-либо рекомендовать по режиму дозирования. Как и при применении других галогенированных анестетиков, кратковременная анестезия должна проводиться с осторожностью.

Рекомендуется применять контролируемую вентиляцию при проведении нейрохирургических вмешательств. При поверхностном наркозе церебральный кровоток остается неизмененным.

Однако проявляется тенденция к его увеличению при усилении наркоза. Увеличение внутричерепного давления может быть нивелировано посредством гипервентиляции до или в течение вмешательства.

При проведении нейрохирургических вмешательств следует внимательно контролировать функцию дыхания. Как и другие галогеновые анестетики, Аерран усиливает церебральный кровоток и временно повышает внутричерепное давление. В большинстве случаев, эти реакции устраняются проведением гипервентиляции.

Аерран вызывает расширение коронарных артерий на уровне артериол. Аерран, подобно другим вазодилататорам, действующих на коронарные артерии, может вызывать перераспределение крови по коллатералям (симптом обкрадывания). Клинические испытания не выявили свидетельств того, что Аерран может вызвать ишемическое повреждение миокарда, инфаркт или смерть, вследствие развития синдрома обкрадывания у больных с ишемической болезнью сердца.

Аерран оказывает раздражающее действие на слизистые оболочки, поэтому препарат достаточно трудно применять при ингаляционной анестезии с использованием маски.

Во время вводного наркоза у детей, повышение слюноотделения и секреции бронхов может привести к возникновению ларингоспазма.

При применении Аеррана отмечаюсь временное увеличение задержки бромсульфталеина, повышение концентрации глюкозы крови и сывороточного креатинина, снижение концентрации в плазме мочевины, холестерина и щелочной фосфатазы.

В случае применения Аеррана у сенсибилизированных больных, препарат может вызвать гиперметаболический статус в клетках скелетных мышц, что приводит к повышенному потреблению кислорода и клинически выражается синдромом злокачественной гипертермии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После проведения анестезии с применением Аеррана больной не должен управлять автомобилем в течение 24 ч. Больной не должен принимать алкоголь.

С осторожностью следует применять у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией; одновременно с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, дигоксином и варфарином в дозах, близких к максимальным терапевтическим, с препаратами лития, циклоспорином, такролимусом; у пациентов с нарушениями функции почек (КК <50 мл/мин); у пациентов пожилого возраста.

При лечении эплереноном может развиться гиперкалиемия, которая обусловлена его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический контроль концентрации калия рекомендуется проводить пациентам с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, пожилым больным с почечной недостаточностью и сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, назначение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Снижение дозы эплеренона приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови.

У пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) увеличения концентрации калия в сыворотке крови более 5.5 ммоль/л выявлено не было. У таких пациентов следует контролировать уровень электролитов.

Одновременное применение эплеренона с мощными индукторами CYP3A4 не рекомендуется.

Во время лечения эплереноном следует избегать применения циклоспорина, такролимуса, препаратов, содержащих литий.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивной функции, однако необходимо учитывать возможность появления головокружения.

Одновременное применение Аеррана и других медикаментов требует тщательного контроля клинических и биологических показателей.

Аерран нельзя применить с неселективными ингибиторами МАО. Применение ингибиторов МАО следует прекратить не менее, чем за 15 дней до проведения анестезии

Комбинации, требующие соблюдения осторожности:

Бета-адреноблокаторы: усиливается отрицательное инотропное действие.

Изониазид: возрастает риск развития гепатотоксичного действия, что связано с увеличением синтеза токсического метаболита изониазида. Применение изониазида следует прекратить за неделю до проведения оперативного лечения и в течение 15 дней послеоперационного периода.

Эпинефрин, который применяется для местного гемостатического действия при п/к введении: возрастает риск выраженной желудочковой аритмии в результате увеличения частоты сердечных сокращений, хотя чувствительность миокарда к эпинефрину снижается при применении Аеррана, в отличие от других галогенированных анестетиков. Поэтому, дозировка должна быть ограничена, например. 0.1 мг эпинефрина в течение 10 мин или 0.3 мг в течение 1 ч для взрослых.

Непрямые симпатомиметики (амфетамины и их производные; психостимуляторы, средства, снижающие аппетит, эфедрин и его производные): риск возникновения эпизодов повышенной чувствительности во время операции. Предпочтительно прекратить прием указанных препаратов за несколько дней до операции.

Если необходимо применение препаратов, то перед проведением анестезии не следует прекращать их применение. Вполне достаточно информировать анестезиолога о применяемых лекарственных средствах.

Мышечные релаксанты: риск усиления действия поляризующих и, в особенности, неполяризующих релаксантов. Поэтому рекомендуется вводить от одной трети до половины обычной дозы релаксантов. Исчезновение мионейрального эффекта происходит достаточно долго при применении Аеррана, чем при применении обычных анестетиков. Неостигмин оказывает действие на релаксанты неполяризующего действия, но не оказывает влияния на релаксирующее действие Аеррана.

Анальгетики группы морфина: эти препараты потенцируют депрессивное действие Аеррана на дыхательную систему.

Антагонисты кальциевых каналов: Аерран может привести к выраженному снижению АД при применении у больных, находящихся на лечении антагонистами кальциевых каналов, в особенности производными дигидропиридина.

Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать больным, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия. Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты антигипертензивных средств и других диуретиков.

У пациентов, получавших литий в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи интоксикации литием. Следует избегать одновременного применения эплеренона и лития.

Циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса.

Лечение НПВС может привести к острой почечной недостаточности за счет прямого подавления клубочковой фильтрации, особенно у больных группы риска (пожилые пациенты и/или пациенты с дегидратацией). При совместном применении этих средств до начала и во время лечения необходимо обеспечивать адекватный водный режим и контролировать функцию почек.

Одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов пожилого возраста.

С осторожностью следует применять эплеренон с ингибиторами АЛФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II. Подобная комбинация может привести к увеличению риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пожилых людей. Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек и концентрацию калия в сыворотке крови.

При одновременном применении альфа₁-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться гипотензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем рекомендуется контролировать АД при перемене положения тела.

При одновременном применении с эплереноном трициклических антидепрессантов, нейролептиков, амифостина, баклофена возможно усиление антигипертензивного эффекта или увеличение риска развития ортостатической гипотензии.

Одновременное применение с эплереноном глюкокортикоидов, тетракозактида может привести к ослаблению антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).

AUC дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16%. Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

При применении эплеренона со средствами, ингибирующими CYP3A4, возможно значимое фармакокинетическое взаимодействие. Мощный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза/сут) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, противопоказано.

Одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием (степень увеличения AUC варьировала от 98% до 187%). При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг.

Одновременный прием настойки зверобоя (мощный индуктор CYP3A4) с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30%. При применении более мощных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, настойки зверобоя) не рекомендуется.

В случае передозировки, необходимо прекратить введение препарата, проверить проходимость воздушных путей, и, в зависимости от клинической ситуации, продолжать вспомогательную или контролируемую оксигенацию чистым кислородом. Проводите мероприятия по поддержанию адекватной гемодинамики.