Бимоптик Ромфарм и Этопозид

Открытоугольная глаукома и офтальмогипертензия у взрослых (в качестве монотерапии или в сочетании с бета-адреноблокаторами).

Основными показаниями к применению Этопозида являются герминогенные опухоли яичка и яичников, мелкоклеточный рак легкого.

Имеются сообщения об эффективности Этопозида при лечении рака мочевого пузыря, лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, острого монобластного и миелобластного лейкоза, саркомы Юинга, трофобластических опухолей, рака желудка, саркомы Капоши и нейробластомы.

Рекомендуемая доза - одна капля препарата биматопроста в пораженный (ые) глаз (а) 1 раз/сут вечером. Не превышать рекомендуемую дозу.

При применении более одного офтальмологического препарата для местного применения необходимо соблюдать интервал 5 мин между введением каждого из них.

Этопозид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Дозы составляют 50-100 мг/м² в день в течение 5 дней, с повторением циклов каждые 3-4 недели.

Также часто применяется режим введения через день – в 1-й, 3-й и 5-й дни.

Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.

При выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии.

Перед использованием следует произвести визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета.

Перед введением этопозид разбавляют 0.9% раствором хлористого натрия или 5% раствором декстрозы/глюкозы до конечной концентрации 0.2 или 0.4 мг/мл. Нельзя допускать контакта с буферными водными растворами с рН выше 8.

Этопозид вводится путем 30-60-минутной в/в инфузии.

Повышенная чувствительность к биматопросту; возраст до 18 лет.

• миелосупрессия (количество нейтрофилов ниже 1500/мкл и/или тромбоцитов ниже 75000/мкл);
• выраженные нарушения функции печени;
• острые инфекции;
• беременность и период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к этопозиду или вспомогательным веществам.

С осторожность: алкоголизм, эпилепсия, детский возраст (до 2 лет - безопасность и эффективность для детей не установлена).

Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить частоту на основе имеющихся данных).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение.

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивальная инъекция, зуд в глазах, рост ресниц; часто - поверхностный точечный кератит, эрозия роговицы, жжение в глазах, раздражение глаз, аллергический конъюнктивит, блефарит, снижение остроты зрения, астенопия, отек конъюнктивы, ощущение инородного тела в глазу, сухость глаза, боль в глазах, светобоязнь, слезотечение, выделения из глаз, нарушение зрения, усиление пигментации радужной оболочки, потемнение ресниц; нечасто - геморрагические нарушения со стороны сетчатки, увеит, кистоидный макулярный отек, ирит, блефароспазм, ретракция века, периорбитальная эритема; частота неизвестна - энофтальм. В очень редких случаях отмечалась кальцификация роговицы при применении фосфатсодержащих глазных капель пациентами с сопутствующим значительным повреждением роговицы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - отклонение от нормы биохимических показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - гирсутизм.

Общие реакции: нечасто - астения.

Со стороны органов кроветворения: снижение числа лейкоцитов и гранулоцитов зависит от вводимой дозы и является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением Этопозида-Эбеве. Максимальное снижение числа гранулоцитов обычно наблюдается на 7-14 день после введения препарата. Тромбоцитопения возникает реже, и максимальное снижение тромбоцитов наблюдается иа 9-16 день после введения этопозида. Восстановление показателей крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы. Анемия наблюдается нечасто.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота и рвота возникает примерно у 30-40% пациентов. Обычно эти явления носят умеренный характер, и прибегать к отмене лечения из-за них приходится редко. Дня контроля этих побочных эффектов показаны противорвотные препараты. Кроме того, отмечались диарея, боль в животе, стоматит, эзофагит, дисфагия, анорексия. Иногда возникает временная гипербилирубинемия и повышение уровня трансаммназ. Чаще всего это происходит при применении доз, превышающих рекомендуемые.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при быстром в/в введении у 1-2% больных отмечалось временное снижение АД, которое обычно восстанавливается при прекращении вливания и введении жидкостей или другой поддерживающей терапии. При необходимости возобновления введения Этопозида-Эбеве скорость введения следует уменьшить.

Аллергические реакции: симптомы, напоминающие анафилактические, такие как озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка и снижение АД. Эти реакции обычно наблюдаются во время или сразу после введения этопозида и прекращаются при прекращении вливания и применении ГКС или антигистаминных средств.

Дерматологические реакции: обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос, возникает, по крайней мере, у 66% больных. Редко отмечается появление пигментации, зуд. В одном случае наблюдался рецидив лучевого дерматита.

Другие токсические проявления: изредка отмечаются периферическая невропатия, сонливость, повышенная утомляемость, остаточный привкус во рту, лихорадка, и интерстициальный пневмонит/фиброз легких, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, неврит зрительного нерва, преходящая слепота коркового генеза, мышечные судороги, метаболический ацидоз, гиперурикемия, флебит при в/в введении. При попадании препарата под кожу - выраженное местно-раздражающее действие вплоть до некроза окружающих тканей.

Противоглаукомное средство. Биматопрост - синтетический простамид, структурно связанный с простагландином F2α, который не действует через известные рецепторы простагландина. Биматопрост селективно имитирует эффекты недавно открытых биосинтезированных веществ, простамидов. Однако структура рецепторов простамида пока не была идентифицирована.

Снижает внутриглазное давление за счет увеличения оттока водянистой влаги через трабекулярную сеть и увеличения увеосклерального оттока.

Снижение внутриглазного давления начинается примерно через 4 ч после первого введения, максимальный эффект достигается примерно через 8-12 ч. Эффект длится в течение по крайней мере 24 ч.

По данным клинических исследований, не отмечено значимого влияния биматопроста на ЧСС и АД.

Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина.

Механизм действия связан с ингибированнем топоизомеразы II. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G-фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе.

Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.

Биматопрост хорошо проникает в роговицу и склеру человека in vitro. После инстилляции взрослым системная экспозиция биматопроста очень мала, накопления активного вещества не отмечено. После введения одной капли препарата в оба глаза 1 раз/сут в течение 2 недель концентрация в крови достигла максимума через 10 мин после введения дозы, а в течение 1.5 ч этот показатель оказался ниже уровня определения (0.025 нг/мл). Средние значения С_max и AUC_{0-24 ч} были примерно одинаковыми на 7 и 14 день - примерно 0.08 нг/мл и 0.09 нг×ч/мл соответственно, это указывает на то, что C_ss биматопроста была достигнута в течение 1 недели инстилляции. Биматопрост умеренно распределяется в тканях организма, а V_d в равновесном состоянии - 0.67 л/кг. В крови человека биматопрост находится в основном в плазме. Связывание биматопроста с белками плазмы составляет около 88%. Биматопрост достигает системного кровотока, в основном, в неизмененном виде. Затем происходит окисление, N-деэтилирование и глюкуронизация с образованием ряда метаболитов.

Биматопрост выводится в основном почками. До 67% дозы, введенным в/в здоровым взрослым добровольцам выводилось из организма с мочой, 25% - с калом. T_1/2 после в/в введения составил приблизительно 45 мин, общий клиренс из крови составил 1.5 л/ч/кг.

После введения препарат обнаруживается в слюне, в ткани печени, селезенке, почках, миометрии, в меньшей степени в плевральной жидкости, желчи, тканях мозга.

Этопозид проникает через плацентарный и в незначительной степени - гематоэнцефалический барьеры. Значения концентрации этопозида в спинно-мозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 5% от концентрации в плазме крови. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. Связывание с белками плазмы составляет около 90%.

Этопозид активно метаболизируется в организме. Выделение этопозида при этом осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени время полувыведения в начальной фазе в среднем составляет приблизительно 1.5 ч с периодом полувыведения в окончательной фазе в пределах 5-11 ч. Суммарный клиренс у взрослых колеблется в пределах 19-28 мл/мин/м². Почечный клиренс составляет 30 - 40% от суммарного клиренса. Этопозид выводится с мочой в виде неизменного вещества и метаболитов (около 40% введенной дозы) в течение 48 - 72 ч. 2 - 16% выделяется с калом.

Отсутствуют данные клинических исследований применения биматопроста при беременности. Применение биматопроста при беременности не рекомендуется, за исключением случаев наличия строгих показаний.

По данным доклинических исследований на животных показана репродуктивная токсичность при применении бимаптопроста в высоких, токсичных для организма матери дозах.

Неизвестно, выделяется ли биматопрост с грудным молоком у человека. В исследованиях на животных показано, что биматопрост выделяется с грудным молоком. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или продолжении/прекращении лечения биматопростом следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу от терапии для матери.

Этопозид противопоказан при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Во время лечения и в течение 3 мес после его окончания пациенткам детородного возраста необходимо применять эффективные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено, что этопозид оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказан в детском возрасте до 2 лет.

С осторожностью применяют у детей старше 2 лет.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Необходима осторожность при применении препаратов биматопроста для лечения пациентов с известными факторами риска макулярного отека (например, у пациентов с афакией, у пациентов с артифакией и разрывом задней капсулы хрусталика); у пациентов с тяжелыми глазными инфекциями в анамнезе (например, вызванными вирусом простого герпеса) или иритом/увеитом.

Отсутствует опыт применения биматопроста у пациентов с сопутствующими нарушениями функции внешнего дыхания, что требует соблюдения осторожности у таких пациентов. При проведении клинических исследований у пациентов с нарушениями функции внешнего дыхания не было отмечено никакого существенного неблагоприятного воздействия на дыхательную систему.

Не изучалось воздействие биматопроста на пациентов с AV-блокадой II и III степени и на пациентов с неконтролируемой застойной сердечной недостаточностью.

Прежде чем начать лечение, пациенты должны быть проинформированы о возможности роста ресниц, потемнения кожи век и увеличения пигментации радужной оболочки. Некоторые из этих изменений могут быть постоянными и могут привести к различиям во внешнем виде между глазами, когда лечению подвергается только один глаз. Изменение пигментации радужной оболочки происходит медленно и может быть незаметным в течение нескольких месяцев или лет. Наиболее часто изменение цвета радужной оболочки является постоянным. Изменение цвета радужной оболочки в большей степени связано с повышением содержания меланина в меланоцитах, нежели с увеличением количества меланоцитов. Долговременные эффекты повышения пигментации радужной оболочки неизвестны. В типичных случаях происходит распространение коричневого пигмента от области вокруг зрачка к корню радужки, в результате вся радужка или ее части приобретают более коричневый цвет. Применение биматопроста не оказывает влияния на невусы и лентиго радужной оболочки. Пигментация периорбитальной ткани является обратимой у некоторых пациентов.

С осторожностью применят у пациентов с факторами риска макулярного отека (пациенты с афакией, псевдоафакией и разрывом задней капсулы хрусталика).

Поскольку этопозид является цитотоксическим противоопухолевым препаратом, необходимо соблюдать меры правильного использования и обращения с ним. Инфузии могут проводить только медицинские работники, имеющие достаточный опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Медицинскому персоналу рекомендуется работать в перчатках. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно промыть водой с мылом.

Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием этопозида. Регулярное наблюдение за составом крови необходимо проводить перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом этопозида. Если до начала терапии этопозидом проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то следует соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами терапии, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50000/мм³ и/или абсолютного числа нейтрофилов до 500/мм³ терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.

При возникновении анафилактических реакций введение этопозида необходимо прекратить и начать лечение кортикостероидами и/или антигистаминными препаратами, инфузионную терапию.

Необходимо соблюдать предосторожность при назначении препарата пациентам с печеночной или почечной недостаточностью.

Поскольку данный препарат обладает мутагенным потенциалом, он может вызывать повреждения хромосом сперматозоидов человека; поэтому мужчины, получающие терапию этопозидом, должны использовать средства контрацепции.

Изредка у пациентов, получающих терапию этопозидом в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острый лейкоз, как с предлейкозной фазой, так и без нее.

Этопозид предназначен только для введения в форме в/в инфузии, другие пути введения не разрешаются. Введение препарата следует проводить с осторожностью, чтобы не допустить экстравазации во время инфузии. Однако, если экстравазация все же произошла, проводятся следующие мероприятия:

• перфузию следует прекратить, как только появилось ощущение жжения;
• вокруг пораженного места произвести подкожные инъекции кортикостероида (гидрокортизона);
• на пораженную область наносить 1% гидрокортизоновую мазь до тех пор, пока не исчезнет эритема;
• на пораженную область наложить сухую повязку на 24 ч.

Этопозид содержит в качестве наполнителя этанол: это может явиться фактором риска для пациентов, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом и эпилепсией, а также для детей.

Отмечалось снижение гипотензивного эффекта биматопроста при его совместном применении с другими аналогами простагландинов при терапии офтальмогипертензии или глаукомы.

Противоопухолевое действие этопозида усиливается при применении его в сочетании с цисплатином, однако при этом нужно учитывать, что у больных, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено.

Этопозид нельзя смешивать с другими препаратами в одном растворе. Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения рН.

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца от завершения терапии.

Случаев передозировки при применении этопозида у человека до настоящего времени не зарегистрировано. Можно предположить, что основным проявлением передозировки были бы токсические эффекты со стороны крови и желудочно-кишечного тракта. В таких случаях показана в основном симптоматическая терапия. Специфических антидотов не существует.