Бинафин и Бронхоксол

Для таблеток

• онихомикоз, вызванный грибами дерматофитами;
• микозы волосистой части головы;
• микозы кожи туловища, голеней, стоп, вызванные дерматофитами и дрожжеподобными грибами рода Candida в тех случаях, когда локализация, выраженность и распространенность инфекции обусловливают целесообразность пероральной терапии.

Для крема

• грибковые инфекции кожи, вызванные дерматофитами, такими как Trichophyton (в т.ч. Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitalis, Trichophyton tonsurans, Trichophyton gipseum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum;
• дрожжевые инфекции кожи, в основном вызванные Candida spp. (в т.ч. Candida albicans);
• разноцветный лишай (Pityriasis versicolor), вызываемый Pityrosporum orbiculare (также известный под названием Malassezia furfur).

В отличие от Бинафина в форме крема применение таблеток для лечения разноцветного лишая неэффективно.

Заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся выделением вязкой мокроты и затруднением отхождения мокроты: острые и хронические бронхиты; пневмония; бронхиальная астма; бронхоэктатическая болезнь; ХОБЛ.

Детям в возрасте старше 2 лет препарат в форме таблеток назначают 1 раз/сут. Разовая доза зависит от массы тела ребенка. Длительность терапии зависит от показаний и тяжести заболевания.

Взрослым препарат в форме таблеток назначают по 250 мг 1 раз/сут. Длительность терапии зависит от показаний и тяжести заболевания.

*Полное исчезновение проявлений инфекции и жалоб, связанных с ней, может наступить только через несколько недель после микологического излечения.

При онихомикозе пациентам со сниженной скоростью роста ногтя может потребоваться более длительное лечение. Оптимальный клинический эффект наблюдается спустя несколько месяцев после микологического излечения и прекращения терапии. Это определяется периодом времени, который необходим для отрастания здорового ногтя.

Пациентам с нарушениями функции почек (КК<50 мл/мин или концентрация креатинина в сыворотке более 300 мкмоль/л) дозу препарата следует уменьшить вдвое.

Поскольку перспективные клинические исследования по изучению курсового применения Бинафина у пациентов с сопутствующими хроническими или активными заболеваниями печени не проводились, его назначение данному контингенту пациентов не рекомендуется.

Взрослым и детям старше 12 лет препарат в форме крема назначают 1-2 раза/сут. Перед нанесением крема необходимо очистить и подсушить пораженные участки кожи. Крем накладывают тонким слоем на пораженную кожу и прилегающие участки и слегка втирают. При инфекциях, сопровождающихся опрелостью (под молочными железами, в межпальцевых промежутках, между ягодицами, в паховой области), крем можно наносить под повязку, особенно на ночь.

Средняя продолжительность и кратность применения крема зависят от вида микоза:

Уменьшение выраженности клинических проявлений обычно отмечается в первые дни лечения. В случае нерегулярного применения или преждевременного прекращения лечения существует риск рецидива заболевания. В случае, если через 2 недели лечения не отмечается признаков улучшения, следует провести верификацию диагноза.

Пациентам пожилого возраста препарат назначают в тех же дозах, что и взрослым, однако при назначении таблеток следует учитывать наличие сопутствующего нарушения функции печени или почек у пациентов данной возрастной группы.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Лечение детей в возрасте до 2 лет следует проводить только под контролем врача.

• повышенная чувствительность к тербинафину или любому другому компоненту препарата.

Повышенная чувствительность к амброксолу или вспомогательным компонентам препаратов; I триместр беременности; период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 6 лет (для таблеток); детский возраст до 12 лет (для лекарственных форм пролонгированного действия).

С осторожностью

Нарушение моторики бронхов и увеличение секреции слизи (например, при редком синдроме неподвижных ресничек); почечная недостаточность и/или тяжелая печеночная недостаточность; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в т.ч. в анамнезе); II и III триместры беременности; детский возраст до 2 лет (раствор для приема внутрь; только по назначению врача).

Со стороны пищеварительной системы: с частотой от 1 до 10% - диспепсия, боли в животе, чувство переполнения желудка, тошнота, потеря аппетита, диарея; иногда (от 0.1 до 1%) - нарушение вкусовых ощущений, включая их утрату (восстанавливается через несколько недель после прекращения лечения); редко (от 0.01 до 0.1%) – гепатобилиарные нарушения (холестаз). Имеются сообщения о случаях печеночной недостаточности, некоторые из которых привели к летальному исходу или трансплантации печени, однако в большинстве случаев пациенты имели серьезные сопутствующие заболевания и их связь с применением Бинафина была расценена как сомнительная.

Со стороны костно-мышечной системы: с частотой от 1 до 10% - миалгия, артралгия.

Аллергические реакции: с частотой от 1 до 10% - кожная сыпь, крапивница; имеются сообщения об очень редко (с частотой менее 0.01%) встречающихся серьезных кожных реакциях – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактоидные реакции. Если развивается прогрессирующая кожная сыпь, лечение Бинафином следует прекратить.

Со стороны системы кроветворения: имеются сообщения об очень редко встречающихся гематологических нарушениях - нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Прочие: имеются сообщения об очень редких случаях алопеции, хотя причинная связь с применением препарата не установлена.

Местные реакции: редко – гиперемия, ощущение зуда или жжения в месте нанесения крема, которые редко приводят к необходимости прекращения терапии.

Побочные эффекты, наблюдающиеся при приеме Бинафина, обычно слабо или умеренно выражены и носят преходящий характер.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, крапивница, экзантема, отек лица, одышка, зуд, повышение температуры; частота неизвестна - анафилактические реакции, включая анафилактический шок, ангионевротический отек, кожный зуд, аллергический контактный дерматит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - рвота, диарея, диспепсия, боли в животе.

Со стороны нервной системы: часто - дисгевзия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - острый генерализованный экзематозный пустулез.

Со стороны дыхательной системы: часто - снижение чувствительности в полости рта или глотки; редко - сухость слизистой оболочки дыхательных путей, ринорея; в единичных случаях - сухость слизистой оболочки глотки.

Противогрибковый препарат, представляет собой аллиламин. Обладает широким спектром действия.

Активен в отношении грибов, вызывающих заболевания кожи, волос и ногтей, таких как Trichophyton (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum), Micosporum canis, Epidermophyton floccosum, а также дрожжеподобных грибов рода Candida (в т.ч. Candida albicans) и Pityrosporum.

В низких концентрациях оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых грибов и некоторых диморфных грибов. Действие на дрожжеподобные грибы может быть фунгицидным или фунгистатическим, в зависимости от вида гриба.

Тербинафин специфически ингибирует ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Это приводит к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Этот фермент не относится к системе цитохрома P₄₅₀. Тербинафин не оказывает влияния на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов.

Муколитическое и отхаркивающее средство, является активным N-деметилированным метаболитом бромгексина. Обладает секретомоторным, секретолитическим и отхаркивающим действием. Стимулирует серозные клетки слизистой оболочки бронхов, повышает двигательную активность мерцательного эпителия путем воздействия на пневмоциты 2 типа в альвеолах и клетки Клара в бронхиолах, усиливает образование эндогенного сурфактанта - поверхностно-активного вещества, обеспечивающего скольжение бронхиального секрета в просвете дыхательных путей.

Амброксол увеличивает долю серозного компонента в бронхиальном секрете, улучшая его структуру и способствуя уменьшению вязкости и разжижению мокроты; в результате этого улучшается мукоцилиарный транспорт и облегчается выведение мокроты из бронхиального дерева.

При приема амброксола внутрь эффект, в среднем, наступает через 30 мин и продолжается 6-12 ч, в зависимости от разовой дозы.

Всасывание

После однократного приема тербинафина внутрь в дозе 250 мг C_max в плазме достигается через 2 ч и составляет 0.97 мкг/мл. Период полуабсорбции составляет 0.8 ч. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность тербинафина.

При местном применении крема всасывается менее 5% дозы.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 99%.

Период полураспределения составляет 4.6 ч. Быстро проникает в дермальный слой кожи и накапливается в липофильном роговом слое. Тербинафин также проникает в секрет сальных желез, что приводит к созданию высоких концентраций в волосяных фолликулах, ногтях, и в коже, богатой сальными железами. В течение первых нескольких недель тербинафин накапливается в коже, волосах и ногтевых пластинках в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие, при приеме внутрь.

Тербинафин выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Тербинафин быстро биотрансформируется в печени при участии изоферментов CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C19 с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов. Т_1/2 составляет 17 ч. Каких-либо доказательств кумуляции препарата в организме не имеется.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Не выявлено изменений C_ss тербинафина в зависимости от возраста.

У больных с нарушениями функции печени или почек скорость выведения препарата может быть замедлена, что приводит к более высоким концентрациям тербинафина в плазме крови. В фармакокинетических исследованиях после приема разовой дозы Бинафина у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени была показана возможность снижения клиренса тербинафина на 50%.

После приема внутрь амброксол быстро и почти полностью всасывается. Т_max составляет 1-3 ч. Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 85%. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени с образованием метаболитов (дибромантраниловой кислоты, глюкуроновых конъюгатов), которые выводятся почками. Выводится преимущественно почками - 90% в виде метаболитов, менее 10% в неизмененном виде. T_1/2 из плазмы составляет 7-12 ч. T_1/2 амброксола и его метаболитов составляет приблизительно 22 ч.

Вследствие высокого связывания с белками и большого V_d, а также медленного обратного проникновения из тканей в кровь, при проведении диализа или форсированного диуреза, существенного выведения амброксола не происходит. Клиренс амброксола у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью снижается на 20-40%. При тяжелой почечной недостаточности T_1/2 метаболитов амброксола увеличивается.

В связи с тем, что клинический опыт применения Бинафина у беременных ограничен, препарат при беременности применять не рекомендуют за исключением случаев, когда ожидаемый положительный эффект превышает потенциальный риск.

Тербинафин выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Амброксол противопоказан в I триместре беременности. При необходимости применения во II и III триместрах следует оценить потенциальную пользу терапии для матери и возможный риск для плода.

При необходимости применения амброксола в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Детям в возрасте старше 2 лет препарат в форме таблеток назначают 1 раз/сут. Разовая доза зависит от массы тела ребенка.

Детям старше 12 лет препарат в форме крема назначают 1-2 раза/сут. Перед нанесением крема необходимо очистить и подсушить пораженные участки кожи. Крем накладывают тонким слоем на пораженную кожу и прилегающие участки и слегка втирают. При инфекциях, сопровождающихся опрелостью (под молочными железами, в межпальцевых промежутках, между ягодицами, в паховой области), крем можно наносить под повязку, особенно на ночь.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов амброксола по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм амброксола.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов.

Если в процессе лечения Бинафином у больного появляются симптомы нарушения функции печени (слабость, тошнота, отсутствие аппетита, рвота, желтуха, боли в правом подреберье, потемнение мочи или осветление кала) следует провести лабораторное подтверждение нарушений функции печени (определение уровня АЛТ, АСТ) и отменить препарат. Пациент должен быть предупрежден о необходимости обратиться к врачу в случае появления у него подобных симптомов.

Необходимо осуществлять постоянное наблюдение за пациентами, получающими одновременно с Бинафином лечение препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием изофермента CYP2D6 (в т.ч. трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы МАО типа В), особенно в случаях, когда одновременно применяемый препарат имеет малый диапазон терапевтической концентрации.

Тербинафин в форме крема предназначен только для наружного применения. Следует избегать попадания крема на слизистую оболочку глаз.

Использование в педиатрии

Данные о применении таблеток Бинафин у детей в возрасте до 2 лет (масса тела которых менее 12 кг) отсутствуют. У детей старше 2 лет переносимость Бинафина для приема внутрь хорошая.

Не рекомендуется применение крема Бинафин у детей в возрасте до 12 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии Бинафина на способность водить автомобиль и работать смеханизмами отсутствуют.

Амброксол не следует принимать одновременно с противокашлевыми препаратами, которые могут тормозить кашлевой рефлекс, например, с кодеином, т.к. это может затруднять удаление разжиженной мокроты из бронхов.

С осторожностью следует применять амброксол у пациентов с ослабленным кашлевым рефлексом или нарушением мукоцилиарного транспорта из-за возможности скопления мокроты.

Пациентам, принимающим амброксол, не рекомендуется выполнение дыхательной гимнастики вследствие затруднения отхождения мокроты. У пациентов, находящихся в тяжелом состоянии, следует выполнять аспирацию разжиженной мокроты.

Не следует принимать амброксол непосредственно перед сном.

У пациентов с бронхиальной астмой амброксол может усиливать кашель.

У пациентов с тяжелыми поражениями кожи - синдромом Стивенса-Джонсона или токсическим эпидермальным некролизом - в ранней фазе может наблюдаться гриппоподобное состояние: температура, боли в теле, ринит, кашель, фарингит. При симптоматической терапии возможно ошибочное назначение муколитических средств, таких как амброксола гидрохлорид.

Результаты исследований, проведенных у здоровых добровольцев, показывают, что Бинафин обладает незначительной способностью снижать или увеличивать клиренс лекарственных средств, которые метаболизируются при участии системы цитохрома Р450 (в т.ч. циклосерин, толбутамид, триазолам, пероральные контрацептивы).

В иcследованиях in vitro было выявлено, что тербинафин подавляет CYP2D6-опосредуемый метаболизм. Это может оказаться клинически значимым при одновременном назначении препаратов, которые метаболизируются этим ферментом; таких как трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы МАО типа В (особенно в случаях, когда одновременно применяемый препарат имеет малый диапазон терапевтической концентрации).

У пациенток, одновременно принимающих Бинафин и пероральные контрацептивы, в некоторых случаях отмечалась нерегулярность менструального цикла, хотя частота этих нарушений остается в пределах величин, отмечающейся у пациенток, применяющих только пероральные контрацептивы.

Общий клиренс тербинафина может ускоряться лекарственными препаратами, которые ускоряют метаболизм (рифампицин) и может замедляться лекарственными препаратами, которые ингибируют цитохром P450 (циметидин). При необходимости одновременного применения этих препаратов может потребоваться адекватная коррекция дозы.

Лекарственное взаимодействие Бинафина в форме крема не описано.

Противокашлевые средства (например, кодеин) - за счет подавления кашлевого рефлекса возможно скопление мокроты в просвете дыхательных путей с затруднением ее выведения (одновременное применение не рекомендуется).

Амоксициллин, доксициклин, цефуроксим, эритромицин - повышение проникновения антибиотиков в бронхиальный секрет.

Имеются сообщения о нескольких случаях передозировки Бинафина (принятая доза составила до 5 г).

Симптомы: головная боль, тошнота, боль в эпигастральной области, головокружение.

Лечение: промывание желудка с последующим применением активированного угля. При необходимости проводят симптоматическую терапию.

Данных о передозировке тербинафина при наружном применении нет. Если же случайно препарат будет принят внутрь, можно ожидать развития таких же побочных явлений, как и при передозировке таблеток.