Бинафин и Верклав

Для таблеток

• онихомикоз, вызванный грибами дерматофитами;
• микозы волосистой части головы;
• микозы кожи туловища, голеней, стоп, вызванные дерматофитами и дрожжеподобными грибами рода Candida в тех случаях, когда локализация, выраженность и распространенность инфекции обусловливают целесообразность пероральной терапии.

Для крема

• грибковые инфекции кожи, вызванные дерматофитами, такими как Trichophyton (в т.ч. Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitalis, Trichophyton tonsurans, Trichophyton gipseum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum;
• дрожжевые инфекции кожи, в основном вызванные Candida spp. (в т.ч. Candida albicans);
• разноцветный лишай (Pityriasis versicolor), вызываемый Pityrosporum orbiculare (также известный под названием Malassezia furfur).

В отличие от Бинафина в форме крема применение таблеток для лечения разноцветного лишая неэффективно.

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными возбудителями: инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого); инфекции ЛОР-органов (синусит, тонзиллит, средний отит); инфекции мочевыделительной системы и органов малого таза (пиелонефрит, пиелит, цистит, уретрит, простатит, цервицит, сальпингит, сальпингоофорит, тубоовариальный абсцесс, эндометрит, бактериальный вагинит, септический аборт, послеродовой сепсис, пельвиоперитонит, мягкий шанкр, гонорея); инфекции кожи и мягких тканей (рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы, абсцесс, флегмона, раневая инфекция); остеомиелит; послеоперационные инфекции.

Профилактика инфекций в хирургии.

Детям в возрасте старше 2 лет препарат в форме таблеток назначают 1 раз/сут. Разовая доза зависит от массы тела ребенка. Длительность терапии зависит от показаний и тяжести заболевания.

Взрослым препарат в форме таблеток назначают по 250 мг 1 раз/сут. Длительность терапии зависит от показаний и тяжести заболевания.

*Полное исчезновение проявлений инфекции и жалоб, связанных с ней, может наступить только через несколько недель после микологического излечения.

При онихомикозе пациентам со сниженной скоростью роста ногтя может потребоваться более длительное лечение. Оптимальный клинический эффект наблюдается спустя несколько месяцев после микологического излечения и прекращения терапии. Это определяется периодом времени, который необходим для отрастания здорового ногтя.

Пациентам с нарушениями функции почек (КК<50 мл/мин или концентрация креатинина в сыворотке более 300 мкмоль/л) дозу препарата следует уменьшить вдвое.

Поскольку перспективные клинические исследования по изучению курсового применения Бинафина у пациентов с сопутствующими хроническими или активными заболеваниями печени не проводились, его назначение данному контингенту пациентов не рекомендуется.

Взрослым и детям старше 12 лет препарат в форме крема назначают 1-2 раза/сут. Перед нанесением крема необходимо очистить и подсушить пораженные участки кожи. Крем накладывают тонким слоем на пораженную кожу и прилегающие участки и слегка втирают. При инфекциях, сопровождающихся опрелостью (под молочными железами, в межпальцевых промежутках, между ягодицами, в паховой области), крем можно наносить под повязку, особенно на ночь.

Средняя продолжительность и кратность применения крема зависят от вида микоза:

Уменьшение выраженности клинических проявлений обычно отмечается в первые дни лечения. В случае нерегулярного применения или преждевременного прекращения лечения существует риск рецидива заболевания. В случае, если через 2 недели лечения не отмечается признаков улучшения, следует провести верификацию диагноза.

Пациентам пожилого возраста препарат назначают в тех же дозах, что и взрослым, однако при назначении таблеток следует учитывать наличие сопутствующего нарушения функции печени или почек у пациентов данной возрастной группы.

Вводят в/в в виде инъекций или инфузий.

Дозы приведены в пересчете на амоксициллин. Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от возраста пациента, тяжести течения и локализации инфекции, чувствительности возбудителя.

Взрослым и подросткам старше 12 лет вводят 1 г (по амоксициллину) 3 раза/сут, при необходимости - 4 раза/сут. Максимальная суточная доза - 6 г. Для детей 3 мес -12 лет - 25 мг/кг 3 раза/сут; в тяжелых случаях - 4 раза/сут; для детей до 3 мес: недоношенные и в перинатальном периоде - 25 мг/кг 2 раза/сут, в постперинатальном периоде - 25 мг/кг 3 раза/сут.

Продолжительность лечения - 5-14 дней, острого среднего отита - до 10 дней.

Для профилактики послеоперационных инфекций при операциях, продолжительностью менее 1 ч, во время вводной анестезии вводят в дозе 1 г в/в. При более длительных операциях - по 1 г каждые 6 ч в течение суток. При высоком риске инфицирования введение может быть продолжено в течение нескольких дней.

При почечной недостаточности проводят коррекцию дозы и кратности введения в зависимости от КК.

• повышенная чувствительность к тербинафину или любому другому компоненту препарата.

Повышенная чувствительность к амоксициллину и другим пенициллинам, клавулановой кислоте, к другим бета-лактамным антибиотикам (цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы); холестатическая желтуха и/или другие нарушения функции печени, вызванные применением амоксициллина/клавулановой кислоты в анамнезе.

С осторожностью

Псевдомембранозный колит в анамнезе, печеночная недостаточность, тяжелые нарушения функции почек (КК<30 мл/мин), заболевания ЖКТ (в т.ч. колит в анамнезе, связанный с применением пенициллинов), одновременное применение с антикоагулянтами, беременность, период грудного вскармливания.

Со стороны пищеварительной системы: с частотой от 1 до 10% - диспепсия, боли в животе, чувство переполнения желудка, тошнота, потеря аппетита, диарея; иногда (от 0.1 до 1%) - нарушение вкусовых ощущений, включая их утрату (восстанавливается через несколько недель после прекращения лечения); редко (от 0.01 до 0.1%) – гепатобилиарные нарушения (холестаз). Имеются сообщения о случаях печеночной недостаточности, некоторые из которых привели к летальному исходу или трансплантации печени, однако в большинстве случаев пациенты имели серьезные сопутствующие заболевания и их связь с применением Бинафина была расценена как сомнительная.

Со стороны костно-мышечной системы: с частотой от 1 до 10% - миалгия, артралгия.

Аллергические реакции: с частотой от 1 до 10% - кожная сыпь, крапивница; имеются сообщения об очень редко (с частотой менее 0.01%) встречающихся серьезных кожных реакциях – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактоидные реакции. Если развивается прогрессирующая кожная сыпь, лечение Бинафином следует прекратить.

Со стороны системы кроветворения: имеются сообщения об очень редко встречающихся гематологических нарушениях - нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Прочие: имеются сообщения об очень редких случаях алопеции, хотя причинная связь с применением препарата не установлена.

Местные реакции: редко – гиперемия, ощущение зуда или жжения в месте нанесения крема, которые редко приводят к необходимости прекращения терапии.

Побочные эффекты, наблюдающиеся при приеме Бинафина, обычно слабо или умеренно выражены и носят преходящий характер.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, гастрит, стоматит, глоссит, повышение активности печеночных трансаминаз, в единичных случаях - холестатическая желтуха, гепатит, печеночная недостаточность (чаще у пожилых, мужчин, при длительной терапии), псевдомембранозный и геморрагический колит (также может развиться после терапии), энтероколит, черный "волосатый" язык, потемнение зубной эмали.

Со стороны органов кроветворения: обратимое увеличение протромбинового времени и времени кровотечения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, эозинофилия, лейкопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, гиперактивность, тревога, изменение поведения, судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, кристаллурия, гематурия.

Местные реакции: в отдельных случаях - флебит в месте в/в введения.

Аллергические реакции: крапивница, эритематозные высыпания, редко - многоформная экссудативная эритема, анафилактический шок, ангионевротический отек, крайне редко - эксфолиативный дерматит, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), аллергический васкулит, синдром, сходный с сывороточной болезнью, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Прочие: кандидоз, развитие суперинфекции.

Противогрибковый препарат, представляет собой аллиламин. Обладает широким спектром действия.

Активен в отношении грибов, вызывающих заболевания кожи, волос и ногтей, таких как Trichophyton (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum), Micosporum canis, Epidermophyton floccosum, а также дрожжеподобных грибов рода Candida (в т.ч. Candida albicans) и Pityrosporum.

В низких концентрациях оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых грибов и некоторых диморфных грибов. Действие на дрожжеподобные грибы может быть фунгицидным или фунгистатическим, в зависимости от вида гриба.

Тербинафин специфически ингибирует ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Это приводит к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Этот фермент не относится к системе цитохрома P₄₅₀. Тербинафин не оказывает влияния на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов.

Комбинированный препарат амоксициллина и клавулановой кислоты - ингибитора бета-лактамаз. Действует бактерицидно, угнетает синтез бактериальной стенки.

Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы): Staphylococcus aureus; аэробных грамотрицательных бактерий: Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Moraxella catarrhalis. Следующие возбудители чувствительны только in vitro: Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus anthracis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Enterococcus faecalis, Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes; анаэробных Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.; а также аэробные грамотрицательные бактерии (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы): Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Shigella spp., Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica, Gardnerella vaginalis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus ducreyi, Yersinia multocida (ранее Pasteurella), Campylobacter jejuni; анаэробные грамотрицательные бактерии (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы): Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis.

Клавулановая кислота подавляет II, III, IV и V типы бета-лактамаз, не активна в отношении бета-лактамаз I типа, продуцируемых Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Acinetobacter spp. Клавулановая кислота обладает высокой тропностью к пенициллиназам, благодаря чему образует стабильный комплекс с ферментом, что предупреждает ферментативную деградацию амоксициллина под влиянием бета-лактамаз.

Всасывание

После однократного приема тербинафина внутрь в дозе 250 мг C_max в плазме достигается через 2 ч и составляет 0.97 мкг/мл. Период полуабсорбции составляет 0.8 ч. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность тербинафина.

При местном применении крема всасывается менее 5% дозы.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 99%.

Период полураспределения составляет 4.6 ч. Быстро проникает в дермальный слой кожи и накапливается в липофильном роговом слое. Тербинафин также проникает в секрет сальных желез, что приводит к созданию высоких концентраций в волосяных фолликулах, ногтях, и в коже, богатой сальными железами. В течение первых нескольких недель тербинафин накапливается в коже, волосах и ногтевых пластинках в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие, при приеме внутрь.

Тербинафин выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Тербинафин быстро биотрансформируется в печени при участии изоферментов CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C19 с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов. Т_1/2 составляет 17 ч. Каких-либо доказательств кумуляции препарата в организме не имеется.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Не выявлено изменений C_ss тербинафина в зависимости от возраста.

У больных с нарушениями функции печени или почек скорость выведения препарата может быть замедлена, что приводит к более высоким концентрациям тербинафина в плазме крови. В фармакокинетических исследованиях после приема разовой дозы Бинафина у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени была показана возможность снижения клиренса тербинафина на 50%.

После в/в введения в дозах 1000/200 мг и 500/100 мг C_max амоксициллина - 105.4 и 32.2 мкг/мл соответственно, а клавулановой кислоты - 28.5 и 10.5 мкг/мл.

Время достижения максимальной ингибирующей концентрации 1 мкг/мл для амоксициллина сходно при применении через 12 ч и 8 ч как у взрослых, так и у детей.

Связывание с белками плазмы: амоксициллин - 17-20%, клавулановая кислота - 22-30%.

Метаболизируются оба компонента в печени: амоксициллин - на 10% от введенной дозы дозы, клавулановая кислота - на 50%.

T_1/2 после в/в введения в дозе 1200 и 600 мг - 0.9 и 1.07 ч - для амоксициллина, 0.9 и 1.12 ч - для клавулановой кислоты соответственно. Выводится в основном почками (клубочковая фильтрация и канальцевая секреция): 50-78 и 25-40% от введенной дозы амоксициллина и клавулановой кислоты выводится соответственно в неизмененном виде в течение первых 6 ч после приема.

В связи с тем, что клинический опыт применения Бинафина у беременных ограничен, препарат при беременности применять не рекомендуют за исключением случаев, когда ожидаемый положительный эффект превышает потенциальный риск.

Тербинафин выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

С осторожностью следует применять при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Детям в возрасте старше 2 лет препарат в форме таблеток назначают 1 раз/сут. Разовая доза зависит от массы тела ребенка.

Детям старше 12 лет препарат в форме крема назначают 1-2 раза/сут. Перед нанесением крема необходимо очистить и подсушить пораженные участки кожи. Крем накладывают тонким слоем на пораженную кожу и прилегающие участки и слегка втирают. При инфекциях, сопровождающихся опрелостью (под молочными железами, в межпальцевых промежутках, между ягодицами, в паховой области), крем можно наносить под повязку, особенно на ночь.

Применяется у детей по показаниям и в соответствующих лекарственных формах.

Если в процессе лечения Бинафином у больного появляются симптомы нарушения функции печени (слабость, тошнота, отсутствие аппетита, рвота, желтуха, боли в правом подреберье, потемнение мочи или осветление кала) следует провести лабораторное подтверждение нарушений функции печени (определение уровня АЛТ, АСТ) и отменить препарат. Пациент должен быть предупрежден о необходимости обратиться к врачу в случае появления у него подобных симптомов.

Необходимо осуществлять постоянное наблюдение за пациентами, получающими одновременно с Бинафином лечение препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием изофермента CYP2D6 (в т.ч. трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы МАО типа В), особенно в случаях, когда одновременно применяемый препарат имеет малый диапазон терапевтической концентрации.

Тербинафин в форме крема предназначен только для наружного применения. Следует избегать попадания крема на слизистую оболочку глаз.

Использование в педиатрии

Данные о применении таблеток Бинафин у детей в возрасте до 2 лет (масса тела которых менее 12 кг) отсутствуют. У детей старше 2 лет переносимость Бинафина для приема внутрь хорошая.

Не рекомендуется применение крема Бинафин у детей в возрасте до 12 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии Бинафина на способность водить автомобиль и работать смеханизмами отсутствуют.

Не рекомендуется применение данной комбинации при подозрении на инфекционный мононуклеоз.

При курсовом лечении необходимо проводить контроль за состоянием функции органов кроветворения, печени и почек.

С целью снижения риска развития побочных эффектов со стороны ЖКТ следует принимать препарат во время еды.

Возможно развитие суперинфекции за счет роста нечувствительной к нему микрофлоры, что требует соответствующего изменения антибактериальной терапии.

Может давать ложноположительные результаты при определении глюкозы в моче. В этом случае рекомендуется применять глюкозооксидантный метод определения концентрации глюкозы в моче.

У пациентов, имеющих повышенную чувствительность к пенициллинам, возможны перекрестные аллергические реакции с цефалоспориновыми антибиотиками.

Результаты исследований, проведенных у здоровых добровольцев, показывают, что Бинафин обладает незначительной способностью снижать или увеличивать клиренс лекарственных средств, которые метаболизируются при участии системы цитохрома Р450 (в т.ч. циклосерин, толбутамид, триазолам, пероральные контрацептивы).

В иcследованиях in vitro было выявлено, что тербинафин подавляет CYP2D6-опосредуемый метаболизм. Это может оказаться клинически значимым при одновременном назначении препаратов, которые метаболизируются этим ферментом; таких как трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы МАО типа В (особенно в случаях, когда одновременно применяемый препарат имеет малый диапазон терапевтической концентрации).

У пациенток, одновременно принимающих Бинафин и пероральные контрацептивы, в некоторых случаях отмечалась нерегулярность менструального цикла, хотя частота этих нарушений остается в пределах величин, отмечающейся у пациенток, применяющих только пероральные контрацептивы.

Общий клиренс тербинафина может ускоряться лекарственными препаратами, которые ускоряют метаболизм (рифампицин) и может замедляться лекарственными препаратами, которые ингибируют цитохром P450 (циметидин). При необходимости одновременного применения этих препаратов может потребоваться адекватная коррекция дозы.

Лекарственное взаимодействие Бинафина в форме крема не описано.

Бактериостатические антибиотики (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины, сульфаниламиды) оказывают антагонистическое действие.

При комбинации с рифампицином наблюдается взаимное ослабление антибактериального эффекта.

Повышает эффективность непрямых антикоагулянтов (подавляя кишечную микрофлору, снижает синтез витамина К и протромбиновый индекс). При одновременном приеме антикоагулянтов необходимо следить за показателями свертываемости крови.

Уменьшает эффективность пероральных контрацептивов, лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется ПАБК, этинилэстрадиола - риск развития кровотечений "прорыва".

Диуретики, аллопуринол, фенилбутазон, НПВС и другие лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию амоксициллина (клавулановая кислота выводится в основном путем клубочковой фильтрации).

Совместное применение с метотрексатом повышает токсичность метотрексата.

Аллопуринол повышает риск развития кожной сыпи.

Не рекомендуется одновременное применение с пробенецидом. Пробенецид снижает канальцевую секрецию амоксициллина. При совместном применении возможно повышение и пролонгирование концентрации в крови амоксициллина, но не клавулановой кислоты.

Следует избегать одновременного применения с дисульфирамом.

Одновременное применение амоксициллина и дигоксина может привести к повышению концентрации дигоксина в плазме крови.

Имеются сообщения о нескольких случаях передозировки Бинафина (принятая доза составила до 5 г).

Симптомы: головная боль, тошнота, боль в эпигастральной области, головокружение.

Лечение: промывание желудка с последующим применением активированного угля. При необходимости проводят симптоматическую терапию.

Данных о передозировке тербинафина при наружном применении нет. Если же случайно препарат будет принят внутрь, можно ожидать развития таких же побочных явлений, как и при передозировке таблеток.