Бинафин и Гидрохлоротиазид

Для таблеток

• онихомикоз, вызванный грибами дерматофитами;
• микозы волосистой части головы;
• микозы кожи туловища, голеней, стоп, вызванные дерматофитами и дрожжеподобными грибами рода Candida в тех случаях, когда локализация, выраженность и распространенность инфекции обусловливают целесообразность пероральной терапии.

Для крема

• грибковые инфекции кожи, вызванные дерматофитами, такими как Trichophyton (в т.ч. Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitalis, Trichophyton tonsurans, Trichophyton gipseum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum;
• дрожжевые инфекции кожи, в основном вызванные Candida spp. (в т.ч. Candida albicans);
• разноцветный лишай (Pityriasis versicolor), вызываемый Pityrosporum orbiculare (также известный под названием Malassezia furfur).

В отличие от Бинафина в форме крема применение таблеток для лечения разноцветного лишая неэффективно.

Детям в возрасте старше 2 лет препарат в форме таблеток назначают 1 раз/сут. Разовая доза зависит от массы тела ребенка. Длительность терапии зависит от показаний и тяжести заболевания.

Взрослым препарат в форме таблеток назначают по 250 мг 1 раз/сут. Длительность терапии зависит от показаний и тяжести заболевания.

*Полное исчезновение проявлений инфекции и жалоб, связанных с ней, может наступить только через несколько недель после микологического излечения.

При онихомикозе пациентам со сниженной скоростью роста ногтя может потребоваться более длительное лечение. Оптимальный клинический эффект наблюдается спустя несколько месяцев после микологического излечения и прекращения терапии. Это определяется периодом времени, который необходим для отрастания здорового ногтя.

Пациентам с нарушениями функции почек (КК<50 мл/мин или концентрация креатинина в сыворотке более 300 мкмоль/л) дозу препарата следует уменьшить вдвое.

Поскольку перспективные клинические исследования по изучению курсового применения Бинафина у пациентов с сопутствующими хроническими или активными заболеваниями печени не проводились, его назначение данному контингенту пациентов не рекомендуется.

Взрослым и детям старше 12 лет препарат в форме крема назначают 1-2 раза/сут. Перед нанесением крема необходимо очистить и подсушить пораженные участки кожи. Крем накладывают тонким слоем на пораженную кожу и прилегающие участки и слегка втирают. При инфекциях, сопровождающихся опрелостью (под молочными железами, в межпальцевых промежутках, между ягодицами, в паховой области), крем можно наносить под повязку, особенно на ночь.

Средняя продолжительность и кратность применения крема зависят от вида микоза:

Уменьшение выраженности клинических проявлений обычно отмечается в первые дни лечения. В случае нерегулярного применения или преждевременного прекращения лечения существует риск рецидива заболевания. В случае, если через 2 недели лечения не отмечается признаков улучшения, следует провести верификацию диагноза.

Пациентам пожилого возраста препарат назначают в тех же дозах, что и взрослым, однако при назначении таблеток следует учитывать наличие сопутствующего нарушения функции печени или почек у пациентов данной возрастной группы.

Принимают внутрь. Схема применения зависит от показаний, клинической ситуации, сопутствующих заболеваний.

Для взрослых разовая доза составляет 12.5-100 мг 1 раз/сут.

Для детей старше 3 лет доза составляет 1-2 мг/кг/сут или 30-60 мг/м² поверхности тела 1 раз/сут.

• повышенная чувствительность к тербинафину или любому другому компоненту препарата.

Со стороны пищеварительной системы: с частотой от 1 до 10% - диспепсия, боли в животе, чувство переполнения желудка, тошнота, потеря аппетита, диарея; иногда (от 0.1 до 1%) - нарушение вкусовых ощущений, включая их утрату (восстанавливается через несколько недель после прекращения лечения); редко (от 0.01 до 0.1%) – гепатобилиарные нарушения (холестаз). Имеются сообщения о случаях печеночной недостаточности, некоторые из которых привели к летальному исходу или трансплантации печени, однако в большинстве случаев пациенты имели серьезные сопутствующие заболевания и их связь с применением Бинафина была расценена как сомнительная.

Со стороны костно-мышечной системы: с частотой от 1 до 10% - миалгия, артралгия.

Аллергические реакции: с частотой от 1 до 10% - кожная сыпь, крапивница; имеются сообщения об очень редко (с частотой менее 0.01%) встречающихся серьезных кожных реакциях – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактоидные реакции. Если развивается прогрессирующая кожная сыпь, лечение Бинафином следует прекратить.

Со стороны системы кроветворения: имеются сообщения об очень редко встречающихся гематологических нарушениях - нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Прочие: имеются сообщения об очень редких случаях алопеции, хотя причинная связь с применением препарата не установлена.

Местные реакции: редко – гиперемия, ощущение зуда или жжения в месте нанесения крема, которые редко приводят к необходимости прекращения терапии.

Побочные эффекты, наблюдающиеся при приеме Бинафина, обычно слабо или умеренно выражены и носят преходящий характер.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея; редко - панкреатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, тахикардия.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гиперурикемия, гиперкальциемия.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия.

Со стороны системы кроветворения: редко - нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны органа зрения: редко - нарушения зрения.

Со стороны нервной системы: слабость, утомляемость, головокружение, парестезии.

Аллергические реакции: редко - аллергические дерматиты.

Со стороны кожи и подкожных тканей: немеланомный рак кожи (на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований между гидрохлоротиазидом и НМРК была выявлена кумулятивная дозозависимая взаимосвязь).

Противогрибковый препарат, представляет собой аллиламин. Обладает широким спектром действия.

Активен в отношении грибов, вызывающих заболевания кожи, волос и ногтей, таких как Trichophyton (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum), Micosporum canis, Epidermophyton floccosum, а также дрожжеподобных грибов рода Candida (в т.ч. Candida albicans) и Pityrosporum.

В низких концентрациях оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых грибов и некоторых диморфных грибов. Действие на дрожжеподобные грибы может быть фунгицидным или фунгистатическим, в зависимости от вида гриба.

Тербинафин специфически ингибирует ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Это приводит к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Этот фермент не относится к системе цитохрома P₄₅₀. Тербинафин не оказывает влияния на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов.

Тиазидный диуретик. Нарушает реабсорбцию ионов натрия, хлора и воды в дистальных канальцах нефрона. Увеличивает выведение ионов калия, магния, бикарбоната; задерживает в организме ионы кальция. Диуретический эффект наступает через 2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается до 12 ч. Способствует снижению повышенного АД. Кроме того, уменьшает полиурию у больных с несахарным диабетом (механизм действия окончательно не выяснен). В ряде случаев понижает внутриглазное давление при глаукоме.

Всасывание

После однократного приема тербинафина внутрь в дозе 250 мг C_max в плазме достигается через 2 ч и составляет 0.97 мкг/мл. Период полуабсорбции составляет 0.8 ч. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность тербинафина.

При местном применении крема всасывается менее 5% дозы.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 99%.

Период полураспределения составляет 4.6 ч. Быстро проникает в дермальный слой кожи и накапливается в липофильном роговом слое. Тербинафин также проникает в секрет сальных желез, что приводит к созданию высоких концентраций в волосяных фолликулах, ногтях, и в коже, богатой сальными железами. В течение первых нескольких недель тербинафин накапливается в коже, волосах и ногтевых пластинках в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие, при приеме внутрь.

Тербинафин выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Тербинафин быстро биотрансформируется в печени при участии изоферментов CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C19 с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов. Т_1/2 составляет 17 ч. Каких-либо доказательств кумуляции препарата в организме не имеется.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Не выявлено изменений C_ss тербинафина в зависимости от возраста.

У больных с нарушениями функции печени или почек скорость выведения препарата может быть замедлена, что приводит к более высоким концентрациям тербинафина в плазме крови. В фармакокинетических исследованиях после приема разовой дозы Бинафина у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени была показана возможность снижения клиренса тербинафина на 50%.

После приема внутрь 60-80% дозы абсорбируется из ЖКТ. Время достижения C_max в плазме - 1.5-3 ч. Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3-9 раз больше, чем в плазме. Связывание с белками плазмы - 40-70%. V_d в терминальной фазе выведения составляет 3-6 л/кг (что эквивалентно 210-420 л при массе тела 70 кг).

Гидрохлоротиазид метаболизируется в очень малой степени. Его единственным обнаруженным в следовых количествах метаболитом является 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамид.

Выведение гидрохлоротиазида из плазмы имеет двухфазный характер: T_1/2 в начальной фазе составляет 2 ч, в терминальной фазе - около 10 ч. У пациентов с нормальной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. В целом 50-75% принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

У пациентов пожилого возраста и при нарушениях функции почек клиренс гидрохлоротиазида существенно снижается, что приводит к значительному увеличению его концентрации в плазме крови. Снижение клиренса, отмечаемое у пожилых больных, по-видимому, связано с ухудшением функции почек. У больных с циррозом печени изменений фармакокинетики гидрохлоротиазида не отмечается.

В связи с тем, что клинический опыт применения Бинафина у беременных ограничен, препарат при беременности применять не рекомендуют за исключением случаев, когда ожидаемый положительный эффект превышает потенциальный риск.

Тербинафин выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение в I триместре беременности и в период грудного вскармливания.

С осторожностью применять во II и III триместрах беременности.

Гидрохлоротиазид выделяется с грудным молоком.

Детям в возрасте старше 2 лет препарат в форме таблеток назначают 1 раз/сут. Разовая доза зависит от массы тела ребенка.

Детям старше 12 лет препарат в форме крема назначают 1-2 раза/сут. Перед нанесением крема необходимо очистить и подсушить пораженные участки кожи. Крем накладывают тонким слоем на пораженную кожу и прилегающие участки и слегка втирают. При инфекциях, сопровождающихся опрелостью (под молочными железами, в межпальцевых промежутках, между ягодицами, в паховой области), крем можно наносить под повязку, особенно на ночь.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

Если в процессе лечения Бинафином у больного появляются симптомы нарушения функции печени (слабость, тошнота, отсутствие аппетита, рвота, желтуха, боли в правом подреберье, потемнение мочи или осветление кала) следует провести лабораторное подтверждение нарушений функции печени (определение уровня АЛТ, АСТ) и отменить препарат. Пациент должен быть предупрежден о необходимости обратиться к врачу в случае появления у него подобных симптомов.

Необходимо осуществлять постоянное наблюдение за пациентами, получающими одновременно с Бинафином лечение препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием изофермента CYP2D6 (в т.ч. трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы МАО типа В), особенно в случаях, когда одновременно применяемый препарат имеет малый диапазон терапевтической концентрации.

Тербинафин в форме крема предназначен только для наружного применения. Следует избегать попадания крема на слизистую оболочку глаз.

Использование в педиатрии

Данные о применении таблеток Бинафин у детей в возрасте до 2 лет (масса тела которых менее 12 кг) отсутствуют. У детей старше 2 лет переносимость Бинафина для приема внутрь хорошая.

Не рекомендуется применение крема Бинафин у детей в возрасте до 12 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии Бинафина на способность водить автомобиль и работать смеханизмами отсутствуют.

С осторожностью применяют у пациентов с подагрой и сахарным диабетом, при увеличении длительности интервала QT на ЭКГ, при одновременном применении с препаратами, которые способны вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" или увеличивать длительность интервала QT на ЭКГ; одновременно с препаратами лития, способными вызывать гипокалиемию, с сердечными гликозидами; при аллергических реакциях на пенициллин в анамнезе; при системной красной волчанке; при ИБС, выраженном атеросклерозе коронарных или церебральных артерий, хронической сердечной недостаточности; при немеланомном раке кожи в анамнезе; у пациентов пожилого возраста; во II и III триместрах беременности; у детей от 3 до 18 лет.

У больных с почечной недостаточностью необходим систематический контроль концентрации в плазме электролитов и КК.

При появлении признаков дефицита калия, а также при одновременном применении сердечных гликозидов, ГКС и АКТГ показано назначение препаратов калия или калийсберегающих диуретиков.

При длительном применении следует придерживаться диеты, богатой калием.

Не рекомендуется одновременное применение диуретиков с НПВС.

Результаты исследований, проведенных у здоровых добровольцев, показывают, что Бинафин обладает незначительной способностью снижать или увеличивать клиренс лекарственных средств, которые метаболизируются при участии системы цитохрома Р450 (в т.ч. циклосерин, толбутамид, триазолам, пероральные контрацептивы).

В иcследованиях in vitro было выявлено, что тербинафин подавляет CYP2D6-опосредуемый метаболизм. Это может оказаться клинически значимым при одновременном назначении препаратов, которые метаболизируются этим ферментом; таких как трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы МАО типа В (особенно в случаях, когда одновременно применяемый препарат имеет малый диапазон терапевтической концентрации).

У пациенток, одновременно принимающих Бинафин и пероральные контрацептивы, в некоторых случаях отмечалась нерегулярность менструального цикла, хотя частота этих нарушений остается в пределах величин, отмечающейся у пациенток, применяющих только пероральные контрацептивы.

Общий клиренс тербинафина может ускоряться лекарственными препаратами, которые ускоряют метаболизм (рифампицин) и может замедляться лекарственными препаратами, которые ингибируют цитохром P450 (циметидин). При необходимости одновременного применения этих препаратов может потребоваться адекватная коррекция дозы.

Лекарственное взаимодействие Бинафина в форме крема не описано.

При одновременном применении антигипертензивных средств, недеполяризующих миорелаксантов их действие усиливается.

При одновременном применении барбитуратов, диазепама, этанола повышается риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с ГКС возникает риск развития гипокалиемии, а также ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ (в т.ч. каптоприлом, эналаприлом) усиливается антигипертензивное действие.

Возможна выраженная артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы гидрохлоротиазида, по-видимому, за счет гиповолемии, которая приводит к транзиторному усилению гипотензивного эффекта ингибитора АПФ.

Повышается риск нарушения функции почек. Не исключается развитие гипокалиемии.

При одновременном применении пероральных гипогликемических препаратов снижается их эффективность.

При одновременном применении препаратов кальция и/или витамина D в высоких дозах возможна гиперкальциемия и риск развития метаболического ацидоза вследствие замедления выведения кальция с мочой под влиянием тиазидных диуретиков.

При одновременном применении с аллопуринолом повышается риск развития аллергических реакций, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

При одновременном применении с дигоксином возможно повышение риска развития гликозидной интоксикации.

При одновременном применении с индометацином, пироксикамом, напроксеном, фенилбутазоном возможно некоторое уменьшение гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с ирбесартаном возможно развитие аддитивного гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с карбамазепином имеются сообщения о развитии гипонатриемии.

При одновременном применении с колестиполом, колестирамином уменьшается абсорбция и диуретический эффект гидрохлоротиазида.

При одновременном применении с лития карбонатом возможно повышение концентрации в крови солей лития до токсического уровня.

При одновременном применении с орлистатом уменьшается эффективность гидрохлоротиазида, что может привести к значительному повышению АД и развитию гипертонического криза.

При одновременном применении с соталолом возможна гипокалиемия и развитие желудочковой аритмии типа "пируэт".

Имеются сообщения о нескольких случаях передозировки Бинафина (принятая доза составила до 5 г).

Симптомы: головная боль, тошнота, боль в эпигастральной области, головокружение.

Лечение: промывание желудка с последующим применением активированного угля. При необходимости проводят симптоматическую терапию.

Данных о передозировке тербинафина при наружном применении нет. Если же случайно препарат будет принят внутрь, можно ожидать развития таких же побочных явлений, как и при передозировке таблеток.