Бинафин и Тевабон

Для таблеток

• онихомикоз, вызванный грибами дерматофитами;
• микозы волосистой части головы;
• микозы кожи туловища, голеней, стоп, вызванные дерматофитами и дрожжеподобными грибами рода Candida в тех случаях, когда локализация, выраженность и распространенность инфекции обусловливают целесообразность пероральной терапии.

Для крема

• грибковые инфекции кожи, вызванные дерматофитами, такими как Trichophyton (в т.ч. Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitalis, Trichophyton tonsurans, Trichophyton gipseum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum;
• дрожжевые инфекции кожи, в основном вызванные Candida spp. (в т.ч. Candida albicans);
• разноцветный лишай (Pityriasis versicolor), вызываемый Pityrosporum orbiculare (также известный под названием Malassezia furfur).

В отличие от Бинафина в форме крема применение таблеток для лечения разноцветного лишая неэффективно.

• постменопаузный остеопороз;
• остеопороз, вызванный применением ГКС.

Детям в возрасте старше 2 лет препарат в форме таблеток назначают 1 раз/сут. Разовая доза зависит от массы тела ребенка. Длительность терапии зависит от показаний и тяжести заболевания.

Взрослым препарат в форме таблеток назначают по 250 мг 1 раз/сут. Длительность терапии зависит от показаний и тяжести заболевания.

*Полное исчезновение проявлений инфекции и жалоб, связанных с ней, может наступить только через несколько недель после микологического излечения.

При онихомикозе пациентам со сниженной скоростью роста ногтя может потребоваться более длительное лечение. Оптимальный клинический эффект наблюдается спустя несколько месяцев после микологического излечения и прекращения терапии. Это определяется периодом времени, который необходим для отрастания здорового ногтя.

Пациентам с нарушениями функции почек (КК<50 мл/мин или концентрация креатинина в сыворотке более 300 мкмоль/л) дозу препарата следует уменьшить вдвое.

Поскольку перспективные клинические исследования по изучению курсового применения Бинафина у пациентов с сопутствующими хроническими или активными заболеваниями печени не проводились, его назначение данному контингенту пациентов не рекомендуется.

Взрослым и детям старше 12 лет препарат в форме крема назначают 1-2 раза/сут. Перед нанесением крема необходимо очистить и подсушить пораженные участки кожи. Крем накладывают тонким слоем на пораженную кожу и прилегающие участки и слегка втирают. При инфекциях, сопровождающихся опрелостью (под молочными железами, в межпальцевых промежутках, между ягодицами, в паховой области), крем можно наносить под повязку, особенно на ночь.

Средняя продолжительность и кратность применения крема зависят от вида микоза:

Уменьшение выраженности клинических проявлений обычно отмечается в первые дни лечения. В случае нерегулярного применения или преждевременного прекращения лечения существует риск рецидива заболевания. В случае, если через 2 недели лечения не отмечается признаков улучшения, следует провести верификацию диагноза.

Пациентам пожилого возраста препарат назначают в тех же дозах, что и взрослым, однако при назначении таблеток следует учитывать наличие сопутствующего нарушения функции печени или почек у пациентов данной возрастной группы.

Препарат Тевабон состоит из двух лекарственных форм: таблеток алендроновой кислоты и капсул альфакальцидола.

Для обеспечения нормального всасывания и снижения риска развития побочных реакций следует строго соблюдать рекомендации по применению и дозированию.

Алендроновая кислота

Назначают внутрь по 1 таб. (70 мг) 1 раз в неделю, запивая стаканом воды, не менее чем за 30 мин до первого приема пищи, напитков или других лекарственных средств. Запивают только обычной водой, поскольку другие напитки (включая минеральную воду), пищевые продукты и некоторые лекарственные средства могут снижать биодоступность алендроновой кислоты. Таблетки нельзя разжевывать или рассасывать.

После приема таблетки пациент должен сохранять вертикальное положение (стоя или сидя) в течение не менее 30 мин. Нельзя принимать таблетку перед сном или до утреннего подъема с постели.

Пожилым пациентам коррекции дозы не требуется.

При нарушениях функции почек КК > 35 мл/мин коррекции дозы не требуется.

Альфакальцидол

Назначают внутрь по 1 капс. (1 мкг) 1 раз/сут вечером ежедневно. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости.

Препарат Тевабон предназначен для длительного применения.

• повышенная чувствительность к тербинафину или любому другому компоненту препарата.

• состояния, приводящие к замедлению продвижения пищи по пищеводу (в т.ч. стриктуры или ахалазия пищевода);
• неспособность пациента стоять или сидеть прямо в течение не менее 30 мин;
• гипокальциемия;
• гиперкальциемия;
• синдром Бернетта и/или молочно-щелочной синдром (концентрации кальция в плазме > 2.6 ммоль/л, кальция фосфата > 3.7 ммоль/л, рН > 7.44);
• нарушение функции почек тяжелой степени (КК < менее 35 мл/мин);
• пациенты, находящиеся на гемодиализе;
• гипервитаминоз D;
• гиперфосфатемия (за исключением гиперфосфатемии при гипопаратиреозе);
• гипермагниемия;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы/галактозы;
• детский возраст;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к алендроновой кислоте, альфакальцидолу и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях ЖКТ в фазе обострения, в т.ч. дисфагии, эзофагите, гастрите, дуодените, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; при гипопаратиреозе, гиповитаминозе D, мальабсорбции кальция, нефролитиазе, атеросклерозе, нарушении функции почек (КК более 35 мл/мин), хронической сердечной недостаточности, пациентам с повышенным риском развития гиперкальциемии, в т.ч. при лейкозе, лимфоме, саркоидозе, туберкулезе легких (активная форма).

Со стороны пищеварительной системы: с частотой от 1 до 10% - диспепсия, боли в животе, чувство переполнения желудка, тошнота, потеря аппетита, диарея; иногда (от 0.1 до 1%) - нарушение вкусовых ощущений, включая их утрату (восстанавливается через несколько недель после прекращения лечения); редко (от 0.01 до 0.1%) – гепатобилиарные нарушения (холестаз). Имеются сообщения о случаях печеночной недостаточности, некоторые из которых привели к летальному исходу или трансплантации печени, однако в большинстве случаев пациенты имели серьезные сопутствующие заболевания и их связь с применением Бинафина была расценена как сомнительная.

Со стороны костно-мышечной системы: с частотой от 1 до 10% - миалгия, артралгия.

Аллергические реакции: с частотой от 1 до 10% - кожная сыпь, крапивница; имеются сообщения об очень редко (с частотой менее 0.01%) встречающихся серьезных кожных реакциях – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактоидные реакции. Если развивается прогрессирующая кожная сыпь, лечение Бинафином следует прекратить.

Со стороны системы кроветворения: имеются сообщения об очень редко встречающихся гематологических нарушениях - нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Прочие: имеются сообщения об очень редких случаях алопеции, хотя причинная связь с применением препарата не установлена.

Местные реакции: редко – гиперемия, ощущение зуда или жжения в месте нанесения крема, которые редко приводят к необходимости прекращения терапии.

Побочные эффекты, наблюдающиеся при приеме Бинафина, обычно слабо или умеренно выражены и носят преходящий характер.

Побочные эффекты классифицированы в соответствии со следующей частотой: очень часто (≥ 10%); часто (≥ 1%, но < 10%); нечасто (≥ 0.1%, но < 1%); редко (≥ 0.01%, но < 0.1%); очень редко (< 0.01%, включая единичные случаи).

При применении алендроновой кислоты

Со стороны пищеварительной системы: часто - абдоминальная боль, диспепсия, кислая отрыжка, диарея, дисфагия, метеоризм, гастрит, язва желудка, изъязвление слизистой оболочки пищевода; нечасто - тошнота, рвота, запор, гастрит, эзофагит, эрозия слизистой оболочки пищевода, мелена; редко - стриктура пищевода, изъязвление слизистой оболочки ротоглотки, перфорация пищевода, кровотечение из верхних отделов ЖКТ (связь с приемом алендроновой кислоты не установлена).

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в костях, мышцах, суставах, судороги в мышцах; редко - остеонекроз челюсти, в основном, у онкологических пациентов, принимавших бисфосфонаты, однако подобные случаи отмечались и у пациентов, находящихся на терапии по поводу остеопороза; неизвестная частота - стресс-перелом проксимального отдела бедренной кости, связанный или не связанный с травмой.

Со стороны обмена веществ: редко - симптоматическая гипокальциемия, обычно связанная с предрасполагающими состояниями, гипофосфатемия.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль.

Со стороны органов чувств: редко - увеит, склерит, эписклерит.

Аллергические реакции: нечасто - сыпь, зуд, эритема; редко - сыпь, связанная с фотосенсибилизацией, крапивница, ангионевротический отек; очень редко - тяжелые кожные реакции, включая многоформную экссудативную эритему (синдром Стивенса-Джонсона) и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Прочие: редко - преходящие симптомы, сходные с симптомами в острой фазе заболевания (миалгия, недомогание и лихорадка), обычно в начале лечения.

При применении альфакальцидола

Со стороны обмена веществ: редко - гиперкальциемия; очень редко - незначительное повышение концентрации ЛПВП в плазме крови. У пациентов с выраженным нарушением функции почек возможно развитие гиперфосфатемии, гетеротопические кальцификаты в роговой оболочке глаза и кровеносных сосудах.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - анорексия, рвота, изжога, абдоминальная боль, тошнота, сухость во рту, ощущение дискомфорта в эпигастральной области, запор, диарея; редко - незначительное повышение активности печеночных ферментов в плазме (АЛТ, АСТ).

Со стороны ЦНС: редко - слабость, утомляемость, головокружение, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тахикардия.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - умеренная боль в мышцах, костях, суставах.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд; очень редко - анафилактический шок, имеющий связь с арахисовым маслом.

В связи с разнонаправленным влиянием алендроновой кислоты и альфакальцидола на концентрацию кальция в сыворотке крови, применение комбинации этих препаратов позволяет избегать резких колебаний концентрации кальция в сыворотке.

Противогрибковый препарат, представляет собой аллиламин. Обладает широким спектром действия.

Активен в отношении грибов, вызывающих заболевания кожи, волос и ногтей, таких как Trichophyton (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum), Micosporum canis, Epidermophyton floccosum, а также дрожжеподобных грибов рода Candida (в т.ч. Candida albicans) и Pityrosporum.

В низких концентрациях оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых грибов и некоторых диморфных грибов. Действие на дрожжеподобные грибы может быть фунгицидным или фунгистатическим, в зависимости от вида гриба.

Тербинафин специфически ингибирует ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Это приводит к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Этот фермент не относится к системе цитохрома P₄₅₀. Тербинафин не оказывает влияния на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов.

Комбинированный препарат для лечения остеопороза.

Алендроновая кислота, являясь бисфосфонатом, ингибирует процесс активной резорбции костной ткани, обусловленный остеокластами, не оказывая прямого влияния на образование новой костной ткани. Имея тропность к гидроксиапатиту кости, алендроновая кислота накапливается преимущественно в зонах ее активной резорбции. Механизм действия связан с подавлением функциональной активности и стимулированием апоптоза остеокластов. На фоне терапии алендроновой кислотой происходит повышение минерализации кости и улучшение ее качественных характеристик.

Альфакальцидол - регулятор кальциево-фосфорного обмена, предшественник активного метаболита витамина D₃ - кальцитриола. Повышает абсорбцию кальция и фосфора в кишечнике, увеличивает их реабсорбцию в почках, восстанавливает положительный кальциевый баланс при лечении синдрома кальциевой мальабсорбции, снижает концентрацию в крови паратиреоидного гормона. Воздействуя на обе части процесса костного ремоделирования (резорбцию и синтез), альфакальцидол не только увеличивает минерализацию костной ткани, но повышает ее упругость за счет стимулирования синтеза белков матрикса кости, костных морфогенетических белков, факторов роста кости. При лечении альфакальцидолом формируется кость с нормальной гистологической структурой, прочность костной ткани увеличивается во всех отделах скелета.

Алендроновая кислота и альфакальцидол повышают прочность костной ткани, при этом их эффекты синергичны, благодаря различным механизмам действия. Ингибирование алендроновой кислотой катаболических процессов в костях дополняется костным анаболическим эффектом альфакальцидола, что приводит к формированию нормальной костной структуры. Благодаря фармакологическим эффектам обоих веществ, применение их в комбинации позволяет снизить потенциальный риск развития гипокальциемии, гиперкальциемии и гиперкальциурии. Значительное снижение риска переломов достигается не только за счет увеличения прочности кости, но и благодаря внекостному (плейотропному) эффекту альфакальцидола - увеличению мышечной силы, ускорению быстроты мышечной реакции.

Всасывание

После однократного приема тербинафина внутрь в дозе 250 мг C_max в плазме достигается через 2 ч и составляет 0.97 мкг/мл. Период полуабсорбции составляет 0.8 ч. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность тербинафина.

При местном применении крема всасывается менее 5% дозы.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 99%.

Период полураспределения составляет 4.6 ч. Быстро проникает в дермальный слой кожи и накапливается в липофильном роговом слое. Тербинафин также проникает в секрет сальных желез, что приводит к созданию высоких концентраций в волосяных фолликулах, ногтях, и в коже, богатой сальными железами. В течение первых нескольких недель тербинафин накапливается в коже, волосах и ногтевых пластинках в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие, при приеме внутрь.

Тербинафин выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Тербинафин быстро биотрансформируется в печени при участии изоферментов CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C19 с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов. Т_1/2 составляет 17 ч. Каких-либо доказательств кумуляции препарата в организме не имеется.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Не выявлено изменений C_ss тербинафина в зависимости от возраста.

У больных с нарушениями функции печени или почек скорость выведения препарата может быть замедлена, что приводит к более высоким концентрациям тербинафина в плазме крови. В фармакокинетических исследованиях после приема разовой дозы Бинафина у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени была показана возможность снижения клиренса тербинафина на 50%.

Алендроновая кислота

Всасывание

При приеме внутрь натощак в диапазоне доз от 5 до 70 мг непосредственно за 2 ч до завтрака биодоступность алендроновой кислоты у женщин составляет 0.64%, у мужчин - 0.6%. Биодоступность алендроновой кислоты снижается на 40% при приеме натощак за 1-1.5 ч до завтрака. После употребления кофе и апельсинового сока биодоступность снижается примерно на 60%. Концентрация алендроновой кислоты в плазме крови после приема внутрь в терапевтической дозе находится ниже возможного предела определения (менее 5 нг/мл).

Распределение

Связывание алендроновой кислоты с белками плазмы крови составляет около 78%. Алендроновая кислота распределяется в мягких тканях, а затем быстро перераспределяется в кости, где происходит ее фиксация, либо выводится через почки.

Метаболизм и выведение

Не подвергается биотрансформации.

Выводится в неизмененном виде. Процесс выведения характеризуется быстрым снижением концентрации алендроновой кислоты в плазме крови и крайне медленным высвобождением из костей.

Альфакальцидол

Всасывание

После приема внутрь альфакальцидол быстро всасывается из ЖКТ. C_max достигается через 8-12 ч после однократного приема альфакальцидола. Биодоступность при приеме внутрь составляет около 100%.

Метаболизм

Фармакологические эффекты альфакальцидола реализуются после его превращения в организме в кальцитриол. Превращение альфакальцидола в кальцитриол происходит в печени путем гидроксилирования по 25 атому углерода, причем процесс гидроксилирования происходит очень быстро (носит субстрат-зависимый характер) и не зависит от функционального состояния печени. Максимальная концентрация кальцитриола в организме достигается через 8-12 ч после однократного приема альфакальцидола. В отличие от нативного витамина D альфакальцидол не нуждается в гидроксилировании в почках, поэтому эффективен даже у пациентов со сниженной активностью почечной 1-альфа-гидроксилазы (патология почек, пожилой возраст).

Выведение

Кальцитриол выводится почками и печенью примерно в равных долях, T_1/2 составляет около 35 ч.

В связи с тем, что клинический опыт применения Бинафина у беременных ограничен, препарат при беременности применять не рекомендуют за исключением случаев, когда ожидаемый положительный эффект превышает потенциальный риск.

Тербинафин выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В связи с недостаточными данными по применению алендроновой кислоты и/или с риском передозировки альфакальцидола препарат Тевабон противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Детям в возрасте старше 2 лет препарат в форме таблеток назначают 1 раз/сут. Разовая доза зависит от массы тела ребенка.

Детям старше 12 лет препарат в форме крема назначают 1-2 раза/сут. Перед нанесением крема необходимо очистить и подсушить пораженные участки кожи. Крем накладывают тонким слоем на пораженную кожу и прилегающие участки и слегка втирают. При инфекциях, сопровождающихся опрелостью (под молочными железами, в межпальцевых промежутках, между ягодицами, в паховой области), крем можно наносить под повязку, особенно на ночь.

Если в процессе лечения Бинафином у больного появляются симптомы нарушения функции печени (слабость, тошнота, отсутствие аппетита, рвота, желтуха, боли в правом подреберье, потемнение мочи или осветление кала) следует провести лабораторное подтверждение нарушений функции печени (определение уровня АЛТ, АСТ) и отменить препарат. Пациент должен быть предупрежден о необходимости обратиться к врачу в случае появления у него подобных симптомов.

Необходимо осуществлять постоянное наблюдение за пациентами, получающими одновременно с Бинафином лечение препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием изофермента CYP2D6 (в т.ч. трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы МАО типа В), особенно в случаях, когда одновременно применяемый препарат имеет малый диапазон терапевтической концентрации.

Тербинафин в форме крема предназначен только для наружного применения. Следует избегать попадания крема на слизистую оболочку глаз.

Использование в педиатрии

Данные о применении таблеток Бинафин у детей в возрасте до 2 лет (масса тела которых менее 12 кг) отсутствуют. У детей старше 2 лет переносимость Бинафина для приема внутрь хорошая.

Не рекомендуется применение крема Бинафин у детей в возрасте до 12 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии Бинафина на способность водить автомобиль и работать смеханизмами отсутствуют.

Для применения алендроновой кислоты

Следует проявлять особое внимание к любым признакам возникновения побочных реакций в области пищевода. Пациент должен быть проинформирован о необходимости прекращения приема препарата и обращения к врачу при развитии дисфагии, боли при глотании, боли за грудиной, появления или усилении изжоги.

В связи с имеющимся риском раздражения слизистой оболочки верхнего отдела ЖКТ, а также усугубления течения основного заболевания, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с заболеваниями ЖКТ в фазе обострения (такими как дисфагия, эзофагит, гастрит, дуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), а также недавно перенесенными (в течение предыдущего года) заболеваниями ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, активное кровотечение из ЖКТ, хирургическое вмешательство на верхнем отделе ЖКТ, кроме пилоропластики).

Имеются сообщения о случаях остеонекроза челюсти, обычно связанном с удалением зуба и/или местной инфекцией (в т.ч. остеомиелитом), у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих схемы лечения, включающие бисфосфонаты (в первую очередь, в/в). Многие из этих пациентов получали также химиотерапию и ГКС. Также имеются сообщения об остеонекрозе челюсти у пациентов с остеопорозом, получающих пероральные бисфосфонаты. До применения бисфосфонатов пациентам с сопутствующими факторами риска (например, рак, химиотерапия, лучевая терапия, терапия ГКС, недостаточная гигиена полости рта) необходимо пройти стоматологическое обследование с соответствующим профилактическим лечением зубов. Пациентам, находящимся на лечении бисфосфонатами, следует по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. У пациентов с остеонекрозом челюсти, находящихся на терапии бисфосфонатами, стоматологические хирургические вмешательства могут привести к ухудшению состояния. При необходимости проведения хирургических вмешательств следует учитывать, что данные о возможности снижения риска развития остеонекроза челюсти после отмены бисфосфонатов отсутствуют. Назначения и рекомендации лечащего врача должны быть основаны на индивидуальной оценке соотношения польза/риск для каждого пациента.

Время появления болей в костях, суставах и мышцах у пациентов во время терапии бисфосфонатами, варьировало от 1 дня до нескольких месяцев после начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения отмечалось уменьшение выраженности болей, у некоторых пациентов боли вновь появлялись при возобновлении терапии тем же или другим бисфосфонатом.

Если пациент забыл принять таблетку алендроновой кислоты, то ее следует принять утром следующего дня. Не следует принимать 2 таб. в один день, необходимо продолжать принимать по 1 таб. 1 раз в неделю в тот день, который был выбран для приема с самого начала лечения.

У пациентов с гипокальциемией, гиповитаминозом D и гипопаратиреозом необходимо провести корригирующую терапию нарушений минерального обмена до начала лечения алендроновой кислотой. Вследствие положительного воздействия алендроновой кислоты на минеральную плотность костной ткани во время лечения может наблюдаться незначительное бессимптомное снижение концентрации кальция и фосфора в сыворотке крови. Имеются единичные сообщения о симптоматической гипокальциемии, иногда тяжело протекающей, обычно у пациентов с предрасположенностью к ней (например, при гипопаратиреозе, дефиците витамина D, мальабсорбции кальция).

Имеются сообщения о возникновении стресс-переломов проксимального отдела бедренной кости при продолжительном лечении алендроновой кислотой (от 18 месяцев до 10 лет).

Переломы возникали после минимальной травмы или без нее. У некоторых пациентов сначала появлялась боль в проксимальной части бедра, которая сохранялась в течение нескольких недель или даже месяцев, прежде чем этот симптом завершался переломом бедренной кости. Часто переломы были двусторонними, поэтому при переломе одной бедренной кости у пациента необходимо контролировать состояние другой бедренной кости.

У пациентов, принимающих алендроновую кислоту, особенно при сопутствующей терапии ГКС, крайне важно обеспечить достаточное поступление в организм кальция и витамина D с пищей или в виде лекарственных препаратов.

Абсорбция бисфосфонатов значительной степени снижается при одновременном приеме пищи.

Для применения альфакальцидола

Альфакальцидол может усиливать гиперкальциемию и/или гиперкальциурию при его назначении пациентам с заболеванием, связанным с неконтролируемой гиперпродукцией кальцитриола (например, при лейкозе, лимфоме, саркоидозе), а также может усиливать гиперфосфатемию. При концентрации кальция в плазме более 2.6 ммоль/л необходимо исключить прием других содержащих кальций препаратов. При отсутствии эффекта следует прекратить прием капсул альфакальцидола до нормализации концентрации кальция в сыворотке крови (2.2-2.6 ммоль/л). Контроль концентрации кальция и фосфатов в крови проводят до лечения альфакальцидолом и при необходимости проводят корригирующую терапию.

При лечении альфакальцидолом концентрацию электролитов в начале определяют 1 раз в неделю, при достижении C_max и в течение всего периода лечения - каждые 3-5 нед, а также контролируют активность ЩФ (при нарушении функции почек (КК более 35 мл/мин) - еженедельный контроль).

Арахисовое масло в редких случаях может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы или мальабсорбцией фруктозы не следует назначать препарат Тевабон, поскольку в набор входят капсулы альфакальцидола, содержащие сорбитол.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможностью развития побочного действия со стороны ЦНС в период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта, а также при других потенциально опасных видах деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Результаты исследований, проведенных у здоровых добровольцев, показывают, что Бинафин обладает незначительной способностью снижать или увеличивать клиренс лекарственных средств, которые метаболизируются при участии системы цитохрома Р450 (в т.ч. циклосерин, толбутамид, триазолам, пероральные контрацептивы).

В иcследованиях in vitro было выявлено, что тербинафин подавляет CYP2D6-опосредуемый метаболизм. Это может оказаться клинически значимым при одновременном назначении препаратов, которые метаболизируются этим ферментом; таких как трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы МАО типа В (особенно в случаях, когда одновременно применяемый препарат имеет малый диапазон терапевтической концентрации).

У пациенток, одновременно принимающих Бинафин и пероральные контрацептивы, в некоторых случаях отмечалась нерегулярность менструального цикла, хотя частота этих нарушений остается в пределах величин, отмечающейся у пациенток, применяющих только пероральные контрацептивы.

Общий клиренс тербинафина может ускоряться лекарственными препаратами, которые ускоряют метаболизм (рифампицин) и может замедляться лекарственными препаратами, которые ингибируют цитохром P450 (циметидин). При необходимости одновременного применения этих препаратов может потребоваться адекватная коррекция дозы.

Лекарственное взаимодействие Бинафина в форме крема не описано.

При одновременном приеме с пищей, напитками, содержащими кальций (включая минеральную воду), пищевыми добавками, антацидами и другими лекарственными препаратами для приема внутрь возможно нарушение всасывания алендроновой кислоты. В связи с этим интервал между приемом алендроновой кислоты и другими пероральными препаратами должен составлять не менее 30 мин.

Комбинированное применение алендроновой кислоты (но не одновременный прием) с препаратами эстрогенов не сопровождается изменением их действия и развитием побочных эффектов.

Прием преднизолона внутрь не сопровождается клинически значимыми изменениями биодоступности алендроновой кислоты.

ГКС усиливают побочное действие алендроновой кислоты на ЖКТ.

При одновременном применении альфакальцидола с сердечными гликозидами повышается риск развития аритмии.

Индукторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. фенитоин и фенобарбитал) снижают, а ингибиторы - повышают концентрацию альфакальцидола в плазме (возможно изменение его эффективности).

Всасывание альфакальцидола уменьшается при его совместном применении с минеральным маслом (в течение длительного времени), колестирамином, колестиполом, сукральфатом, антацидами, препаратами на основе альбумина.

В этой связи не следует принимать капсулы альфакальцидола одновременно с антацидами, содержащими алюминий, интервал между приемом этих лекарственных средств должен составлять не менее 2 ч.

Прием антацидов повышает риск развития гипермагниемии и гипералюминиемии. Токсическое действие ослабляют ретинол, токоферол, аскорбиновая кислота, пантотеновая кислота, тиамин, рибофлавин.

У женщин в перименопаузе действие альфакальцидола может усиливаться эстрогенами. Кальцитонин, производные этидроновой и памидроновой кислот, пликамицин и ГКС снижают эффект альфакальцидола.

Альфакальцидол увеличивает абсорбцию фосфорсодержащих препаратов и риск возникновения гиперфосфатемии.

Одновременное применение альфакальцидола с препаратами кальция, тиазидными диуретиками может вызвать гиперкальциемию, за счет повышения абсорбции кальция в кишечнике, увеличения его реабсорбции в почках.

На фоне терапии альфакальцидолом не следует назначать другие лекарственные средства витамина D и его производные из-за возможного аддитивного взаимодействия и увеличения риска развития гиперкальциемии.

Имеются сообщения о нескольких случаях передозировки Бинафина (принятая доза составила до 5 г).

Симптомы: головная боль, тошнота, боль в эпигастральной области, головокружение.

Лечение: промывание желудка с последующим применением активированного угля. При необходимости проводят симптоматическую терапию.

Данных о передозировке тербинафина при наружном применении нет. Если же случайно препарат будет принят внутрь, можно ожидать развития таких же побочных явлений, как и при передозировке таблеток.

Алендроновая кислота

Симптомы: возможны гипокальциемия, гипофосфатемия, диарея, изжога, эзофагит, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки ЖКТ.

Лечение: прием молока или антацида для связывания алендроновой кислоты. Вследствие риска возникновения раздражения пищевода не следует вызывать рвоту. Пациент должен находиться в вертикальном положении.

Альфакальцидол

Ранние симптомы гипервитаминоза D (обусловленные гиперкальциемией): диарея, запор, тошнота, рвота, сухость во рту, анорексия, металлический вкус во рту, гиперкальциурия, полиурия, полидипсия, поллакиурия/никтурия, головная боль, утомляемость, общая слабость, миалгия, боль в костях.

Поздние симптомы гипервитаминоза D: головокружение, спутанность сознания, сонливость, нарушение ритма сердца, кожный зуд, повышение АД, гиперемия конъюнктивы, нефролитиаз, снижение массы тела, светобоязнь, панкреатит, гастралгия; редко - изменение психики и настроения.

Симптомы хронической интоксикации витамином D: кальциноз мягких тканей, кровеносных сосудов и внутренних органов (почек, легких), почечная недостаточность, сердечно-сосудистая недостаточность, нарушение роста у детей.

Лечение: отменить препарат. В ранние сроки острой передозировки может оказать положительный эффект назначение минерального масла (что способствует уменьшению абсорбции и увеличению выведения альфакальцидола с калом). В тяжелых случаях проводят гидратацию с введением инфузионных солевых растворов, назначают "петлевые" диуретики, ГКС, бисфосфонаты, кальцитонин, проводят гемодиализ с применением растворов с низким содержанием кальция. Следует контролировать содержание электролитов в крови, функцию почек и сердца (по данным ЭКГ), особенно у пациентов, получающих дигоксин. Специфического антидота не существует.