Бинелол и Фосренол

Артериальная гипертензия.

Стабильная хроническая сердечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (в составе комбинированной терапии) у пациентов старше 70 лет.

• гиперфосфатемия у пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающих гемодиализ или постоянный амбулаторный перитонеальный диализ (ПАПД);
• пациенты с хроническими заболеваниями почек, не находящиеся на гемодиализе, с концентрацией фосфатов в плазме >1.78 ммоль/л, при недостаточной эффективности низкофосфатной диеты для контроля концентрации фосфатов в плазме.

Применяют внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и возраста пациента. Средняя суточная доза - 2.5-5 мг. Максимальная суточная доза - 10 мг.

Препарат назначают внутрь взрослым, включая пациентов пожилого возраста (> 65 лет).

Таблетки следует разжевывать, не проглатывать целиком. Лекарственная форма таблетки жевательные позволяет избежать дополнительного приема жидкости. Пациенты должны соблюдать рекомендованную диету для контроля концентрации фосфатов и водного баланса.

Опыт применения препарата длительностью более 2 лет ограничен. Следует тщательно оценить соотношение риск/польза при длительности применения препарата более 2 лет.

Фосренол следует принимать во время или сразу после еды. Суточную дозу следует делить между приемами пищи. Следует контролировать концентрацию фосфатов в сыворотке крови, и дозу препарата Фосренол следует повышать каждые 2-3 недели до достижения приемлемой концентрации фосфатов, после этого следует продолжать регулярно контролировать концентрацию фосфатов.

Имеются данные о том, что контроль концентрации фосфатов в крови достигается при начальной дозе 750 мг/сут. В клинических исследованиях максимальная доза препарата (у ограниченного числа больных) составляла 3750 мг. У пациентов, чувствительных к применению лантана, приемлемая концентрация фосфатов в сыворотке крови обычно достигается при дозе лантана 1500-3000 мг/сут.

Благодаря особенностям механизма действия и отсутствию печеночного метаболизма, при нарушении функции печени коррекция дозы препарата не требуется, но за пациентами следует тщательно наблюдать.

Повышенная чувствительность к небивололу; острая сердечная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (требующая в/в введения препаратов, обладающих положительным инотропным действием); выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.); СССУ, включая синоатриальную блокаду; AV-блокада II и III степени (без искуственного водителя ритма); брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин); кардиогенный шок; феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов); метаболический ацидоз; выраженные нарушения функции печени; тяжелые нарушения функции почек (КК менее 20 мл/мин); бронхоспазм и бронхиальная астма в анамнезе; тяжелые облитерирующие заболевания периферических сосудов (перемежающаяся хромота, синдром Рейно); миастения; депрессия; одновременное применение с флоктафенином, сультопридом; период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: нарушения функции почек (КК более 20 мл/мин); сахарный диабет; гиперфункция щитовидной железы; отягощенный аллергологический анамнез; псориаз; ХОБЛ; AV-блокада I степени; стенокардия Принцметала; применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет); проведение десенсибилизирующей терапии; нарушения функции печени; нарушения периферического кровообращения легкой или умеренной степени тяжести.

• гипофосфатемия;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при состояниях, связанных с выраженным нарушением оттока желчи; при язвенной болезни желудка в фазе обострения, язвенном колите, болезни Крона, кишечной непроходимости.

Со стороны иммунной системы: очень редко - ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности.

Со стороны психики: нечасто - депрессия, "кошмарные" сновидения, психоз; очень редко - галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; часто - головная боль, головокружение, слабость, парестезия; очень редко - обморок.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения; редко - сухость глаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - брадикардия; часто - усугубление течения хронической сердечной недостаточности, AV- блокада I степени, ортостатическая гипотензия; нечасто - периферические отеки, брадикардия, сердечная недостаточность, AV-блокада, выраженное снижение АД, прогрессирование сопутствующей "перемежающейся" хромоты; очень редко - синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка; нечасто - бронхоспазм (в т.ч. при отсутствии обструктивных заболеваний легких в анамнезе).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, запор, диарея; нечасто - диспепсия, метеоризм, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь эритематозного характера, зуд; очень редко - усугубление течения псориаза, крапивница; частота неизвестна - алопеция.

Прочие: часто - повышенная утомляемость; нечасто - фотодерматоз, гипергидроз; эректильная дисфункция; очень редко - похолодание/цианоз конечностей.

Побочные реакции, связанные с применением препарата (по оценке исследователем), были зарегистрированы примерно у 24% участников исследований с терминальной стадией хронической почечной недостаточности. Ни для одной побочной реакции частота не превышала 10%. Наиболее часто наблюдались гипокальцемия, нарушения со стороны пищеварительной системы (они сводились к минимуму при приеме препарата Фосренол во время еды, и уменьшались при продолжении лечения).

Наблюдалось преходящее изменение интервала QT, но оно не сопровождалось повышением частоты кардиологических побочных реакций.

Кардиоселективный бета₁-адреноблокатор III поколения с вазодилатирующими свойствами. Активное вещество представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: D-небиволола и L-небиволола. D-небиволол является конкурентным и высокоселективным блокатором β₁-адренорецепторов; L-небиволол оказывает мягкое сосудорасширяющее действие за счет модуляции высвобождения вазодилатирующего фактора (NO) из эндотелия сосудов.

Небиволол снижает ЧСС и АД в состоянии покоя и при нагрузке, уменьшает конечное диастолическое давление левого желудочка, снижает ОПСС, улучшает диастолическую функцию сердца (снижает давление наполнения), увеличивает фракцию выброса; вызывает антиангинальный эффект у больных ИБС.

Гипотензивное действие обусловлено также уменьшением активности ренин-ангиотензиновой системы (прямо не коррелирует с изменением активности ренина в плазме крови).

Антиаритмическое действие обусловлено подавлением патологического автоматизма сердца (в т.ч. в патологическом очаге) и замедлением AV-проводимости.

Устойчивое гипотензивное действие развивается через 1-2 недели регулярного приема препарата, а в ряде случаев - через 4 недели, стабильное действие отмечается через 1-2 месяца.

Препарат для лечения гиперфосфатемии. Активность лантана карбоната как вещества, связывающего фосфат, определяется высоким сродством ионов лантана, которые высвобождаются из связи с карбонат-анионом в кислой среде желудка, к фосфатам пищи. Образуется нерастворимый лантана фосфат, что уменьшает всасывание фосфата из ЖКТ.

После приема внутрь небиволол быстро абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не влияет на абсорбцию. Биодоступность составляет в среднем 12% у лиц с быстрым метаболизмом (эффект "первого прохождения" через печень) и является почти полной у лиц с медленным метаболизмом.

В плазме крови оба энантиомера преимущественно связываются с альбумином. Связывание с белками плазмы D-небиволола составляет 98.1%, L-небиволола - 97.9%.

Метаболизируется путем ациклического и ароматического гидроксилирования и частичного N-деалкилирования. Образующиеся гидрокси- и аминопроизводные конъюгируют с глюкуроновой кислотой и выводятся в виде О- и N-глюкуронидов.

Выводится почками (38%) и через кишечник (48%).

У лиц с быстрым метаболизмом T_1/2 гидроксиметаболитов - 24 ч, энантиомеров небиволола - 10 ч; у лиц с медленным метаболизмом: гидроксиметаболитов - 48 ч, энантиомеров небиволола - 30-50 ч.

Выведение неизмененного небиволола с мочой составляет менее 0.5%.

Поскольку связывание лантана с пищевым фосфатом происходит в просвете желудка и верхних отделов тонкой кишки, то терапевтический эффект препарата Фосренол не зависит от концентрации лантана в плазме крови.

Лантан присутствует в окружающей среде. В III фазе клинических исследований фоновая концентрация активного вещества у пациентов с хронической почечной недостаточностью, не получавших лантана карбонат, колебалась от <0.05 до 0.9 нг/мл в плазме крови и от < 0.006 до 1 мкг/кг в биопсийных образцах костей.

Всасывание

Лантана карбонат слабо растворим в воде (< 0.01 мг/мл при рН 7.5) и в минимальной степени всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность у человека после приема внутрь составляет <0.002%.

После приема внутрь у здоровых людей AUC и С_max лантана в плазме крови увеличиваются медленнее, чем в прямой зависимости от дозы в диапазоне 250-1000 мг лантана, что соответствует всасыванию, ограниченному растворимостью.

Распределение

Небольшая доля лантана, которая всасывается после перорального приема, почти полностью (> 99.7%) связывается с белками плазмы крови.

В исследованиях на животных после всасывания лантан широко распределялся по тканям организма, в основном в кости, печень, ЖКТ и брыжеечные лимфоузлы. В долгосрочных исследованиях на животных обнаружено, что концентрация лантана в некоторых тканях, включая ЖКТ, кости и печень, со временем повышалась до значения, на несколько порядков превышающего концентрацию вещества в плазме крови. В некоторых тканях, например, в клетках печени, постепенно достигалась C_ss лантана, а в ЖКТ концентрация вещества увеличивалась в течение всего срока применения препарата. После отмены препарата концентрация лантана в разных тканях изменялась по-разному, причем относительно высокая доля накопленного лантана в тканях сохранялась более 6 месяцев после отмены (медиана доли оставшегося лантана в костях: < 100% (крысы), < 87% (собаки); в печени: <6% (крысы), <82 % (собаки)).

При многократном пероральном приеме лантана карбоната лантан не накапливается в плазме крови человека и животных. В долгосрочных исследованиях на животных накопление лантана в тканях при пероральном введении карбоната лантана в высоких дозах не сопровождалось какими-либо неблагоприятными эффектами.

Метаболизм

Лантан не метаболизируется.

Выведение

T_1/2 у здоровых людей составляет 36 ч.

У здоровых людей лантан выводится в основном с калом, и только примерно 0.000031% принятой внутрь дозы выводится с мочой (почечный клиренс примерно 1 мл/мин, что соответствует < 2% общего клиренса из плазмы крови).

После в/в введения животным лантан выводился в основном с калом (74% дозы) - как с желчью, так и путем прямого проникновения через стенку кишечника. Выведение почками было незначительным.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клинических исследований применения препарата на больных с почечной недостаточностью и нарушением функций печени не проводилось. У больных, имевших сопутствующие заболевания печени в момент включения в исследования в рамках III фазы клинических исследований, не было признаков повышения концентрации лантана в плазме крови или усиления нарушения функций печени при применении препарата Фосренол сроком до 2 лет.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику препарата Фосренол не изучалось.

У пациентов, находившихся на гемодиализе и получавших 1000 мг лантана 3 раза/сут в течение 10 дней, средняя концентрация вещества в плазме крови составляла 1.06 (±1.04) нг/мл, а средняя AUC_0-∞ - 31.1 (± 40.5) нг × ч/мл. Регулярный контроль концентрации лантана в крови 1707 больных, находящихся на гемодиализе и получавших лантана карбонат сроком до 2 лет, не выявил повышения концентрации вещества в плазме крови за этот период.

Применение при беременности возможно только по жизненным показаниям, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (в связи с возможностью задержки роста плода, внутриутробной гибели плода, преждевременных родов, а также развития у новорожденного брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии и паралича дыхания).

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Данных о применении препарата Фосренол у беременных женщин недостаточно. Возможный риск для человека неизвестен. Фосренол не рекомендуется применять при беременности.

Неизвестно, выделяется ли лантан с грудным молоком. Следует решить вопрос о продолжении грудного вскармливания или продолжении лечения препаратом исходя из соотношения риск/польза для матери и ребенка.

В одном экспериментальном исследовании обнаружена токсичность для плода (задержка открытия глаз и полового созревания) и снижение массы тела потомства у крыс при высоких дозах препарата. В исследованиях на животных выведение лантана с грудным молоком не изучалось.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Недопустимо резкое прекращение приема бета-адреноблокаторов (при резком прекращении лечения возможно развитие синдрома "отмены"), лечение по возможности следует прекращать постепенно.

Контроль за пациентами, принимающими бета-адреноблокаторы, включает наблюдение за ЧСС и АД (в начале приема - ежедневно, затем 1 раз в 3-4 мес).

У пожилых пациентов необходим контроль функции почек (1 раз в 4-5 мес).

При стабильной стенокардии подобранная доза должна обеспечивать ЧСС в покое в пределах 55-60 уд/мин, при нагрузке - не более 110 уд/мин.

Бета-адреноблокаторы могут вызывать брадикардию: дозу следует снизить, если ЧСС менее 50-55 уд/мин.

Бета-адреноблокаторы необходимо применять с осторожностью у следующих групп пациентов: с нарушениями периферического кровообращения; с AV-блокадой I степени, так как бета-адреноблокаторы отрицательно влияют на время проведения импульса; со стенокардией Принцметала вследствие беспрепятственной опосредованной α-рецепторами вазоконстрикции коронарной артерии: бета-адренергические антагонисты могут увеличивать число и продолжительность приступов стенокардии.

Бета-адреноблокаторы следует с осторожностью применять у пациентов с ХОБЛ, поскольку возможно усиление бронхоспазма.

Бета-адреноблокаторы не следует применять у пациентов с нелеченной хронической сердечной недостаточностью, до тех пор, пока состояние не стабилизировалось.

Лечение хронической сердечной недостаточности небивололом проводят на фоне стабильных показателей сердечно-сосудистой системы не ранее чем через 6 недель после окончания периода декомпенсации. Небиволол можно применять для терапии хронической сердечной недостаточности одновременно с тиазидными диуретиками, дигоксином, ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II.

У курящих пациентов эффективность бета-адреноблокаторов ниже, чем у некурящих.

Небиволол не оказывает влияния на концентрацию глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, однако под действием небиволола могут оказаться замаскированными признаки гипогликемии (тахикардия, ощущение сердцебиения), вызванные применением гипогликемических средств. У пациентов сахарным диабетом контроль концентрации глюкозы следует проводить 1 раз в 4-5 мес.

Бета-адреноблокаторы следует с осторожностью применять у пациентов с повышенной функцией щитовидной железы в связи с тем, что под влиянием могут маскироваться клинические признаки гипертиреоза, такие как тахикардия. Резкая отмена небиволола может вызвать обострение симптомов заболевания и развитие тиреотоксического криза.

Применение небиволола у пациентов с феохромоцитомой возможно только при совместном приеме альфа-адреноблокаторов.

Бета-адреноблокаторы могут повысить чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций. Небиволол может быть причиной тяжелой реакции на ряд аллергенов при назначении его пациентам, имеющим в анамнезе тяжелую анафилактическую реакцию на эти аллергены. Такие пациенты могут не реагировать на обычные дозы эпинефрина (адреналина), применяемого для лечения анафилактического шока.

При решении вопроса о назначении препарата пациентам с псориазом следует тщательно соотнести предполагаемую пользу от применения небиволола и возможный риск обострения течения псориаза.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения бета-адреноблокаторами возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

Если во время терапии небивололом пациенту требуется провести хирургическое вмешательство, необходимо проинформировать хирурга-анестезиолога о характере проводимой терапии. Продолжение бета-адреноблокады уменьшает риск возникновения аритмии во время введения наркоза и интубации. Если подготовка к операции подразумевает прерывание бета-адреноблокады, следует прекратить прием бета-адренергических антагонистов, по меньшей мере, за 24 ч до хирургического вмешательства.

Следует с осторожностью применять анестетики, которые вызывают угнетение миокарда.

Вагусные реакции у пациента можно предотвратить в/в введением атропина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Небиволол не влияет на скорость психомоторных реакций. На фоне приема небиволола иногда возможны головокружение и чувство усталости, поэтому пациентам, принимающим небиволол, следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности.

При применении препарата Фосренол у животных показано накопление лантана в тканях. При анализе 105 биопсийных образцов костей больных, получавших Фосренол (некоторые - до 4.5 лет), со временем наблюдалось повышение концентрации лантана. Клинических данных о накоплении лантана в других тканях человека нет. В настоящее время данные о безопасности применения препарата сроком более 24 мес ограничены.

Клинические исследования препарата Фосренол не включали больных с острой язвой желудка, язвенным колитом, болезнью Крона или кишечной непроходимостью. У таких больных Фосренол следует применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

У пациентов с почечной недостаточностью возможно развитие гипокальцемии. Фосренол не содержит кальций. Поэтому у этой категории пациентов следует регулярно контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови, и при необходимости следует назначать препараты кальция.

Лантан не метаболизируется ферментами печени, но, вероятнее всего, выводится с желчью. Состояния, связанные с выраженным нарушением оттока желчи, могут сопровождаться замедлением выведения лантана, что может приводить к повышению его концентрации в плазме крови и к усилению отложения лантана в тканях. Поскольку печень является основным органом выведения абсорбированного лантана, рекомендуется проведение контроля функций печени.

При развитии гипофосфатемии Фосренол следует отменить.

У пациентов, принимающих карбонат лантана, при рентгенографии органов брюшной полости может наблюдаться поглощение излучения, типичное для контрастных средств.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Фосренол способен вызывать головокружение и вертиго, вследствие этого возможно нарушение способности к управлению транспортными средствами и движущимися механизмами. При возникновении таких симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и других потенциально опасных видов деятельности.

Противопоказано одновременное применение с флоктафенином. Небиволол способен препятствовать компенсаторным реакциям сердечно-сосудистой системы, ассоциированным с артериальной гипотензией или шоком, которые могут быть вызваны флоктафенином.

Противопоказано одновременное применение небиволола и сультоприда, так как при их одновременном применении отмечается повышенный риск возникновения желудочковой аритмии, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

При одновременном применении с антиаритмическими средствами I класса (хинидин, гидрохинидин, флекаинид, цибензолин, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон) возможно усиление отрицательного инотропного действия и удлинение времени проведения возбуждения через AV-узел.

При одновременном применении бета-адреноблокаторов с блокаторами медленных кальциевых каналов (верапамил и дилтиазем) усиливается отрицательное действие на сократимость миокарда и AV-проводимость. Противопоказано в/в введение верапамила на фоне приема небиволола.

При одновременном применении с гипотензивными средствами центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин) возможно ухудшение течения сердечной недостаточности за счет снижения симпатического тонуса (снижение ЧСС и сердечного выброса, симптомы вазодилатации). В случае резкой отмены данных препаратов, особенно до отмены небиволола, возможно развитие "рикошетной" артериальной гипертензии (синдрома "отмены").

При одновременном применении с антиаритмическими средствами III класса (амиодарон) может усиливаться влияние на время проведения через AV-узел.

При одновременном применении небиволола с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь могут маскироваться симптомы гипогликемии (учащенное сердцебиение, тахикардия).

Одновременное применение небиволола и лекарственных средств для общей анестезии может вызывать подавление рефлекторной тахикардии и увеличить риск развития артериальной гипотензии.

Одновременный прием небиволола с баклофеном, амифостином, с гипотензивными препаратами может вызвать значительное падение АД, поэтому требуется коррекция доз гипотензивных препаратов.

При одновременном применении небиволола с сердечными гликозидами возможно замедление AV-проводимости. Небиволол не влияет на фармакокинетические параметры дигоксина.

Одновременное применение небиволола и блокаторами медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин) может повышать риск развития артериальной гипотензии. Нельзя исключать возрастание риска дальнейшего снижения сократительной способности миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью.

При одновременном применении небиволола с гипотензивными средствами, нитроглицерином может развиться выраженная артериальная гипотензия (особая осторожность необходима при сочетании с празозином).

Одновременное применение трициклических антидепрессантов, барбитуратов и производных фенотиазина, анксиолитиков, снотворных средств может усиливать антигипертензивное действие небиволола.

Клинически значимого взаимодействия небиволола и НПВС не установлено. Ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегантного средства может применяться одновременно с небивололом. При одновременном применении симпатомиметические средства могут подавлять активность бета-адреноблокаторов.

При применении небиволола в сочетании с препаратами, ингибирующими обратный захват серотонина, или другими препаратами, метаболизирующимися с участием изофермента CYP2D6 (например, пароксетин, флуоксетин, тиоридазин, хинидин), метаболизм небиволола замедляется, повышается концентрация небиволола в плазме крови, что может привести к риску возникновения брадикардии и других побочных эффектов.

Рифампицин усиливает метаболизм небиволола.

При одновременном применении небиволола с никардипином концентрации активных веществ в плазме крови незначительно увеличиваются без изменения клинического эффекта.

Лантана карбонат способен повышать рН желудочного сока. Не рекомендуется принимать препараты, взаимодействующие с антацидами (например, хлорохин, гидроксихлорохин, кетоконазол), в течение 2 ч до и после приема препарата Фосренол.

У здоровых людей одновременный прием цитрата не влияет на всасывание и фармакокинетику лантана.

В клинических исследованиях применение препарата Фосренол не влияло на содержание жирорастворимых витаминов A, D, Е и К в сыворотке крови.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев прием препарата Фосренол совместно с дигоксином, варфарином или метопрололом не приводил к клинически значимому изменению фармакокинетики этих препаратов.

В растворе, моделирующем желудочный сок, лантана карбонат не формировал нерастворимых комплексов с варфарином, дигоксином, фуросемидом, фенитоином, метопрололом или эналаприлом, что позволяет предположить слабую способность влиять на всасывание этих веществ.

Однако теоретически возможно взаимодействие с тетрациклином, доксициклином и производными флоксацина, и, если эти препараты требуется применять одновременно, то рекомендуется принимать их за 2 ч до или через 2 ч после приема препарата Фосренол.

Лантана карбонат не является субстратом цитохрома Р450 и существенно не угнетает in vitro активность основных изоферментов системы цитохрома Р450 человека, в т.ч. CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19.