Биноклар и Симпони

Лечение активного ревматоидного артрита (в комбинации с метотрексатом) у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию базисными противовоспалительными препаратами, включая метотрексат, оказался неадекватным; лечение тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых пациентов, не получавших ранее метотрексат.

Лечение активного и прогрессирующего псориатического артрита (в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом) у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию базисными противовоспалительными препаратами оказался неадекватным.

Лечение тяжелого, активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов, у которых ответ на стандартную терапию оказался неадекватным.

Индивидуальный. При приеме внутрь для взрослых и детей старше 12 лет разовая доза составляет 0.25-1 г, частота приема 2 раза/сут.

Для детей младше 12 лет суточная доза составляет 7.5-15 мг/кг/сут в 2 приема.

У детей кларитромицин следует применять в соответствующей лекарственной форме, предназначенной для данной категории пациентов.

Длительность лечения зависит от показаний.

Пациентам с нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин или уровень сывороточного креатинина более 3.3 мг/дл) дозу следует уменьшить в 2 раза или удвоить интервал между приемами.

Максимальные суточные дозы: для взрослых - 2 г, для детей - 1 г.

Вводят п/к в дозе 50 мг ежемесячно в один и тот же день месяца. При отсутствии адекватного ответа на 3-4 инъекции можно рассмотреть увеличение дозы голимумаба до 100 мг ежемесячно, принимая во внимание возможное увеличение риска серьезных побочных реакций, связанный с повышением дозы. При отсутствии эффекта терапии голимумабом в дозе 100 мг в течение 12-14 недель необходимо оценить повторно целесообразность дальнейшего применения.

Указание в анамнезе на удлинение интервала QT, желудочковую аритмию или желудочковую тахикардию типа "пируэт"; гипокалиемия (риск удлинения интервала QT); тяжелая печеночная недостаточность, протекающая одновременно с почечной недостаточностью; холестатическая желтуха/гепатит в анамнезе, развившиеся при применении кларитромицина; порфирия; I триместр беременности; период лактации (грудного вскармливания); одновременный прием кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом, терфенадином; с алкалоидами спорыньи, например, эрготамин, дигидроэрготамин; с мидазоламом для приема внутрь; с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4 (ловастатин, симвастатин), с колхицином; с тикагрелором или ранолазином; повышенная чувствительность к кларитромицину и к другим макролидам.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота; нечасто - эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастрит, прокталгия, стоматит, глоссит, вздутие живота, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности АЛТ, ACT, ГГТ, ЩФ, ЛДГ, холестаз, гепатит, в т.ч. холестатический и гепатоцеллюлярный; частота неизвестна - острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.

Аллергические реакции: часто - сыпь; нечасто - анафилактоидная реакция, гиперчувствительность, дерматит буллезный, зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь; частота неизвестна - анафилактическая реакция, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; нечасто - потеря сознания, дискинезия, головокружение, сонливость, тремор, беспокойство, повышенная возбудимость; частота неизвестна - судороги, психотические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, парестезия, мания.

Со стороны кожных покровов: часто - интенсивное потоотделение; частота неизвестна - акне, геморрагии.

Со стороны органов чувств: часто - дисгевзия; нечасто - вертиго, нарушение слуха, звон в ушах; частота неизвестна - глухота, агевзия, паросмия, аносмия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - вазодилатация; нечасто - остановка сердца, фибрилляция предсердий, удлинение интервала QT на ЭКГ, экстрасистолия, трепетание предсердий; частота неизвестна - желудочковая тахикардия, в т.ч. типа "пируэт".

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина, изменение цвета мочи; частота неизвестна - почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - анорексия, снижение аппетита, повышение концентрации мочевины, изменение отношения альбумин-глобулин.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечный спазм, костно-мышечная скованность, миалгия; частота неизвестна - рабдомиолиз, миопатия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - астма, носовое кровотечение, тромбоэмболия легочной артерии.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитемия; частота неизвестна - агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны свертывающей системы крови: нечасто - увеличение значения MHO, удлинение протромбинового времени.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - целлюлит, кандидоз, гастроэнтерит, вторичные инфекции (в т.ч. вагинальные); частота неизвестна - псевдомембранозный колит, рожа.

Местные реакции: очень часто - флебит в месте инъекции, часто - боль в месте инъекции, воспаление в месте инъекции.

Со стороны организма в целом: нечасто - недомогание, гипертермия, астения, боль в грудной клетке, озноб, утомляемость.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей (ринит, назофарингит, фарингит, ларингит); часто - бактериальные инфекции (флегмона), вирусные инфекции (грипп и герпес), бронхит, синусит, поверхностные грибковые инфекции; нечасто - септический шок, сепсис, туберкулез, инфекции нижних дыхательных путей (пневмония), оппортунистические инфекции (инвазивные грибковые инфекции (гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, пневмоцистоз), бактериальные, атипичные микобактериальные и протозойные), пиелонефрит, абсцесс, бактериальный артрит, инфекционный бурсит; редко - реактивация гепатита B.

Доброкачественные, злокачественные опухоли и неуточненные новообразования: нечасто - опухоли (рак кожи, плоскоклеточный рак и миелоцитарный невус); редко - лимфома, лейкоз.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия; нечасто - лейкопения, тромбоцитопения; редко - панцитопения; неизвестно - апластическая анемия.

Аллергические реакции: часто - бронхоспазм, гиперчувствительность, крапивница; редко - анафилактические реакции.

Со стороны иммунной системы: часто - положительная реакция на аутоантитела; редко - системный васкулит, саркоидоз, волчаноподобный синдром.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - нарушения щитовидной железы (гипотиреоидит, гипертиреоидит и зоб).

Со стороны обмена веществ: нечасто - повышение глюкозы в крови и повышение липидов.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезия, головная боль; нечасто - демиелинизирующие заболевания (центральная и периферическая формы), нарушения равновесия, расстройства личности.

Нарушения психики: часто - депрессия, бессонница.

Со стороны органов зрения: нечасто - нарушение зрения (помутнение), конъюнктивиты, аллергические реакции (покраснение, раздражение).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; нечасто - застойная сердечная недостаточность (впервые выявленная или ухудшение имеющейся), аритмия, стенокардия, тромбоз (включая тромбоз глубоких вен и артерий), болезнь Рейно, гиперемия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхиальная астма и сопутствующие симптомы (одышка, гиперактивность бронхов); редко - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, диспепсия, боль в области ЖКТ, тошнота, повышение активности АЛТ, АСТ; нечасто - воспалительные заболевания ЖКТ (гастрит, колит), рефлюкс, стоматит, холелитиаз, нарушения функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, дерматит, зуд, сыпь; нечасто - псориаз (выявленный впервые или ухудшение имеющегося заболевания, ладонно-подошвенный, пустулезный), крапивница, системный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - переломы костей.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - заболевания мочевого пузыря; редко - заболевания почек.

Со стороны половых органов: нечасто - заболевания молочных желез, нарушения менструации.

Общие нарушения: часто - гипертермия, астения, дискомфорт в области груди.

Местные реакции: часто - эритема, крапивница, уплотнение, боль, кровоподтек, зуд, раздражение, парестезия в месте инъекции, медленное заживления в месте инъекции.

Полусинтетический антибиотик группы макролидов. Подавляет синтез белков в микробной клетке, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей бактерий. Действует в основном бактериостатически, а также бактерицидно.

Активен в отношении грамположительных аэробных микроорганизмов - Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonia, Listeria monocytogenes; аэробных грамотрицательных микроорганизмов - Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoea, Legionella pneumophila, Helicobacter pylori; преимущественно внутриклеточных микроорганизмов - Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumonia (TWAR), Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansaii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortitum, Mycobacterium avium complex (MAC) - комплекс, включающий Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

В условиях in vitro кларитромицин проявляет активность в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: аэробных грамположительных микроорганизмов - Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Streptococcus viridans; аэробных грамотрицательных микроорганизмов - Bordetella pertussis, Pasteurella multocida, Campylobacter jejuni; анаэробных грамположительных микроорганизмов - Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes; анаэробных грамотрицательных микроорганизмов - Bacteroides melaninogenicus; спирохет - Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.

Ингибитор ФНОα. Голимумаб – это человеческие моноклональные антитела класса IgG1κ, которые вырабатываются линией клеток мышиной гибридомы с применением технологии рекомбинантной ДНК.

Человеческие моноклональные антитела образуют высокоаффинные, стабильные комплексы "антиген-антитело" как с растворимыми, так и с трансмембранными биоактивными формами ФНОα человека, предотвращая связывание ФНОα с его рецепторами. Повышенная экспрессия ФНОα наблюдается при хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, а также при спондилоартропатиях, в т.ч. псориатическом артрите и анкилозирующем спондилите. ФНОα играет важную роль в развитии воспаления и деструкции суставов, которые характерны для этих заболеваний.

Связывание ФНОα человека голимумабом приводит к ингибированию (или подавлению) экспрессии молекул адгезии, в т.ч. Е-селектина, молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAM-1) и молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1), на поверхности эндотелиальных клеток. Кроме того, голимумаб ингибирует индуцированную ФНОα секрецию интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) человеческими эндотелиальными клетками.

In vivo лечение голимумабом значительно задерживало появление клинических симптомов у мышей с индуцированным артритом, а также значительно подавляло активность патологических процессов в суставах.

Голимумаб оказывал эффективное модулирующее действие на уровни маркеров воспаления и показатели костного метаболизма у пациентов с различными заболеваниями. В частности отмечалось снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) по сравнению с группой плацебо. Голимумаб вызывал значительное снижение сывороточных уровней ИЛ-6, ICAM-1, матриксной металлопротеиназы-3 (ММП-3) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) по сравнению с контролем. Кроме того, отмечалось снижение уровня ФНОα у пациентов с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом и концентрации ИЛ-8 у пациентов с псориатическим артритом. Эти изменения наблюдались на 4-й неделе после введения первой дозы голимумаба и сохранялись до 24 недели. Применение голимумаба с метотрексатом или без него приводило к значительным изменениям сывороточных уровней некоторых маркеров костного метаболизма (увеличение уровней остеокальцина и N-терминального пропептида проколлагена I типа и снижение уровня дезоксипиридинолина) на 4-й неделе. Указанные изменения биомаркеров согласуются с улучшением клинического течения заболевания в виде уменьшения воспаления, увеличения роста костной ткани и подавления ее резорбции.

При приеме внутрь кларитромицин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи замедляет абсорбцию, но не влияет на биодоступность активного вещества.

Кларитромицин хорошо проникает в биологические жидкости и ткани организма, где достигает концентрации в 10 раз большей, чем в плазме.

Приблизительно 20% кларитромицина сразу же метаболизируется с образованием основного метаболита 14-гидрокларитромицина.

При дозе 250 мг T_1/2 составляет 3-4 ч, при дозе 500 мг - 5-7 ч.

Выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.

После однократного п/к введения голимумаба здоровым добровольцам или пациентам с ревматоидным артритом среднее T_max в сыворотке составляло от 2 до 6 дней. После п/к введения 50 мг голимумаба здоровым добровольцам C_max составила 3.1±1.4 мкг/мл (среднее ± стандартное отклонение).

Всасывание голимумаба было сходным после однократного введения 1в дозе 00 мг п/к в область плеча, живота и бедра, а средняя абсолютная биодоступность равнялась 51%. Учитывая практически пропорциональную дозе фармакокинетику голимумаба после п/к введения, абсолютная биодоступность голимумаба в дозе дозы 50 мг должна соответствовать таковой для дозы 100 мг.

В исследованиях III фазы проводилась оценка безопасности и эффективности препарата Симпони в режиме дозирования каждые 4 недели с допустимым отклонением от графика введения в интервале от 3 до 7 сут. При введении препарата Симпони каждые 4 недели общее число доз за год составит 13, а при его применении каждый месяц – 12. Соответственно, расчетная разница экспозиции голимумаба при ежемесячном применении составляет около 8%, что соответствует рекомендациям.

У пациентов с ревматоидным артритом фармакокинетика голимумаба была пропорциональной дозе в диапазоне от 0.1 до 10.0 мг/кг после однократного в/в введения.

Распределение

После однократного в/в введения препарата средний V_d составил 115±19 мл/кг.

У пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом или анкилозирующим спондилитом, получавших п/к введение голимумаба в дозе 50 мг каждые 4 недели, C_ss в сыворотке достигались на 12 неделе. При сочетанном применении метотрексата и п/к введением голимумаба в дозе 50 мг каждые 4 недели медиана (±стандартное отклонение) минимальная C_ss составила 0.6±0.4 мкг/мл у пациентов с активным ревматоидным артритом, несмотря на терапию метотрексатом, и примерно 0.5±0.4 мкг/мл у пациентов с активным псориатическим артритом и около 0.8± 0.4 мкг/мл у пациентов с анкилозирующим спондилоартритом. У пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом или анкилозирующим спондилитом, не получавших сопутствующую терапию метотрексатом, минимальная C_ss голимумаба была примерно на 30% ниже, чем у пациентов, получавших голимумаб с метотрексатом.

Появление антител к голимумабу обычно сопровождается снижением минимальной C_ss голимумаба в сыворотке.

Выведение

Системный клиренс голимумаба составил 6.9±2.0 мл/сут/кг. T_1/2 у здоровых добровольцев и пациентов с ревматоидным артритом, псориоатическим артритом или анкилозирующим спондилитом составил 12±3 сут.

При популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ревматоидным артритом также было показано, что сочетанное применение метотрексата может привести к снижению кажущегося клиренса голимумаба на 36%. Тем не менее, сочетанное применение НПВС, пероральных кортикостероидов или сульфасалазина не оказывали влияние на кажущийся клиренс голимумаба.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При популяционном фармакокинетическом анализе выявлена тенденция к увеличению кажущегося клиренса голимумаба при повышении массы тела. Тем не менее, анализ подгрупп пациентов, выделенных по квартилям массы тела, не показал значимого различия клинической эффективности голимумаба между группами различных доз. В связи с этим коррекция дозы препарата Симпони с учетом массы тела не требуется.

Применение в I триместре беременности противопоказано.

Применение во II и III триместрах беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

С осторожностью следует применять кларитромицин у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени; печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени, с ИБС, тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, выраженной брадикардией (менее 50 уд./мин); одновременно с бензодиазепинами, такими как алпразолам, триазолам, мидазолам для в/в введения; одновременно с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами; одновременно с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A (в т.ч. карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, омепразол, непрямые антикоагулянты, хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, винбластин; одновременно с индукторами CYP3A4 (в т.ч. рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный); одновременно со статинами, метаболизм которых не зависит от изофермента CYP3A (в т.ч. флувастатин); одновременно с блокаторами медленных кальциевых каналов, которые метаболизируется изоферментов CYP3A4 (в т.ч. верапамил, амлодипин, дилтиазем); одновременно с антиаритмическими средствами I A класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол).

Между антибиотиками из группы макролидов наблюдается перекрестная резистентность.

Лечение антибиотиками изменяет нормальную флору кишечника, поэтому возможно развитие суперинфекции, вызванной резистентными микроорганизмами.

Следует иметь в виду, что тяжелая упорная диарея может быть обусловлена развитием псевдомембранозного колита.

Следует периодически контролировать протромбиновое время у пациентов, получающих кларитромицин одновременно с варфарином или другими пероральными антикоагулянтами.

Перед началом применения голимумаба, в ходе терапии и в течение 5 месяцев после ее окончания пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития инфекций. В случае развития тяжелых инфекций или сепсиса терапия должна быть прекращена.

Не следует применять у пациентов с клинически выраженной активной инфекцией. Необходима осторожность при применении у пациентов с хронической инфекцией или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Пациентам рекомендуется по возможности избегать воздействия потенциальных факторов риска инфекции.

Пациенты, получающие терапию ингибиторами ФНО подвержены большему риску развития инфекционного процесса. Имеются сообщения о развитии бактериальных (включая сепсис и пневмонию), микобактериальных (туберкулеза), инвазивных грибковых и оппортунистических инфекций, в т.ч. с летальным исходом, у пациентов, получавших ингибиторы ФНО, включая голимумаб. В некоторых случаях серьезные инфекции развивались у пациентов, получавших сопутствующую терапию иммунодепрессантами, которая, как и само заболевание, предрасполагает к развитию инфекций. Пациенты с новыми случаями инфекционных заболеваний должны быть тщательно обследованы. Применение голимумаба следует прекратить в случаях тяжелых инфекций или сепсиса и назначить соответствующую антибактериальную или противогрибковую терапию вплоть до контроля инфекционного процесса.

Перед началом лечения голимумабом у пациентов, проживавших или посещавших регионы, эндемичные по инвазивным микозам, таким как гистоплазмоз, кокцидиомикоз или бластомикоз, необходимо тщательно взвешивать возможную пользу и риск лечения голимумабом.

Зарегистрированы случаи развития туберкулеза у пациентов, получающих терапию голимумабом. В большинстве случаев это были внелегочные или диссеминированные формы туберкулеза.

Перед началом лечения голимумабом необходимо оценить факторы риска туберкулеза (включая близкий контакт с больными активным туберкулезом) и исключить наличие латентного или активного туберкулеза. Лечение латентного туберкулеза следует провести перед применением голимумаба. В случае активного туберкулеза терапия голимумабом противопоказана.

У пациентов с наличием латентного туберкулеза или активного туберкулеза в анамнезе, адекватное лечение которых не может быть подтверждено, необходимо провести противотуберкулезную терапию до назначения голимумаба.

Тесты на латентный туберкулез могут оказаться ложноотрицательными, особенно у пациентов с иммунодефицитом или тяжелым заболеванием. Перед началом лечения голимумабом необходимо рассмотреть возможность лечения латентного туберкулеза при наличии у пациентов соответствующих факторов риска, несмотря на отрицательные результаты теста на латентный туберкулез. Решение о проведении противотуберкулезной терапии у таких пациентов следует принимать только после консультации фтизиатра, сопоставив риск наличия латентного туберкулеза и риск применения противотуберкулезной терапии.

У пациентов, голимумаб, необходимо контролировать признаки и симптомы активного туберкулеза во время и после лечения, в том числе у пациентов, у которых результаты тестов на латентный туберкулез были отрицательными.

Как и при лечении другими иммунодепрессантами, терапия ингибиторами ФНОα сопровождалась реактивацией вируса гепатита В у хронических носителей вируса (при положительном тесте на поверхностный антиген), в том числе с развитием летального исхода. Все пациенты перед началом терапии должны быть обследованы для исключения вирусного гепатита В. Хронические носители вируса гепатита В должны находиться под тщательным наблюдением перед началом лечения, во время лечения и в течение нескольких месяцев после прекращения лечения голимумабом.

При реактивации вирусной инфекции лечение голимумабом следует прекратить и назначить соответствующую противовирусную терапию.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам со злокачественными опухолями в анамнезе или при продолжении терапии в случае развития злокачественной опухоли.

В контролируемых клинических исследованиях при лечении всеми ингибиторами ФНО, включая голимумаб, случаи лимфомы регистрировали чаще у пациентов, получавших лечение ингибиторами ФНО, чем в контрольной группе. У пациентов с ревматоидным артритом и другими хроническими воспалительными заболеваниями, особенно у пациентов с высокой активностью болезни и/или пациентов, подвергаемых длительной терапии иммунодепрессантами, риск развития лимфомы выше (в несколько раз), чем в общей популяции, даже без лечения ингибиторами ФНО.

При лечении ингибиторами ФНО наблюдались случаи нарастания или развития застойной сердечной недостаточности, в т.ч. при терапии голимумабом. Голимумаб следует применять с осторожностью у пациентов с легкой сердечной недостаточностью (I-II класс по NYHA). Пациенты должны находиться под наблюдением и в случае возникновения новых или ухудшения имеющихся признаков сердечной недостаточности терапия голимумабом должна быть прекращена.

Сочетанное применение голимумаба и анакинры или абатацепта не рекомендуется.

При переводе с одного биологического препарата на другой следует продолжить наблюдение пациентов на наличие признаков инфекции.

Пациенты с развитием признаков гематологических нарушений (персистирующая лихорадка, кровоподтеки, кровотечения, бледность) должны быть немедленно обследованы. В случае выраженных гематологических нарушений терапия голимумабом должна быть прекращена.

Пациентам, получающим голимумаб, можно проводить сопутствующую вакцинацию, но не живыми вакцинами. Данные об ответе на вакцинацию, риске инфекции или возможности передачи инфекции при применении живых вакцин у пациентов, получающих голимумаб, отсутствуют. В целом имеющиеся данные свидетельствуют о том, что голимумаб не подавлял гуморальный иммунный ответ на эту вакцину.

У пациентов пожилого возраста была отмечена более высокая частота инфекций, поэтому при лечении следует соблюдать осторожность.

Специальные исследования голимумаба у пациентов с нарушением функции почек и печени не проводились. С осторожностью применять голимумаб при нарушениях функции печени и/или почек.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Голимумаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами в связи возможным развитием побочных реакций со стороны нервной системы и органа зрения.

Кларитромицин угнетает активность изофермента CYP3A4 , что приводит к замедлению скорости метаболизма астемизола при их одновременном применении. Вследствие этого происходит увеличение интервала QT и повышение риска развития желудочковой аритмии типа "пируэт".

Одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и совместное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин совместно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другими статинами. Рекомендуется применять статины, не зависящие от метаболизма изоферментов CYP3A (например, флувастатин). В случае необходимости совместного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии. При одновременном применении с аторвастатином умеренно повышается концентрация аторвастатина в плазме крови, повышается риск развития миопатии.

Препараты, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), способны индуцировать метаболизм кларитромицина, что может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина и снижению его эффективности. Необходимо контролировать плазменную концентрацию индуктора СYР3А, которая может повыситься из-за ингибирования CYP3A кларитромицином.

При совместном применении с рифабутином повышается концентрация рифабутина в плазме крови, увеличивается риск развития увеита, уменьшается концентрация кларитромицина в плазме крови.

При совместном применении с кларитромицином возможно повышение концентраций в плазме фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты.

Сильные индукторы изоферментов системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин способны ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме и ослаблять его терапевтический эффект, и вместе с тем повышать концентрацию 14-ОН-кларитромицина - метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов.

Концентрация кларитромицина в плазме снижается при применении этравирина, при этом повышается концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям MAC, может меняться общая активность в отношении их возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.

Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приеме ритонавира C_max кларитромицина увеличилась на 31%, C_min увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%, при этом концентрация его метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно снижалась. Ритонавир не следует совместно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.

Кларитромицин, атазанавир, саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет их двунаправленное взаимодействие. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.

При одновременном применении с зидовудином несколько уменьшается биодоступность зидовудина.

Колхицин является субстратом как CYP3A, так и Р-гликопротеина. Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Р-гликопротеина. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование P-гликопротеина и/или CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Следует контролировать развитие клинических симптомов отравления колхицином. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пожилых пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили у пациентов с почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.

При совместном применении мидазолама и кларитромицина (внутрь по 500 мг 2 раза/сут), отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2.7 раза после в/в введения мидазолама и в 7 раз после перорального приема. Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения противопоказан. Если вместе с кларитромицином применяется в/в форма мидазолама, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.

При совместном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на ЦНС, например сонливость и спутанность сознания. При данной комбинации рекомендуется контролировать следить симптомы нарушения ЦНС.

При одновременном применении с варфарином возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина и повышение риска развития кровотечений.

Предполагается, что дигоксин является субстратом для P-гликопротеина. Известно, что кларитромицин ингибирует P-гликопротеин. При одновременном применении с дигоксином возможно значительное повышение концентрации дигоксина в плазме крови и риск развития гликозидной интоксикации.

Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа "пируэт" при совместном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет увеличения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов. При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при совместном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида. Полагают, что возможно повышение концентрации дизопирамида в плазме крови вследствие ингибирования его метаболизма в печени под влиянием кларитромицина.

Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут вызывал увеличение среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (C_min) и AUC на 33% и 18% соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не требуется.

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет их двунаправленное взаимодействие. Кларитромицин может повышать концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол способен повышать плазменную концентрацию кларитромицина.

При одновременном применении с метилпреднизолоном - уменьшается клиренс метилпреднизолона; с преднизоном - описаны случаи развития острой мании и психоза.

При одновременном применении с омепразолом значительно повышается концентрация омепразола и незначительно повышается концентрация кларитромицина в плазме крови; с лансопразолом - возможны глоссит, стоматит и/или появление темной окраски языка.

При одновременном применении с сертралином - теоретически нельзя исключить развитие серотонинового синдрома; с теофиллином - возможно повышение концентрации теофиллина в плазме крови.

При одновременном применении с терфенадином возможно замедление скорости метаболизма терфенадина и повышение его концентрации в плазме крови, что может привести к увеличению интервала QT и повышению риска развития желудочковой аритмии типа "пируэт".

Угнетение активности изофермента CYP3A4 под влиянием кларитромицина приводит к замедлению скорости метаболизма цизаприда при их одновременном применении. Вследствие этого увеличивается концентрация цизаприда в плазме крови и повышается риск развития угрожающих жизни нарушений сердечного ритма, включая желудочковые аритмии типа "пируэт".

Первичный метаболизм толтеродина осуществляется при участии CYP2D6. Однако в части популяции, лишенной CYP2D6, метаболизм происходит при участии CYP3A. В этой группе населения подавление CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке. Поэтому у пациентов с низким уровнем CYP2D6-опосредованного метаболизма может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов CYP3А, таких как кларитромицин.

При совместном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изоферментов CYP3A кларитромицином, что может приводить к развитию гипогликемии. Полагают, что при одновременном применении с толбутамидом существует вероятность развития гипогликемии.

При одновременном применении с флуоксетином описан случай развития токсических эффектов, обусловленных действием флуоксетина.

При одновременном приеме кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами, необходимо соблюдать осторожность и контролировать функции вестибулярного и слухового аппаратов как во время терапии, так и после ее окончания.

При одновременном применении с циклоспорином повышается концентрация циклоспорина в плазме крови, возникает риск усиления побочного действия.

При одновременном применении с эрготамином, дигидроэрготамином описаны случаи усиления побочного действия эрготамина и дигидроэрготамина. Постмаркетинговые исследования показывают, что при совместном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано.

Каждый из этих ингибиторов ФДЭ метаболизируется, по крайней мере, частично, при участии CYP3A. В то же кларитромицин способен ингибировать CYP3A. Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на ФДЭ. При данных комбинациях следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

При одновременном применении кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, также как и блокаторов кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.