Бинокрит и Иплерон

Лечение анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью у взрослых и детей, находящихся на гемо- или перитонеальном диализе.

Профилактика и лечение анемии у онкологических больных (получающих или не получающих химиотерапию) при немиелоидных опухолях.

Лечение анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию зидовудином, (при уровне эндогенного эритропоэтина ≤ 500 МЕ/мл).

В рамках предепозитной программы перед обширной хирургической операцией у пациентов с уровнем гематокрита 33-39%, для облегчения сбора аутологичной крови и уменьшения риска, связанного с использованием аллогенных гемотрансфузий (при ожидаемой потребности в переливаемой крови выше, чем количество, которое можно получить без применения эпоэтина альфа).

Перед проведением обширной операции с ожидаемой средней кровопотерей (2-4 единицы или 900-1800 мл) у взрослых пациентов с легкой или средней анемией (гемоглобин >10 и ≤13 г/дл) для уменьшения потребности в аллогенных гемотрансфузиях и улучшения восстановления эритропоэза.

Инфаркт миокарда: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда.

Хроническая сердечная недостаточность: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA при сниженной фракции выброса левого желудочка (<35%).

Принимают внутрь. Начальная доза - 25 мг 1 раз/сут. Увеличение дозы проводится постепенно под контролем содержания калия в крови. Рекомендуемая поддерживающая доза - 50 мг 1 раз/сут.

При одновременном применении препаратов, оказывающих слабое или умеренно выраженное ингибирующее действие на CYP3A4, например, амиодарона, дилтиазема и верапамила, флуконазола, эритромицина, саквинавира, доза эплеренона не должна превышать 25 мг 1 раз/сут.

Повышенная чувствительность к эпоэтину альфа; неконтролируемая артериальная гипертензия, парциальная красноклеточная аплазия (ПККА), возникшая после лечения эритропоэтином; пациенты, которые по каким-либо причинам не могут получать эффективное лечение для профилактики тромбозов; пациентам с тяжелой патологией коронарных, сонных, мозговых и периферических сосудов, включая недавно перенесших инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения (в рамках предепозитной программы сбора крови перед обширной хирургической операцией); беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Злокачественные новообразования, эпилептический синдром (в т.ч. в анамнезе), артериальная гипертензия, хроническая печеночная недостаточность, тромбоцитоз, тромбоз (в анамнезе), острая кровопотеря, серповидно-клеточная, гемолитическая анемия, дефицит железа, В₁₂ или фолиевой кислоты, облитерирующие заболевания периферических сосудов и другие сосудистые осложнения, подагра, порфирии, ИБС.

Клинически значимая гиперкалиемия; концентрация калия в сыворотке крови в начале лечения более 5 ммоль/л; умеренная или тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA); печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); одновременный прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или мощных ингибиторов CYP3A4, например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона; концентрация креатинина в плазме крови >2 мг/дл (или >177 ммоль/л) у мужчин или >1.8 мг/дл (или >159 ммоль/л) у женщин; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к эплеренону.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитемия, парциальная красноклеточная аплазия (ПККА), опосредованная через антитела к эритропоэтину.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности; редко - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперкалиемия; редко - порфирия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - судороги; частота неизвестна - инсульт, включающий церебральный инфаркт и внутримозговое кровоизлияние, транзиторная ишемическая атака, гипертоническая энцефалопатия.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - тромбоз сосудов сетчатки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - венозные или артериальные тромбозы, артериальная гипертензия; частота неизвестна - гипертонический криз.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - застойные явления в дыхательных путях.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия, боль в костях, боль в конечностях.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела; часто - озноб, гриппоподобный синдром, периферические отеки, положительный тест на антитела к эритропоэтину, местные реакции.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия; нечасто - дегидратация, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД; нечасто - фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность, ортостатическая гипотония, тромбоз артерий нижних конечностей.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота; нечастые - метеоризм, рвота.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - фарингит.

Со стороны кожных покровов: нечасто - повышенная потливость, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине, судороги в икроножных мышцах ног.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушение функции почек; нечасто - пиелонефрит.

Общие реакции: нечасто - астения, недомогание.

Лабораторные показатели: нечасто - повышение уровня остаточного азота мочевины, креатинина.

Рекомбинантный эритропоэтин человека, представляет собой очищенный гликопротеин. Стимулирует эритропоэз. Синтезируется в клетках млекопитающих, в которые встроен ген, кодирующий эритропоэтин человека. По биологическим и иммунологическим свойствам идентичен эритропоэтину человека, выделяемому из мочи. Синтез эндогенного эритропоэтина осуществляется в почках и зависит от уровня оксигенации крови.

Калийсберегающий диуретик. Эплеренон обладает относительной селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека по сравнению с глюкокортикоидными, прогестероновыми и андрогенными рецепторами и препятствует их связыванию с альдостероном - ключевым гормоном РААС, который участвует в регуляции АД и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое увеличение уровней ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. В последствие, секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или уровня циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью II-IV функционального класса по классификации NYHA добавление эплеренона к стандартной терапии приводило к прогнозируемому дозозависимому увеличению уровня альдостерона. В исследовании по изучению функции сердца и почек у пациентов также было установлено значительное увеличение уровня альдостерона в результате терапии эплереноном. Эти данные подтверждают блокаду минералокортикоидных рецепторов.

После п/к введения концентрация активного вещества в плазме повышается медленно, достигая максимального уровня через 12-18 ч.

После многократного в/в введения T_1/2 у взрослых здоровых пациентов составляет 4 ч, у пациентов с почечной недостаточностью - около 6 ч; у детей - около 6 ч.

После приема эплеренона внутрь в дозе 100 мг абсолютная биодоступность составляет 69%. C_max в плазме крови достигается примерно через 2 ч после приема внутрь. C_max и AUC линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно - в дозе более 100 мг. C_ss достигается в течении 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Связывание эплеренона с белками плазмы составляет примерно 50%, преимущественно с альфа1-кислотной группой гликопротеинов. Расчетный V_d в равновесном состоянии составляет 50 (±7) л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.

Метаболизм эплеренона осуществляется, в основном, при участии изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.

T_1/2 эплеренона составляет около 3-5 ч, плазменный клиренс - примерно 10 л/ч. В неизмененном виде почками и через кишечник выводится менее 5% дозы эплеренона. После однократного приема внутрь меченого эплеренона около 32% дозы выводилось через кишечник и около 67% - почками.

Противопоказано применение эпоэтина альфа при беременности за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза для матери значительно превышает риск для плода. Применение эпоэтина альфа не рекомендовано в период беременности пациенткам, участвующим в программе сбора аутологичной крови перед проведением хирургических операций.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Применение эпоэтина альфа не рекомендовано у кормящих матерей, участвующих в программе сбора аутологичной крови перед проведением хирургических операций.

Сведений о применении при беременности нет. Применять с осторожностью и только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает возможный риск для плода/ребенка.

Неизвестно, выделяется ли эплеренон с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Эпоэтин альфа следует с осторожностью применять у пациентов с эпилепсией, наличием судорожных припадков в анамнезе или состояниями, предрасполагающими к повышению судорожной готовности, такими как инфекции ЦНС или метастатическое поражение головного мозга.

Увеличение частоты развития тромботических осложнений наблюдалось у пациентов, получающих препараты, стимулирующие эритропоэз. Осложнения включают в себя тромбозы вен и артерий (в т.ч. летальные случаи), такие как тромбоз глубоких вен, эмболию легочной артерии, тромбоз сетчатки глаза и инфаркт миокарда. Также отмечались случаи острого нарушения мозгового кровоснабжения (включая ишемический инсульт, геморрагический инсульт и транзиторную ишемическую атаку). Пациентам с повышенным риском развития тромбоза или других сосудистых осложнений требуется тщательный медицинский контроль.

С осторожностью применяют при подагре.

До начала применения следует убедиться, что пациенты с артериальной гипертензией получали эффективную антигипертензивную терапию.

На фоне применения необходимо контролировать уровень АД, обращая внимание на возникновение или усиление необычных головных болей. При этом может потребоваться коррекция проводимой терапии или назначение антигипертензивных средств. Если несмотря на адекватную терапию АД не снижается, эпоэтин альфа следует отменить.

До начала применения эпоэтина альфа следует оценить состояние депо железа в организме. У большинства больных с хронической почечной недостаточностью, у онкологических и ВИЧ-инфицированных больных уровень ферритина в плазме крови уменьшается одновременно с увеличением гематокрита. Уровень ферритина необходимо определять в течение всего курса лечения. Если он составляет менее 100 нг/мл, рекомендуется заместительная терапия препаратами железа. Пациенты, сдающие аутологичную кровь и находящиеся в пред- или послеоперационном периоде, также должны получать дополнительно адекватное количество железа.

В период применения следует контролировать уровень гемоглобина, по крайней мере, 1 раз в неделю до достижения стабильного уровня, затем несколько реже.

С осторожностью следует применять у пациентов с порфирией. При хронической почечной недостаточности на фоне терапии эпоэтином альфа возможно обострение порфирии.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, на фоне терапии эпоэтином альфа часто требуется увеличение дозы гепарина во время диализа из-за повышения гематокрита. При неадекватной дозе гепарина возможна окклюзия диализной системы.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью и клинически выраженной ИБС или застойной сердечной недостаточностью поддерживающий уровень гемоглобина не должен превышать верхний предел оптимального рекомендованного уровня (не более 10-12 г/дл у взрослых).

При применении у пациентов с нарушениями функции печени возможно замедление биотрансформации эпоэтина альфа и выраженное усиление эритропоэза.

Нельзя полностью исключить возможность влияния эпоэтина альфа на рост некоторых типов опухолей, особенно на злокачественные новообразования костного мозга.

Следует соблюдать все специальные предупреждения и меры предосторожности, связанные с программой сбора аутологичной крови (это распространяется на всех пациентов, получающих эпоэтин альфа).

Терапевтическая эффективность эпоэтина альфа может уменьшиться при дефиците железа, фолиевой кислоты, витамина B₁₂, интоксикации алюминием, интеркуррентных заболеваниях, скрытом кровотечении, гемолизе, фиброзе костного мозга.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении эпоэтина альфа до установления оптимальной поддерживающей дозы пациентам с ХПН следует избегать занятий потенциально опасными видами деятельности из-за увеличения риска развития артериальной гипертензии в начале терапии.

С осторожностью следует применять у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией; одновременно с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, дигоксином и варфарином в дозах, близких к максимальным терапевтическим, с препаратами лития, циклоспорином, такролимусом; у пациентов с нарушениями функции почек (КК <50 мл/мин); у пациентов пожилого возраста.

При лечении эплереноном может развиться гиперкалиемия, которая обусловлена его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический контроль концентрации калия рекомендуется проводить пациентам с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, пожилым больным с почечной недостаточностью и сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, назначение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Снижение дозы эплеренона приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови.

У пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) увеличения концентрации калия в сыворотке крови более 5.5 ммоль/л выявлено не было. У таких пациентов следует контролировать уровень электролитов.

Одновременное применение эплеренона с мощными индукторами CYP3A4 не рекомендуется.

Во время лечения эплереноном следует избегать применения циклоспорина, такролимуса, препаратов, содержащих литий.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивной функции, однако необходимо учитывать возможность появления головокружения.

Действие эпоэтина альфа может усиливаться при одновременном введении препаратов крови.

Одновременное применение препаратов, подавляющих эритропоэз, может приводить к снижению эффективности эпоэтина альфа.

При одновременном применении эпоэтина альфа с циклоспорином возможно снижение концентрации последнего в плазме из-за увеличения степени его связывания с эритроцитами (при применении данной комбинации необходимо контролировать концентрацию циклоспорина в плазме и при необходимости увеличить его дозу).

Эпоэтин альфа нельзя смешивать с растворами других лекарственных средств.

Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать больным, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия. Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты антигипертензивных средств и других диуретиков.

У пациентов, получавших литий в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи интоксикации литием. Следует избегать одновременного применения эплеренона и лития.

Циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса.

Лечение НПВС может привести к острой почечной недостаточности за счет прямого подавления клубочковой фильтрации, особенно у больных группы риска (пожилые пациенты и/или пациенты с дегидратацией). При совместном применении этих средств до начала и во время лечения необходимо обеспечивать адекватный водный режим и контролировать функцию почек.

Одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов пожилого возраста.

С осторожностью следует применять эплеренон с ингибиторами АЛФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II. Подобная комбинация может привести к увеличению риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пожилых людей. Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек и концентрацию калия в сыворотке крови.

При одновременном применении альфа₁-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться гипотензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем рекомендуется контролировать АД при перемене положения тела.

При одновременном применении с эплереноном трициклических антидепрессантов, нейролептиков, амифостина, баклофена возможно усиление антигипертензивного эффекта или увеличение риска развития ортостатической гипотензии.

Одновременное применение с эплереноном глюкокортикоидов, тетракозактида может привести к ослаблению антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).

AUC дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16%. Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

При применении эплеренона со средствами, ингибирующими CYP3A4, возможно значимое фармакокинетическое взаимодействие. Мощный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза/сут) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, противопоказано.

Одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием (степень увеличения AUC варьировала от 98% до 187%). При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг.

Одновременный прием настойки зверобоя (мощный индуктор CYP3A4) с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30%. При применении более мощных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, настойки зверобоя) не рекомендуется.