Бинокрит и Митикайд

Лечение анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью у взрослых и детей, находящихся на гемо- или перитонеальном диализе.

Профилактика и лечение анемии у онкологических больных (получающих или не получающих химиотерапию) при немиелоидных опухолях.

Лечение анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию зидовудином, (при уровне эндогенного эритропоэтина ≤ 500 МЕ/мл).

В рамках предепозитной программы перед обширной хирургической операцией у пациентов с уровнем гематокрита 33-39%, для облегчения сбора аутологичной крови и уменьшения риска, связанного с использованием аллогенных гемотрансфузий (при ожидаемой потребности в переливаемой крови выше, чем количество, которое можно получить без применения эпоэтина альфа).

Перед проведением обширной операции с ожидаемой средней кровопотерей (2-4 единицы или 900-1800 мл) у взрослых пациентов с легкой или средней анемией (гемоглобин >10 и ≤13 г/дл) для уменьшения потребности в аллогенных гемотрансфузиях и улучшения восстановления эритропоэза.

Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации.

Повышенная чувствительность к эпоэтину альфа; неконтролируемая артериальная гипертензия, парциальная красноклеточная аплазия (ПККА), возникшая после лечения эритропоэтином; пациенты, которые по каким-либо причинам не могут получать эффективное лечение для профилактики тромбозов; пациентам с тяжелой патологией коронарных, сонных, мозговых и периферических сосудов, включая недавно перенесших инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения (в рамках предепозитной программы сбора крови перед обширной хирургической операцией); беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Злокачественные новообразования, эпилептический синдром (в т.ч. в анамнезе), артериальная гипертензия, хроническая печеночная недостаточность, тромбоцитоз, тромбоз (в анамнезе), острая кровопотеря, серповидно-клеточная, гемолитическая анемия, дефицит железа, В₁₂ или фолиевой кислоты, облитерирующие заболевания периферических сосудов и другие сосудистые осложнения, подагра, порфирии, ИБС.

Повышенная чувствительность к мидостаурину, детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания, одновременное применение с мощными индукторами CYP3A4.

С осторожностью

Нейтропения, инфекции, нарушения функции легких.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитемия, парциальная красноклеточная аплазия (ПККА), опосредованная через антитела к эритропоэтину.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности; редко - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперкалиемия; редко - порфирия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - судороги; частота неизвестна - инсульт, включающий церебральный инфаркт и внутримозговое кровоизлияние, транзиторная ишемическая атака, гипертоническая энцефалопатия.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - тромбоз сосудов сетчатки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - венозные или артериальные тромбозы, артериальная гипертензия; частота неизвестна - гипертонический криз.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - застойные явления в дыхательных путях.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия, боль в костях, боль в конечностях.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела; часто - озноб, гриппоподобный синдром, периферические отеки, положительный тест на антитела к эритропоэтину, местные реакции.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – фебрильная нейтропения, петехия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: очень часто – гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: часто – гиперурикемия.

Со стороны ЦНС: очень часто – головная боль; часто – обморок, тремор, бессонница.

Со стороны органа зрения: часто – отек век.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – снижение артериального давления; часто – синусовая тахикардия, повышение артериального давления, экссудативный перикардит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кровотечение из носа, боль в гортани, одышка; часто – экссудативный плеврит, ринофарингит, синдром острой дыхательной недостаточности.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, стоматит, боль в верхней части живота, геморрой; часто – неприятные ощущения в аноректальной области, неприятные ощущения в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – эксфолиативный дерматит, повышенное потоотделение; часто – сухость кожи, кератит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в спине, артралгия; часто – боль в костях, боль в конечностях, боль в шее.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто – гипергликемия, пролонгированное время образования и активности тромбопластина, уменьшение абсолютного числа нейтрофилов, снижение гемоглобина, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, гипокалиемия, гипернатриемия; часто – увеличение массы тела, гиперкальциемия.

Прочие: очень часто – пирексия, катетер-ассоциированная инфекция; часто – катетер-ассоциированный тромбоз, инфекция верхних дыхательных путей, нечасто – нейтропенический сепсис.

Рекомбинантный эритропоэтин человека, представляет собой очищенный гликопротеин. Стимулирует эритропоэз. Синтезируется в клетках млекопитающих, в которые встроен ген, кодирующий эритропоэтин человека. По биологическим и иммунологическим свойствам идентичен эритропоэтину человека, выделяемому из мочи. Синтез эндогенного эритропоэтина осуществляется в почках и зависит от уровня оксигенации крови.

Лекарственное средство ингибирует множество рецепторных тирозинкиназ, включая FLT3 и KIT киназы, ингибирует сигнал рецептора FLT3 и индуцирует остановку клеточного цикла и апоптоз в лейкозных клетках, экспрессирующих мутантные рецепторы ITD и TKD или сверхэкспрессирующих рецепторы дикого типа. Ингибирование дикого D816V, и мутантного гена KIT приводит к вмешательству в передачу аберрантного сигнала KIT киназой, также ингибирует пролиферацию, выживаемость тучных клеток и высвобождение гистамина.
Кроме того, он ингибирует и другие рецепторные тирозинкиназы, такие как PDGFR или VEGFR2, а также представителей семейства серинтреониновых киназ – протеинкиназы С (РКС). Лекарственное средство связывается с каталитическим доменом этих киназ и ингибирует митогенные сигналы факторов роста в клетках, что приводит к остановке их роста. Комбинация со многими химиотерапевтическими лекарственными препаратами (за исключением метотрексата) приводила к синергическому ингибированию роста в FLT3-ITD экспрессирующих клеточных линиях острого миелоидного лейкоза.

После п/к введения концентрация активного вещества в плазме повышается медленно, достигая максимального уровня через 12-18 ч.

После многократного в/в введения T_1/2 у взрослых здоровых пациентов составляет 4 ч, у пациентов с почечной недостаточностью - около 6 ч; у детей - около 6 ч.

Абсорбция после приема внутрь происходит быстро, при этом время достижения C_max в плазме крови общей радиоактивности наблюдается через 1-3 часа после приема дозы. У здоровых пациентов степень абсорбции была увеличена в среднем на 22% при приеме совместно со стандартной пищей и, в среднем, на 59% при его приеме с пищей с высоким содержанием жиров. C_max снижалась на 20% при приеме со стандартной пищей и на 27% – с пищей с высоким содержанием жиров или натощак. Время до пиковой концентрации также удлинялось в присутствии стандартной пищи или пищи с высоким содержанием жиров (медиана T_max - 2.5-3 часа). В клинических исследованиях принимался совместно с легкой пищей, для уменьшения проявлений тошноты и рвоты.

Имеет высокое среднее геометрическое кажущегося объема распределения в терминальной фазе (Vz/F) – 95.2 л. Лекарственное средство и его метаболиты распределяются преимущественно в плазме крови. По результатам данных in vitro связывается с белками плазмы крови (более 98%), главным образом, с альфа-1-кислотным гликопротеином.

В основном метаболизируется изоферментом CYP3A4. Активные метаболиты CGP62221 и CGP52421 составляют 27.7±2.7% и 37.97±6.6% соответственно от общей экспозиции в плазме крови. О-деметилирование, окисление в бензольном кольце, окисление в пирролидининовом кольце, гидролиз амидной связи и N-деметилирование – основные пути метаболизма у человека, которые приводят к образованию 16 метаболитов. Изоферменты CYP1A1, CYP3A4 и CYP3A5 способны метаболизировать как CGP62221, так и CGP52421.

T_1/2 составляет 20.9 часов, 32.3 часа для CGP62221 и 471 час для CGP52421. Экскреция с калом составляет 78% от дозы, при этом 73% от дозы выделяется в виде метаболитов и 3% – в виде неизменного вещества. Только 4% от дозы было обнаружено в моче. 16 радиоактивно меченых метаболитов были обнаружены и количественно определены в кале и в моче. В кале преобладающим метаболитом является Р29.6В (26.7%), в моче – Р6В (гиппуриновая кислота).

Лекарственное средство и его метаболиты не показали значительного отклонения от дозопропорциональности после приема однократной дозы в диапазоне от 25 мг до 100 мг. Однако, после приема нескольких доз в диапазоне от 50 мг до 225 мг в день, было зарегистрировано меньшее увеличение концентрации, чем дозопропорциональное. После приема внутрь нескольких доз продемонстрировал фармакокинетику, зависящую от времени с начальным увеличением концентрации в плазме крови в течение первой недели, после чего концентрация снижалась до равновесного состояния, примерно через 28 дней. Фармакокинетика метаболита CGP62221 продемонстрировала схожую картину.

Противопоказано применение эпоэтина альфа при беременности за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза для матери значительно превышает риск для плода. Применение эпоэтина альфа не рекомендовано в период беременности пациенткам, участвующим в программе сбора аутологичной крови перед проведением хирургических операций.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Применение эпоэтина альфа не рекомендовано у кормящих матерей, участвующих в программе сбора аутологичной крови перед проведением хирургических операций.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Эпоэтин альфа следует с осторожностью применять у пациентов с эпилепсией, наличием судорожных припадков в анамнезе или состояниями, предрасполагающими к повышению судорожной готовности, такими как инфекции ЦНС или метастатическое поражение головного мозга.

Увеличение частоты развития тромботических осложнений наблюдалось у пациентов, получающих препараты, стимулирующие эритропоэз. Осложнения включают в себя тромбозы вен и артерий (в т.ч. летальные случаи), такие как тромбоз глубоких вен, эмболию легочной артерии, тромбоз сетчатки глаза и инфаркт миокарда. Также отмечались случаи острого нарушения мозгового кровоснабжения (включая ишемический инсульт, геморрагический инсульт и транзиторную ишемическую атаку). Пациентам с повышенным риском развития тромбоза или других сосудистых осложнений требуется тщательный медицинский контроль.

С осторожностью применяют при подагре.

До начала применения следует убедиться, что пациенты с артериальной гипертензией получали эффективную антигипертензивную терапию.

На фоне применения необходимо контролировать уровень АД, обращая внимание на возникновение или усиление необычных головных болей. При этом может потребоваться коррекция проводимой терапии или назначение антигипертензивных средств. Если несмотря на адекватную терапию АД не снижается, эпоэтин альфа следует отменить.

До начала применения эпоэтина альфа следует оценить состояние депо железа в организме. У большинства больных с хронической почечной недостаточностью, у онкологических и ВИЧ-инфицированных больных уровень ферритина в плазме крови уменьшается одновременно с увеличением гематокрита. Уровень ферритина необходимо определять в течение всего курса лечения. Если он составляет менее 100 нг/мл, рекомендуется заместительная терапия препаратами железа. Пациенты, сдающие аутологичную кровь и находящиеся в пред- или послеоперационном периоде, также должны получать дополнительно адекватное количество железа.

В период применения следует контролировать уровень гемоглобина, по крайней мере, 1 раз в неделю до достижения стабильного уровня, затем несколько реже.

С осторожностью следует применять у пациентов с порфирией. При хронической почечной недостаточности на фоне терапии эпоэтином альфа возможно обострение порфирии.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, на фоне терапии эпоэтином альфа часто требуется увеличение дозы гепарина во время диализа из-за повышения гематокрита. При неадекватной дозе гепарина возможна окклюзия диализной системы.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью и клинически выраженной ИБС или застойной сердечной недостаточностью поддерживающий уровень гемоглобина не должен превышать верхний предел оптимального рекомендованного уровня (не более 10-12 г/дл у взрослых).

При применении у пациентов с нарушениями функции печени возможно замедление биотрансформации эпоэтина альфа и выраженное усиление эритропоэза.

Нельзя полностью исключить возможность влияния эпоэтина альфа на рост некоторых типов опухолей, особенно на злокачественные новообразования костного мозга.

Следует соблюдать все специальные предупреждения и меры предосторожности, связанные с программой сбора аутологичной крови (это распространяется на всех пациентов, получающих эпоэтин альфа).

Терапевтическая эффективность эпоэтина альфа может уменьшиться при дефиците железа, фолиевой кислоты, витамина B₁₂, интоксикации алюминием, интеркуррентных заболеваниях, скрытом кровотечении, гемолизе, фиброзе костного мозга.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении эпоэтина альфа до установления оптимальной поддерживающей дозы пациентам с ХПН следует избегать занятий потенциально опасными видами деятельности из-за увеличения риска развития артериальной гипертензии в начале терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Действие эпоэтина альфа может усиливаться при одновременном введении препаратов крови.

Одновременное применение препаратов, подавляющих эритропоэз, может приводить к снижению эффективности эпоэтина альфа.

При одновременном применении эпоэтина альфа с циклоспорином возможно снижение концентрации последнего в плазме из-за увеличения степени его связывания с эритроцитами (при применении данной комбинации необходимо контролировать концентрацию циклоспорина в плазме и при необходимости увеличить его дозу).

Эпоэтин альфа нельзя смешивать с растворами других лекарственных средств.

Препараты или вещества, которые влияют на активность изофермента CYP3A4, могут влиять на концентрацию лекарственного средства в плазме крови и, следовательно, на безопасность и/или его эффективность.

Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами транспортеров P-гликопротеина (паклитаксел), BCRP (аторвастатин) или ОАТР1В1 (дигоксин), следует применять с осторожностью.