Биол и Леркамен

• эссенциальная гипертензия I-II степени тяжести.

Принимают внутрь, не менее чем за 15 мин до еды, предпочтительно утром. Назначают по 10 мг 1 раз/сут. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата пациентом доза может быть увеличена до 20 мг.

Терапевтическую дозу подбирают постепенно, т.к. максимальное антигипертензивное действие развивается приблизительно через 2 недели после начала приема препарата. Маловероятно, что эффективность препарата будет возрастать с повышением дозы более 20 мг/сут, в тоже время повышается риск возникновения побочных эффектов.

Фармакокинетический профиль и данные клинических исследований показывают, что у пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется. Однако следует соблюдать осторожность на начальном этапе лечения препаратом у данной группы пациентов.

При применении у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует соблюдать осторожность.

При почечной недостаточности (КК более 30 мл/мин) или печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести начальная доза составляет 10 мг, затем с осторожностью увеличивают дозу до 20 мг/сут. Антигипертензивный эффект может усиливаться у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести и может потребоваться коррекция (снижение) дозы.

При почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) и печеночной недостаточности тяжелой степени тяжести применение препарата противопоказано.

Острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, кардиогенный шок, коллапс, AV-блокада II и III степени (без кардиостимулятора), СССУ; синоатриальная блокада, выраженная брадикардия (ЧСС <50 уд./мин), стенокардия Принцметала, выраженное снижение АД (систолическое АД <90 мм рт.ст.), тяжелые формы бронхиальной астмы и ХОБЛ в анамнезе, поздние стадии нарушения периферического кровообращения, болезнь Рейно, феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов), метаболический ацидоз, одновременный прием ингибиторов МАО (за исключением ингибиторов МАО типа В), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к бисопрололу и к другим бета-адреноблокаторам.

• нелеченная сердечная недостаточность;
• нестабильная стенокардия;
• обструкция сосудов, исходящих из левого желудочка сердца;
• период в течение 1 месяца после перенесенного инфаркта миокарда;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, ритонавир, тролеандомицин);
• одновременное применение с циклоспорином;
• одновременный прием с соком грейпфрута;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• применение у женщин детородного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим производным дигидропиридинового ряда.

С осторожностью следует применять при почечной (КК более 30 мл/мин) и/или печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести, у пациентов пожилого возраста, при СССУ (без кардиостимулятора), ИБС, дисфункции левого желудочка.

Со стороны нервной системы: слабость, утомляемость, головокружение, головная боль, расстройства сна, нарушения со стороны психики (депрессия, редко - галлюцинации), ощущение холода и парестезии в конечностях.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, брадикардия, нарушение AV-проводимости, появление симптомов сердечной недостаточности, усугубление перемежающейся хромоты и основных клинических симптомов при синдроме Рейно.

Со стороны органа зрения: уменьшение секреции слезной жидкости, конъюнктивит.

Со стороны системы пищеварения: диарея, запоры, тошнота, боли в животе.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость, судороги мышц.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд; в отдельных случаях - усиление проявлений псориаза, появление псориазоподобных высыпаний.

Со стороны дыхательной системы: у предрасположенных пациентов возможно появление симптомов бронхиальной обструкции.

Прочие: потливость, приливы, нарушение потенции, снижение толерантности к глюкозе у больных с сахарным диабетом, аллергические реакции.

Возможные побочные эффекты приведены ниже по нисходящей частоте возникновения: часто (<1/10, ≥1/100), нечасто (<1/100, ≥1/1000), редко (<1/1000, ≥1/10000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение; редко - сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, "приливы" крови к коже лица; редко - стенокардия, боль за грудиной; очень редко - обморок, у пациентов со стенокардией возможно увеличение частоты, продолжительности и тяжести приступов.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, диспепсия, диарея, эпигастральная боль, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия.

Со стороны мочевыводящей системы: редко - полиурия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны организма в целом: нечасто - периферические отеки; редко - астения, повышенная утомляемость.

Имеются сообщения о следующих побочных очень редких (<1/10000) явлениях: инфаркт миокарда, гиперплазия десен, обратимое повышение активности печеночных трансаминаз, выраженное снижение АД, поллакиурия (увеличение частоты мочеиспускания), боль в грудной клетке.

Селективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующей активностью. Снижает активность ренина плазмы, уменьшает потребность миокарда в кислороде, уменьшает ЧСС (в покое и при нагрузке) и сердечный выброс, при этом ударный объем существенно не уменьшается. Угнетает AV-проводимость. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. В высоких дозах (200 мг и более) может вызывать блокаду и β₂-адренорецепторов главным образом в бронхах и в гладких мышцах сосудов.

Гипотензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, симпатической стимуляцией периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензиновой системы (имеет большее значение для больных с исходной гиперсекрецией ренина), восстановлением чувствительности в ответ на снижение АД и влиянием на ЦНС.

Антиангинальный эффект обусловлен уменьшением потребности миокарда в кислороде в результате урежения ЧСС и снижения сократимости, удлинением диастолы, улучшением перфузии миокарда.

Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусного и эктопического водителей ритма и замедлением AV-проводимости (преимущественно в антеградном и, в меньшей степени, в ретроградном направлениях через AV-узел) и по дополнительным путям.

Селективный блокатор медленных кальциевых каналов с преимущественным влиянием на сосуды, производное дигидропиридина. Ингибирует трансмембранный ток ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры сосудов. Механизм антигипертензивного действия лерканидипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкомышечные клетки сосудов, в результате чего снижается ОПСС.

Несмотря на относительно короткий Т_1/2 из плазмы крови, лерканидипин оказывает пролонгированное антигипертензивное действие вследствие высокого коэффициента мембранного распределения. Благодаря высокой сосудистой селективности не оказывает отрицательного инотропного действия. Острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией возникает редко благодаря постепенному развитию вазодилатации при приеме лерканидипина.

Лерканидипин представляет собой рацемическую смесь (+)R- и (-)S-энантиомеров. Антигипертензивный эффект лерканидипина, прежде всего, обусловлен S-энантиомером.

Длительность терапевтического действия - 24 ч.

Абсорбция - 80-90%, прием пищи не влияет на абсорбцию.

C_max в плазме крови достигается через 2-4 ч. Связывание с белками плазмы - 26-33%. Бисопролол в небольшой степени проникает через ГЭБ и плацентарный барьер; выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется в печени.

T_1/2 - 9-12 ч. Выводится почками - 50% в неизмененном виде, менее 2% - с желчью.

Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь. C_max в плазме крови достигается через 1.5-3 ч и составляет 3.3±2.09 нг/мл и 7.66±5.90 нг/мл после приема 10 и 20 мг лерканидипина соответственно.

(+)R- и (-)S-энантиомеры лерканидипина демонстрируют сходный фармакокинетический профиль: имеют одинаковое время достижения C_max, одинаковый T_1/2; значения C_max и АUC в 1.2 раза выше для (-)S-энантиомера. Взаимопревращения энантиомеров в опытах in vivo не наблюдали.

Вследствие эффекта "первого прохождения" через печень абсолютная биодоступность лерканидипина при приеме внутрь после еды составляет приблизительно 10%, при приеме натощак значение биодоступности уменьшается на 1/3. При приеме лерканидипина не позднее 2 ч после приема жирной пищи его биодоступность увеличивается в 4 раза, поэтому препарат не следует принимать после еды. При пероральном применении лерканидипина его концентрация в плазме крови не является прямо пропорциональной к принятой дозе (нелинейная кинетика). Насыщение пресистемного метаболизма происходит постепенно. Таким образом, биодоступность увеличивается с повышением дозы.

Распределение из плазмы крови в ткани и органы происходит быстро и обширно. Связывание с белками плазмы крови превышает 98%.

Лерканидипин метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 с образованием неактивных метаболитов. Около 50% принятой дозы выводится почками (около 50% выводится кишечником). Элиминация происходит в основном путем биотрансформации. Средний T_1/2 составляет 8-10 ч. Кумуляции лерканидипина при повторном приеме внутрь не наблюдается.

Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью (КК более 30 мл/мин) и у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрации лерканидипина в плазме крови были более высокими (приблизительно 70%).

У пациентов с тяжелой почечной и/или печеночной недостаточностью из-за снижения концентрации белка в плазме крови, свободная фракция лерканидипина может увеличиваться.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку лерканидипин метаболизируется главным образом в печени.

Применение при беременности и в период лактации не рекомендуется и возможно в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск развития побочных эффектов у плода и ребенка.

В исключительных случаях применения при беременности бисопролол следует отменить за 72 ч до ожидаемого срока родов ввиду возможности брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии и угнетения дыхания у новорожденного. Если отмена невозможна, то необходимо тщательно контролировать состояние новорожденного в течение 72 ч после родов.

При необходимости применения бисопролола в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

В ходе доклинических исследований не выявлено тератогенного эффекта лерканидипина у крыс и кроликов, репродуктивная функция крыс была без изменений.

В виду отсутствия клинического опыта применения лерканидипина при беременности и в период грудного вскармливания и поскольку известно, что другие производные дигидропиридина оказывали тератогенное действие у животных, лерканидипин не рекомендуется применять при беременности и у женщин детородного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции.

Вследствие высокой липофильности лерканидипина можно предполагать его проникновение в грудное молоко, поэтому препарат не рекомендуется применять в период грудного вскармливания.

Не рекомендуется применение у детей.

С осторожностью применяют при псориазе и при указаниях на псориаз в семейном анамнезе, сахарном диабете в фазе декомпенсации, при предрасположенности к аллергическим реакциям. При феохромоцитоме применение бисопролола возможно только после приема альфа-адреноблокаторов. Не допускать внезапной отмены бисопролола, курс лечения следует заканчивать медленно с постепенным уменьшением дозы. Перед хирургическим вмешательством следует поставить в известность анестезиолога о лечении бисопрололом.

Бисопролол в дозе более 10 мг/сут следует применять лишь в исключительных случаях.

Не следует превышать эту дозу при почечной недостаточности (КК менее 20 мл/мин) и тяжелых нарушениях функции печени.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

С осторожностью применяют у пациентов, деятельность которых связана с необходимостью концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку на фоне терапии лерканидипином возможно появление головокружения, астении, усталости и в редких случаях сонливости, в период применения препарата пациентам следует с особой осторожностью управлять автотранспортом и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой скорости психомоторных реакций.

При одновременном применении антацидных и противодиарейных средств возможно уменьшение абсорбции бета-адреноблокаторов.

При одновременном применении антиаритмических средств возможно резкое уменьшение АД, снижение ЧСС, развитие аритмии и/или сердечной недостаточности.

При одновременном применении антигипертензивных средств возможно усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении сердечных гликозидов возможны нарушения проводимости.

При одновременном применении симпатомиметиков (в т.ч. входящих в состав средств от кашля, капель в нос, глазных капель) уменьшается эффективность бисопролола.

При одновременном применении верапамила, дилтиазема возможно резкое уменьшение АД, снижение ЧСС, развитие аритмии и/или сердечной недостаточности.

При одновременном применении гуанфацина возможны выраженная брадикардия, нарушения проводимости.

При одновременном применении инсулина, гипогликемических средств для приема внутрь усиливается действие инсулина или других гипогликемических средств (необходим регулярный контроль уровня глюкозы в плазме крови).

При одновременном применении клонидина возможны выраженная брадикардия, артериальная гипотензия, нарушения проводимости.

В случае внезапной отмены клонидина у пациентов, получающих бисопролол, возможно резкое повышение АД.

При одновременном применении нифедипина, других блокаторов кальциевых каналов, производных дигидропиридина усиливается антигипертензивное действие бисопролола.

При одновременном применении резерпина, альфа-метилдопы возможна выраженная брадикардия.

При одновременном применении рифампицина возможно незначительное уменьшение T_1/2 бисопролола.

При одновременном применении производных эрготамина (в т.ч. средств для лечения мигрени, содержащих эрготамин) усиливаются симптомы нарушения периферического кровообращения.

Лерканидипин можно одновременно применять с бета-адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами АПФ.

При одновременном применении с метопрололом биодоступность лерканидипина уменьшается на 50%. Этот эффект может встречаться и при одновременном применении с другими бета-адреноблокаторами, поэтому может потребоваться коррекция дозы лерканидипина для достижения терапевтического эффекта при данной комбинации.

Лерканидипин метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, поэтому ингибиторы и индукторы этого изофермента при одновременном применении могут влиять на метаболизм и выведение лерканидипина. Не рекомендуется одновременное применение лерканидипина с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин).

Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина и лерканидипина, т.к. наблюдается увеличение концентрации обоих веществ в плазме крови.

Следует проявлять осторожность при одновременном применении лерканидипина с другими субстратами CYP3A4 (терфенадин, астемизол, антиаритмические препараты III класса, например, амиодарон, хинидин).

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг с мидазоламом биодоступность лерканидипина у пожилых пациентов может увеличиваться приблизительно на 40%.

Лерканидипин следует назначать с осторожностью одновременно с индукторами CYP3A4, например, противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, поскольку возможно снижение антигипертензивного действия препарата. Необходим регулярный контроль АД.

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг у пациентов, постоянно принимающих бета-метилдигоксин, не было отмечено фармакокинетического взаимодействия, в то время как у здоровых добровольцев, которых лечили дигоксином, отмечалось увеличение значения C_max дигоксина в среднем на 33% после приема 20 мг лерканидипина натощак, при этом AUC и почечный клиренс изменялись незначительно. Необходимо контролировать наличие признаков интоксикации дигоксином у пациентов, принимающих одновременно дигоксин и лерканидипин.

Одновременное применение лерканидипина с циметидином (до 800 мг) не вызывает значительных изменений концентрации лерканидипина в плазме крови. При высоких дозах циметидина могут увеличиваться биодоступность и антигипертензивное действие лерканидипина.

При одновременном применении лерканидипина (20 мг) и симвастатина (40 мг) значение AUC симвастатина увеличивалось на 56%, а это же значение его активного метаболита - β-гидроксикислоты - на 28%. При приеме препаратов в разное время суток (лерканидипин - утром, симвастатин - вечером) можно избежать нежелательного взаимодействия.

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг и варфарина у здоровых добровольцев изменений фармакокинетики варфарина не наблюдалось.

Одновременное применение с флуоксетином (ингибитором CYP2D6 и CYP3A4) у пациентов пожилого возраста не вызывало клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипина.

Возможно усиление антигипертензивного действия при одновременном приеме сока грейпфрута и лерканидипина.

Этанол может потенцировать антигипертензивное действие лерканидипина.