Биол и Лерканидипин-СЗ

• артериальная гипертензия у взрослых старше 18 лет.

Внутрь.

Препарат Лерканидипин-СЗ назначают по 10 мг 1 раз/сут утром, не менее чем за 15 минут до еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Доза может быть увеличена до 20 мг (в случае, если при приеме 10 мг не достигается ожидаемый эффект). Терапевтическая доза подбирается постепенно, увеличение дозы до 20 мг осуществляется через 2 недели после начала приема препарата.

Маловероятно, что эффективность препарата будет возрастать с увеличением дозы более 20 мг/сут, в то же время повышается риск возникновения побочных эффектов.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется, однако при приеме препарата необходим постоянный контроль состояния пациентов.

При почечной или печеночной недостаточности легкой или средней тяжести, как правило, коррекции дозы не требуется, начальная доза - 10 мг, увеличение дозы до 20 мг/сут следует проводить с осторожностью. В случае, если антигипертензивный эффект будет слишком сильно выражен, следует снизить дозу.

Если пациент забыл принять таблетку, следует пропустить этот прием, а затем продолжить принимать препарат согласно рекомендациям врача. Не принимать двойную дозу для компенсации пропущенной.

Пациент не должен прекращать прием препарата самостоятельно без консультации с врачом.

Острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, кардиогенный шок, коллапс, AV-блокада II и III степени (без кардиостимулятора), СССУ; синоатриальная блокада, выраженная брадикардия (ЧСС <50 уд./мин), стенокардия Принцметала, выраженное снижение АД (систолическое АД <90 мм рт.ст.), тяжелые формы бронхиальной астмы и ХОБЛ в анамнезе, поздние стадии нарушения периферического кровообращения, болезнь Рейно, феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов), метаболический ацидоз, одновременный прием ингибиторов МАО (за исключением ингибиторов МАО типа В), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к бисопрололу и к другим бета-адреноблокаторам.

• повышенная чувствительность к лерканидипину, другим производным дигидропиридинового ряда или любому компоненту препарата;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• нестабильная стенокардия;
• обструкция выносящего тракта левого желудочка;
• период в течение 1 месяца после перенесенного инфаркта миокарда;
• тяжелые заболевания печени;
• тяжелые заболевания почек или необходимость проведения диализа;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• применение у женщин детородного возраста, не пользующихся надежной контрацепцией;
• планируемая беременность;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• одновременный прием с ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, ритонавир, тролеандомицин);
• одновременный прием с циклоспорином;
• одновременный прием с соком грейпфрута.

С осторожностью

• почечная недостаточность (КК более 30 мл/мин);
• нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести;
• пожилой возраст;
• синдром слабости синусового узла (без кардиостимулятора);
• дисфункция левого желудочка сердца и ИБС;
• хроническая сердечная недостаточность;
• одновременное применение с субстратами изофермента CYP3A4 (терфенадин, астемизол, антиаритмические препараты III класса, например, амиодарон, хинидин);
• одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4, например, противосудорожными средствами (фенитоин, карбамазепин) и рифампицином;
• одновременное применение с бета-адреноблокаторами, дигоксином.

Со стороны нервной системы: слабость, утомляемость, головокружение, головная боль, расстройства сна, нарушения со стороны психики (депрессия, редко - галлюцинации), ощущение холода и парестезии в конечностях.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, брадикардия, нарушение AV-проводимости, появление симптомов сердечной недостаточности, усугубление перемежающейся хромоты и основных клинических симптомов при синдроме Рейно.

Со стороны органа зрения: уменьшение секреции слезной жидкости, конъюнктивит.

Со стороны системы пищеварения: диарея, запоры, тошнота, боли в животе.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость, судороги мышц.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд; в отдельных случаях - усиление проявлений псориаза, появление псориазоподобных высыпаний.

Со стороны дыхательной системы: у предрасположенных пациентов возможно появление симптомов бронхиальной обструкции.

Прочие: потливость, приливы, нарушение потенции, снижение толерантности к глюкозе у больных с сахарным диабетом, аллергические реакции.

Нежелательные реакции, распределенных по системам органов и частоте возникновения (классификация ВОЗ): часто (от более 1/100 до менее 1/10), нечасто (от более 1/1000 до менее 1/100), редко (от более 1/10000 до менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - учащенное сердцебиение, возможны одышка, слабость, головокружение, дискомфорт или боли в области сердца, предобморочное состояние, тревога (признаки тахикардии), отеки рук и ног; частота неизвестна - холодный пот, одышка, чувство нехватки воздуха, аритмия, сжимающие боли в грудной клетке, неприятные ощущения в одной или обеих руках, плечах, шее, спине (признаки инфаркта миокарда), увеличение частоты, продолжительности и тяжести приступов у пациентов со стенокардией.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, усталость, слабость, быстрая утомляемость, нарушение концентрации внимания, затуманенное зрение, раздражительность, возможна потеря сознания (признаки артериальной гипотензии); редко - сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота; редко - рвота, диарея, боли в животе, диспепсия; очень редко - повышение активности печеночных ферментов (обратимое); частота неизвестна - дискомфорт в области живота, вздутие, изжога (диспепсия).

Со стороны обмена веществ: нечасто - обезвоживание и жажда.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - покраснение кожи, зуд, кожная сыпь, отечность кожи.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко - миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - увеличение количества мочи до 3 л/сут, увеличение частоты мочеиспускания.

Со стороны иммунной системы: редко симптомы реакции повышенной чувствительности - затрудненное дыхание, повышение температуры тела, гриппоподобные симптомы, судороги; частота неизвестна - быстрая тяжелая аллергическая реакция (отек лица, губ, языка или горла, которые могут вызвать затруднение дыхания или глотания - признаки ангионевротического отека).

Общие реакции: нечасто - периферические отеки; редко - астения, повышенная утомляемость; очень редко - гиперплазия десен.

Селективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующей активностью. Снижает активность ренина плазмы, уменьшает потребность миокарда в кислороде, уменьшает ЧСС (в покое и при нагрузке) и сердечный выброс, при этом ударный объем существенно не уменьшается. Угнетает AV-проводимость. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. В высоких дозах (200 мг и более) может вызывать блокаду и β₂-адренорецепторов главным образом в бронхах и в гладких мышцах сосудов.

Гипотензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, симпатической стимуляцией периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензиновой системы (имеет большее значение для больных с исходной гиперсекрецией ренина), восстановлением чувствительности в ответ на снижение АД и влиянием на ЦНС.

Антиангинальный эффект обусловлен уменьшением потребности миокарда в кислороде в результате урежения ЧСС и снижения сократимости, удлинением диастолы, улучшением перфузии миокарда.

Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусного и эктопического водителей ритма и замедлением AV-проводимости (преимущественно в антеградном и, в меньшей степени, в ретроградном направлениях через AV-узел) и по дополнительным путям.

Лерканидипин является рацемической смесью право- (R) и левовращающих (S) стереоизомеров, производное 1,4-дигидропиридина, способен избирательно блокировать ток ионов кальция внутрь клеток сосудистой стенки, сердечные клетки и клетки гладкой мускулатуры.

Механизм гипотензивного действия обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкомышечные клетки сосудов.

Обладает пролонгированным антигипертензивным действием.

Благодаря высокой селективности к гладкомышечным клеткам сосудов отрицательное инотропное действие отсутствует.

Лерканидипин является метаболически нейтральным препаратом и не оказывает существенного воздействия на содержание липопротеинов и аполипопротеинов в сыворотке крови, а также не изменяет липидный профиль у пациентов с артериальной гипертензией.

Терапевтический эффект достигается через 5-7 ч после приема внутрь и сохраняется в течение суток (24 ч).

Абсорбция - 80-90%, прием пищи не влияет на абсорбцию.

C_max в плазме крови достигается через 2-4 ч. Связывание с белками плазмы - 26-33%. Бисопролол в небольшой степени проникает через ГЭБ и плацентарный барьер; выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется в печени.

T_1/2 - 9-12 ч. Выводится почками - 50% в неизмененном виде, менее 2% - с желчью.

Всасывание

Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь. С_max в плазме крови достигается через 1.5-3 ч и составляет 3.3±2.09 нг/мл и 7.66±5.90 нг/мл после приема 10 мг и 20 мг лерканидипина соответственно.

(+)R- и (-)S-энантиомеры лерканидипина демонстрируют сходный фармакокинетический профиль: имеют одинаковое время достижения С_max, одинаковый T_1/2. С_max в плазме крови и AUC (-)S-энантиомера лерканидипина, в среднем, в 1.2 раза выше, чем (+)R-энантиомера. Взаимопревращения энантиомеров в опытах in vivo не наблюдали.

При "первом прохождении" через печень абсолютная биодоступность лерканидипина при приеме внутрь после приема пищи составляет около 10%. При приеме внутрь натощак биодоступность составляет 1/3 от показателя биодоступности после приема пищи. При приеме лерканидипина внутрь не позднее 2 ч после приема пищи с высоким содержанием жиров его биодоступность увеличивается в 4 раза, поэтому лерканидипин не следует принимать после приема пищи.

Фармакокинетика лерканидипина в диапазоне терапевтических доз носит нелинейный характер.

При приеме лерканидипина в дозах 10 мг, 20 мг и 40 мг С_max в плазме крови определялась в соотношении 1:3:8 соответственно, и AUC - в соотношении 1:4:18, что предполагает прогрессирующую сатурацию при "первом прохождении" через печень. Таким образом, биодоступность увеличивается с увеличением принятой дозы.

Распределение

Распределение лерканидипина из плазмы крови в ткани и органы происходит быстро. Связывание с белками плазмы крови превышает 98%. У пациентов с нарушениями функции почек и печени тяжелой степени из-за снижения концентрации белков в плазме крови свободная фракция лерканидипина может увеличиваться.

Метаболизм

Лерканидипин метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Выведение лерканидипина происходит преимущественно путем биотрансформации. Около 50% принятой дозы выводится почками, около 50% - через кишечник. Среднее значение T_1/2 составляет 8-10 ч. Кумуляции лерканидипина при повторном приеме внутрь не наблюдается.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью (КК более 30 мл/мин) и пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени сходна с фармакокинетикой у здоровых добровольцев.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрация лерканидипина в плазме крови повышается примерно на 70%.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, т.к. лерканидипин метаболизируется главным образом в печени.

Применение при беременности и в период лактации не рекомендуется и возможно в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск развития побочных эффектов у плода и ребенка.

В исключительных случаях применения при беременности бисопролол следует отменить за 72 ч до ожидаемого срока родов ввиду возможности брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии и угнетения дыхания у новорожденного. Если отмена невозможна, то необходимо тщательно контролировать состояние новорожденного в течение 72 ч после родов.

При необходимости применения бисопролола в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Беременность

В исследованиях на животных лерканидипин не оказывал тератогенного действия, однако тератогенные эффекты отмечались при применении других производных дигидропиридина. Поэтому применение препарата Лерканидипин-СЗ при беременности и у женщин детородного возраста, не пользующихся надежной контрацепцией, противопоказано.

Период грудного вскармливания

Вследствие высокой липофильности лерканидипина можно предполагать его проникновение в грудное молоко, поэтому применение препарата Лерканидипин-СЗ в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Данные о влияния лерканидипина на фертильность у человека отсутствуют. Не принимайте препарат Лерканидипин-СЗ, если Вы планируете забеременеть и не пользуетесь какими-либо методами контрацепции.

Не рекомендуется применение у детей.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

С осторожностью применяют при псориазе и при указаниях на псориаз в семейном анамнезе, сахарном диабете в фазе декомпенсации, при предрасположенности к аллергическим реакциям. При феохромоцитоме применение бисопролола возможно только после приема альфа-адреноблокаторов. Не допускать внезапной отмены бисопролола, курс лечения следует заканчивать медленно с постепенным уменьшением дозы. Перед хирургическим вмешательством следует поставить в известность анестезиолога о лечении бисопрололом.

Бисопролол в дозе более 10 мг/сут следует применять лишь в исключительных случаях.

Не следует превышать эту дозу при почечной недостаточности (КК менее 20 мл/мин) и тяжелых нарушениях функции печени.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

С осторожностью применяют у пациентов, деятельность которых связана с необходимостью концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам с нарушением функции почек, ИБС (существует риск учащения приступов стенокардии), в отношении хронической сердечной недостаточности: необходимо компенсировать перед началом применения препарата.

С особой осторожностью следует применять препарат у пациентов с СССУ (без кардиостимулятора).

Несмотря на то, что контролируемые исследования гемодинамики не выявили нарушений со стороны функции левого желудочка, лечение блокаторами кальциевых каналов пациентов с признаками дисфункции левого желудочка должно осуществляться с особой осторожностью.

Существует также мнение о том, что пациенты с ИБС, получающие короткодействующие дигидропиридины, представляют собой группу высокого риска по заболеваниям сердечно-сосудистой системы.

Особую осторожность следует соблюдать на начальных стадиях лечения пациентов с легкой и средней степенью выраженности недостаточности функции печени.

Вспомогательные вещества

Лерканидипин-СЗ содержит лактозу. При непереносимости некоторых сахаров пациенты должны сообщить об этом лечащему врачу.

Лерканидипин-СЗ в дозировке 20 мг содержит алюминиевый лак на основе красителя солнечный закат желтый Е 110, который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует соблюдать осторожность при выполнении работ, требующих повышенного внимания, при управлении транспортными средствами, особенно в начале лечения и при повышении дозы препарата (риск развития сонливости, головной боли и головокружения).

При одновременном применении антацидных и противодиарейных средств возможно уменьшение абсорбции бета-адреноблокаторов.

При одновременном применении антиаритмических средств возможно резкое уменьшение АД, снижение ЧСС, развитие аритмии и/или сердечной недостаточности.

При одновременном применении антигипертензивных средств возможно усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении сердечных гликозидов возможны нарушения проводимости.

При одновременном применении симпатомиметиков (в т.ч. входящих в состав средств от кашля, капель в нос, глазных капель) уменьшается эффективность бисопролола.

При одновременном применении верапамила, дилтиазема возможно резкое уменьшение АД, снижение ЧСС, развитие аритмии и/или сердечной недостаточности.

При одновременном применении гуанфацина возможны выраженная брадикардия, нарушения проводимости.

При одновременном применении инсулина, гипогликемических средств для приема внутрь усиливается действие инсулина или других гипогликемических средств (необходим регулярный контроль уровня глюкозы в плазме крови).

При одновременном применении клонидина возможны выраженная брадикардия, артериальная гипотензия, нарушения проводимости.

В случае внезапной отмены клонидина у пациентов, получающих бисопролол, возможно резкое повышение АД.

При одновременном применении нифедипина, других блокаторов кальциевых каналов, производных дигидропиридина усиливается антигипертензивное действие бисопролола.

При одновременном применении резерпина, альфа-метилдопы возможна выраженная брадикардия.

При одновременном применении рифампицина возможно незначительное уменьшение T_1/2 бисопролола.

При одновременном применении производных эрготамина (в т.ч. средств для лечения мигрени, содержащих эрготамин) усиливаются симптомы нарушения периферического кровообращения.

Если пациент принимает, недавно принимал или может начать принимать какие-либо другие лекарственные препараты, то следует иметь в виду, что при приеме препарата Лерканидипин-СЗ вместе с другими препаратами эффект препарата Лерканидипин-СЗ или другого препарата может быть изменен. Это также может увеличить вероятность возникновения нежелательных реакций. Особенно важно сообщить врачу о приеме следующих лекарственных препаратов: кетоконазол и итраконазол; ритонавир; эритромицин, кларитромицин; тролеандомицин; циклоспорин; рифампицин; фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин; терфенадин, астемизол; хинидин, амиодарон, соталол; мидазолам; бета-адреноблокаторы, например, метопролол; дигоксин; флуоксетин и другие препараты для лечения психических заболеваний (трициклические антидепрессанты, нейролептики); циметидин (более 800 мг); симвастатин; варфарин; диуретики; другие препараты, которые применяют для лечения артериальной гипертензии; ГКС.

Препарат нельзя применять одновременно с ингибиторами CYP3A4 (изофермент цитохрома Р450 печени), такими как кетоконазол, итраконазол, эритромицин (увеличивают концентрацию лерканидипина в крови и приводят к потенцированию антигипертензивного эффекта).

Противопоказан одновременный прием лерканидипина с циклоспорином, т.к. это приводит к повышению содержания обоих веществ в плазме крови.

Лерканидипин нельзя принимать вместе с грейпфрутом или с грейпфрутовым соком, поскольку это приводит к угнетению метаболизма лерканидипина и потенцированию антигипертензивного эффекта.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме с такими препаратами, как терфенадин, астемизол, хинидин и антиаритмических препаратов III класса (например, амиодарон).

Одновременный прием с противосудорожными препаратами (например, фенитоин, карбамазепин) и рифампицином может привести к снижению концентрации лерканидипина в плазме крови и, в связи с этим, к снижению антигипертензивного эффекта лерканидипина.

У пациентов, постоянно принимающих дигоксин, при одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг не было отмечено фармакокинетического взаимодействия. Однако у здоровых добровольцев, которые принимали дигоксин, отмечалось увеличение значения дигоксина в плазме крови, в среднем, на 33% после приема внутрь натощак 20 мг лерканидипина, при этом AUC и почечный клиренс дигоксина изменялись незначительно. Необходимо контролировать наличие признаков интоксикации дигоксином у пациентов, принимающих одновременно дигоксин и лерканидипин.

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг с мидазоламом биодоступность лерканидипина у пациентов пожилого возраста может увеличиваться приблизительно на 40%.

Метопролол уменьшает биодоступность лерканидипина на 50%, биодоступность метопролола при этом остается без изменений. Этот эффект может возникать вследствие уменьшения печеночного кровотока, который вызывается бета-адреноблокаторами, поэтому может проявляться также при применении с другими препаратами этой группы.

Циметидин в дозе 800 мг/сут не приводит к значительным изменениям концентрации лерканидипина в плазме крови, однако, требуется особая осторожность, т.к. при более высоких дозах циметидина биодоступность лерканидипина, а следовательно и его антигипертензивный эффект, может возрастать.

При одновременном применении лерканидипина (20 мг) и симвастатина (40 мг) значение AUC симвастатина увеличивалось на 56%, а его активного метаболита бета-гидроксикислоты - на 28%. При приеме препаратов в разное время суток (лерканидипин - утром, симвастатин - вечером) можно избежать нежелательного взаимодействия.

При одновременном применении с флуоксетином (ингибитором изоферментов CYP2D6 и CYP3A4) у пациентов пожилого возраста клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипина не выявлено.

Прием лерканидипина одновременно с варфарином не оказывает влияния на фармакокинетику последнего.

Лерканидипин может одновременно применяться с бета-адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами АПФ.

Этанол может усилить антигипертензивное действие лерканидипина.

Жирная пища значительно увеличивает концентрацию лерканидипина в крови.

Симптомы: предположительно, в случае передозировки лерканидипина будут наблюдаться симптомы, сходные с таковыми при передозировке других производных дигидропиридина (периферическая вазодилатация с выраженным снижением АД и рефлекторной тахикардией), тошнота. Имеются данные о трех случаях передозировки при приеме лерканидипина в дозах 150 мг, 280 мг и 800 мг. Во всех случаях передозировки пациенты остались живы. В случае приема 800 мг лерканидипина наблюдались: тошнота, выраженное снижение АД.

Лечение: симптоматическое. В случае выраженного снижения АД, потери сознания показана сердечно-сосудистая терапия, при брадикардии - в/в введение атропина. Информация об эффективности гемодиализа отсутствует. Учитывая высокую степень связи с белками плазмы крови, диализ может быть неэффективным. В случае приема 800 мг лерканидипина - прием внутрь активированного угля и слабительных средств, в/в - допамин.

Симптомы в случае одновременного приема 150 мг лерканидипина с этанолом (неустановленное количество): сонливость.

Лечение: промывание желудка, прием внутрь активированного угля.

Симптомы в случае одновременного приема 280 мг лерканидипина с 5.6 мг моксонидина: кардиогенный шок, выраженная ишемия миокарда, почечная недостаточность легкой степени.

Лечение: сердечные гликозиды, диуретики (фуросемид), высокие дозы катехоламинов, плазмозаменители.